制藥企業(yè)質(zhì)量管理淺論

馬冉(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟寧 272021)

齊志強(山東魯抗生物制造有限公司，山東 濟寧 273517)

張鳳(山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司，山東 濟寧 272021)

制藥企業(yè)質(zhì)量管理淺論

馬冉(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟寧 272021)

齊志強(山東魯抗生物制造有限公司，山東 濟寧 273517)

張鳳(山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司，山東 濟寧 272021)

本文簡述了制藥企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中質(zhì)量管理的關(guān)鍵要素，結(jié)合GMP要求的八大管理系統(tǒng)進行了詳細闡述，探討提高藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的關(guān)鍵措施。

藥品生產(chǎn)；GMP；質(zhì)量管理

產(chǎn)品質(zhì)量是制藥企業(yè)的生命。藥品的安全性、有效性，不僅關(guān)乎企業(yè)自身的存亡，更關(guān)系到千千萬萬用藥人群的生命安全，絲毫馬虎不得。對于制藥企業(yè)來說，遵循GMP是最基本的要求。中國自98版GMP以后，歷經(jīng)十數(shù)年的時間，于2011年正式實施了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版），該版規(guī)范參照了美國FDA和歐盟GMP條款，同時結(jié)合中國國情和國內(nèi)藥企實際，在制藥企業(yè)的國際化道路引領(lǐng)上起到了積極作用。

1 機構(gòu)與人員

GMP的核心是防止污染和交叉污染，而人是最大的污染源。藥品生產(chǎn)特別是無菌藥品的生產(chǎn)做好人的控制尤為重要。各級各類人員的職責、資質(zhì)、培訓，機構(gòu)設(shè)置中生產(chǎn)負責人和質(zhì)量負責人不