不同心功能水平的擴(kuò)張型心肌病患者應(yīng)用左西孟旦療效研究

張慧，李丹丹，付振虹

臨床研究

不同心功能水平的擴(kuò)張型心肌病患者應(yīng)用左西孟旦療效研究

張慧，李丹丹，付振虹

目的:觀察不同程度心力衰竭（心衰）的擴(kuò)張型心肌病（DCM）患者應(yīng)用左西孟旦后療效。

左西孟旦；心肌病，擴(kuò)張型；心力衰竭

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:153.)

左西孟旦是一種新型的治療心力衰竭（心衰）的藥物，通過增加肌絲對 Ca2+的敏感性而發(fā)揮作用[1]，此外還具有抗炎、抗氧化、抗心肌細(xì)胞凋亡作用[2]，主要應(yīng)用于急性心衰、冠心病患者，并取得良好療效[3，4]。目前擴(kuò)張型心肌病（DCM）患者應(yīng)用左西孟旦治療的研究，多選取重度、難治性心衰患者為研究對象[5]，左西孟旦治療輕中度心衰患者是否會(huì)有更佳療效，尚少見相關(guān)報(bào)道。本研究通過比較分析145例不同心功能水平DCM患者，應(yīng)用左西孟旦前后超聲心動(dòng)圖結(jié)果及B型利鈉肽（BNP）水平，觀察左西孟旦對DCM不同程度心衰患者心功能及心臟結(jié)構(gòu)的影響。

1 資料與方法

研究對象：本研究回顧性分析2013-01至2015-09因擴(kuò)張型心肌病于我院住院并接受左西孟旦治療的患者145例，根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平，分為輕度心衰組（LVEF≤45%，n=15）、中度心衰組（LVEF≤40%，n=58）及重度心衰組（LVEF≤30%，n=72）。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診DCM，左心室舒張期末內(nèi)徑（LVEDd）>5.0 cm（女性）和 >5.5 cm（男性），LVEF≤45%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）風(fēng)濕性心臟病、心臟瓣膜病、冠心病、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、甲亢、高血壓、糖尿病、慢性腎臟病等其他可導(dǎo)致心功能不全的慢性疾??；（2）惡性腫瘤、嚴(yán)重的肝功能不全、代謝性疾病以及風(fēng)濕免疫疾病。

超聲心動(dòng)圖檢查：左心房前后徑（LAD）、LVEDd及LVEF。左西孟旦治療前及治療7 天后各采集超聲心動(dòng)圖圖像1次。采用GE公司VIVID7型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為3.5～4.5 MHz；且一律由同一高年資超聲心動(dòng)圖技師負(fù)責(zé)操作和讀數(shù)。

血漿BNP水平測定：左西孟旦治療前及治療7 天后各采集血樣1次，將標(biāo)本放入乙二胺四乙酸（EDTA）的試管中，4 ℃儲(chǔ)存，于1 h內(nèi)離心，取血漿，-80 ℃凍存，采用Elecsys 2010儀器及配套試劑，嚴(yán)格按說明書操作進(jìn)行。

治療方法：采用常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物治療+左西孟旦治療，將5 ml左西孟旦注射液與250 ml 5%葡萄糖注射液混合靜脈滴注，初始負(fù)荷劑量為6～12μg/kg，持續(xù)時(shí)間10 min，之后以0.1 μg/（kg·min）應(yīng)持續(xù)靜脈滴注24 h。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布變量采用配對t檢驗(yàn)、單因素方差分析檢驗(yàn)，非正態(tài)分布變量采用Wilcoxon、Kruskal Wallis檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

3組患者基本臨床資料比較（表1）：3組患者年齡、男女比例、肌酐、尿素氮及常規(guī)抗心衰藥物應(yīng)用差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），3組患者LVEF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 3組患者基本臨床資料比較（）

表1 3組患者基本臨床資料比較（）

左西孟旦治療前后心臟結(jié)構(gòu)及功能（表2）：與治療前比，輕、中、重度心衰各組應(yīng)用左西孟旦后LVEF均有提高，但只有重度心衰組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3組LAD、LVEDd治療前后均未見明顯改善（P>0.05）。

表2 3組患者左西孟旦治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（）

表2 3組患者左西孟旦治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（）

注：LVEF∶ 左心室射血分?jǐn)?shù)； LAD∶ 左心房前后徑； LVEDd∶ 左心室舒張期末內(nèi)徑。與治療前比*P<0.05

項(xiàng)目 輕度心衰組（n=15) 中度心衰組（n=58) 重度心衰組（n=72)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后LVEF (%) 41.00±2.10 42.13±1.36 33.88±2.56 34.41±3.17 24.79±2.81 26.06±3.59*LAD (mm) 42.00±8.04 42.27±8.32 46.68±8.00 46.16±7.98 48.47±7.03 48.19±7.07 LVEDd (mm)62.00±9.72 62.11±10.9164.94±8.26 65.12±8.18 69.94±8.35 69.94±8.43

左西孟旦治療前后BNP結(jié)果（表3）：與治療前比，左西孟旦治療后輕、中、重心衰各組BNP水平均有顯著降低（P均<0.05），但各組治療前后BNP差值及BNP治療后下降比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

表3 3組患者左西孟旦治療前后BNP結(jié)果比較（）

表3 3組患者左西孟旦治療前后BNP結(jié)果比較（）

注：BNP：B型利鈉肽；ΔBNP：治療前后BNP差值。與治療前比*P<0.05

項(xiàng)目 輕度心衰組 (n=15) 中度心衰組 (n=58) 重度心衰組 (n=72) BNP (pg/ml)治療前 1252.17±1435.39 3206.90±2677.15 6004.46±5041.59治療后 604.80±631.87* 2369.78±2478.59* 4879.63±5302.42*ΔBNP (pg/ml) 609.00±1228.14 1019.99±1714.94 834.74±4290.17 ΔBNP/BNP 0.35±0.40 0.24±0.37 0.09±0.73

3 討論

DCM是一類既有遺傳又有非遺傳原因造成的復(fù)合型心肌病，以左心室、右心室或雙心腔擴(kuò)大等為特征，可導(dǎo)致進(jìn)行性收縮功能障礙、室性、室上性心律失常、血栓栓塞和猝死，是心衰的第三位原因[6]，預(yù)后不佳。目前尚少見特效治療措施，治療方法主要針對改善心衰癥狀等對癥治療。

國外一項(xiàng)臨床研究顯示，患者口服左西孟旦治療8周，可較對照組明顯減少近期冠狀動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的心肌梗死面積、縮小左心室舒張和收縮末容積，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[4]。但目前DCM患者應(yīng)用左西孟旦后可否逆轉(zhuǎn)或延緩心肌重構(gòu)尚無明確結(jié)論，國內(nèi)有一項(xiàng)19例小樣本量DCM伴重度心衰的隨訪研究顯示，左西孟旦治療后6個(gè)月LVEDd有減小趨勢，但LVEF無明顯提高[7]，而對于DCM疾病早期伴輕中度心衰患者用藥后是否會(huì)有更顯著療效尚少見報(bào)道。本研究比較145例較大樣本量不同心功能水平DCM患者，左西孟旦治療前及治療7天后超聲心動(dòng)圖顯示，輕、中、重度心衰各組LVEF水平均呈提高趨勢，輕度心衰組LVEF變化接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅重度心衰組LVEF改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但LVEF提高幅度小，也有測量誤差可能；比較治療前后各組LAD及LVEDd差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前認(rèn)為左西孟旦血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)持續(xù)時(shí)間一般為7～10天，可以解釋短期各組LVEF均有改善趨勢。DCM病理改變主要為心肌細(xì)胞減少、間質(zhì)增生、心內(nèi)膜增厚及纖維化，所以DCM可能比急性心肌梗死患者延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的過程更為緩慢，可以部分解釋各組患者心臟結(jié)構(gòu)用藥前后未發(fā)生顯著變化。另外，也可能與僅單次用藥及觀察時(shí)間短有關(guān)，定期多次用藥或長期的療效，有待進(jìn)一步研究觀察。

BNP主要是由心室肌細(xì)胞合成、分泌，具有利尿、利鈉、舒張血管以及抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)等生物學(xué)作用，當(dāng)心肌缺血、壞死、損傷、心室壁張力及壓力負(fù)荷過重時(shí)分泌量明顯增，可以作為早期診斷心衰的一個(gè)獨(dú)立判斷指標(biāo)[8]。國內(nèi)一些研究提示左西孟旦治療后可明顯降低重度心衰患者的BNP水平[5]，國外有一些小樣本量病例報(bào)道，左西孟旦可顯著減低DCM兒童BNP水平[9]，本研究顯示左西孟旦可以顯著減低輕、中、重各心衰組BNP水平，即明顯減輕各組心衰程度，提示左西孟旦對輕、中、重度DCM心衰患者均有良好的療效，另外BNP可以較LVEF更為靈敏的反應(yīng)心功能變化，評價(jià)左西孟旦療效。輕、中度心衰組較重度心衰組各項(xiàng)指標(biāo)未觀察到更為明顯改善。

綜上所述，左西孟旦治療DCM心衰患者，短期內(nèi)對輕、中、重度心衰患者心功能均有提高，且程度相當(dāng)，但對心臟結(jié)構(gòu)均無明顯改善。而左西孟旦的長期療效，則還需要長期隨訪及更大樣本量的臨床研究，進(jìn)一步觀察左西孟旦對DCM患者心功能及心臟結(jié)構(gòu)的影響。

[1] Rognoni A, Lupi A, Lazzero M, et al. Levosimendan: from basic science to clinical trials. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov, 2011, 6: 9-15.

[2] Mebazaa A, Nieminen MS, Filippatos GS, et al. Levosimendan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on β-blockers in SURVIVE. Euro J Heart Fail, 2009, 11: 304-311.

[3] Jia Z, Guo M, Zhang LY, et al.Levosimendan and nesiritide as a combination therapy in patients with acute heart failure, Am J Med Sci, 2015, 349: 398-405.

[4] Tarkia M, Stark C, Haavisto M, et al. Effect of levosimendan therapy on myocardial infarct size and left ventricular function after acute coronary occlusion. Heart, 2016, 102: 465-471.

[5] 陸玉良 ，程震鋒 ，邱升強(qiáng), 等. 小劑量左西孟旦與多巴酚丁胺治療擴(kuò)張型心肌病難治性心力衰竭的療效比較. 心腦血管病防治，2015, 2： 6-8.

[6] 中國心肌病診斷與治療建議工作組. 心肌病診斷與治療建議. 中華心血管病雜志, 2007, 35: 5-9.

[7] 莊穎珠, 李曉燕, 晉群. 擴(kuò)張型心肌病心衰患者應(yīng)用左西孟旦的隨訪對照研究. 中國分子心臟病學(xué)雜志, 2015, 15: 1441-1443.

[8] Merlo M, Pyxaras SA, Pinamonti B, et al. Prevalence and prognostic significance of left ventricular reverse remodeling in dilated cardiomyopathy receiving tailored medical treatment. J Am Coll Cardiol, 2011, 57: 1468-1476.

[9] Séguéla PE, Mauriat P, Mouton JB, et al. Single-centred experience with levosimendan in paediatric decompensated dilatedcardiomyopathy. Arch Cardiovasc Dis, 2015 , 108: 347-355.

Effect of Levosimendan in Patients of Dilated Cardiomyopathy With Different Heart Function

ZHANG Hui, LI Dan-dan, FU Zhen-hong.
Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing (100853), China

FU Zhen-hong, Email: fuzhenh@sina.com

Objective: To study the effect of levosimendan treatment in patients of dilated cardiomyopathy (DCM) with different heart fraction.Methods: A total of 145 DCM patients were enrolled, based on left ventricular ejection fraction (LVEF), the patients were divided into 3 groups: Mild heart failure (HF) group, the patients with LVEF≤45%, n=15, Moderate HF group, LVEF≤40%, n=58 and Severe HF group, LVEF≤30%, n=72. LVEF, left atrial diameter (LAD), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) and blood levels of BNP were examined and compared at prior and 7 days after levosimendan treatment respectively.Results: Compared with prior treatment, fater7 days of levosimendan medication, LVEF was elevated at certain degree in all 3 groups, while the statistic improvement was only found in Severe HF group (26.06±3.59) % vs (24.79±2.81) %, P<0.05; LAD and LVEDD had no obvious changes with levosimendan medication in all 3 groups, P>0.05. After levosimendan treatment, blood levels of BNP were decreased in all 3 groups as in Mild HF group (604.80±631.87) pg/ml vs (1252.17±1435.39) pg/ml, Moderate HF group (2369.78±2478.59) pg/ml vs (3206.90±2677.15) pg/ml and Severe HF group (4879.63±5302.42) pg/ml vs (6004.46±5041.59) pg/ml, all P<0.05. The differences of BNP level between prior and after levosimendan treatment, the ratio for BNP reduction were similar among 3 groups, all P>0.05.Conclusion: Levosimendan may, in short term, improve the cardiac function in DCM patients with mild, moderate and severe HF with similar degree; while it could not really change the cardiac structure.

Levosimendan; Cardiomyopathy, dilated; Heart failure

2016-05-23）

（編輯：王寶茹）

國家自然科學(xué)基金（81500269）；全軍醫(yī)學(xué)科技青年培育項(xiàng)目（14QNP104）

100853 北京市，中國人民解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科

張慧 主治醫(yī)師 碩士研究生 主要從事心血管內(nèi)科方面研究 Email:zhanghui301heart@163.com 通訊作者：付振虹 Email: fuzhenh@sina.com

R54

A

1000-3614（2017）02-0153-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.02.010

方法:入選DCM患者145例，根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平，分為輕度心衰組（LVEF≤45%，n=15）、中度心衰組（LVEF≤40%，n=58）及重度心衰組（LVEF≤30%，n=72）。對比分析各組應(yīng)用左西孟旦治療前及治療7天后的LVEF、左心房前后內(nèi)徑（LAD）、左心室舒張期末內(nèi)徑（LVEDd）及B型利鈉肽（BNP）水平。

結(jié)果: 與治療前比，輕、中、重度心衰各組應(yīng)用左西孟旦后LVEF均有提高，但只有重度心衰組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（24.79±2.81）%，(26.06±3.59)%，P<0.05）。3組LAD、LVEDd治療前后均未見明顯改善（P>0.05）。與治療前比，左西孟旦治療后輕、中、重心衰各組BNP水平均有顯著降低[BNP水平（單位：pg/ml）輕度心衰組：1252.17±1435.39，604.80±631.87；中度心衰組：3206.90±2677.15， 2369.78±2478.59；重度心衰組：6004.46±5041.59， 4879.63±5302.42；P均<0.05]，但各組治療前后BNP差值及BNP治療后下降比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

結(jié)論:左西孟旦治療DCM，短期內(nèi)對輕、中、重度心衰患者心功能均有提高，且程度相當(dāng)，但對心臟結(jié)構(gòu)均無明顯改善。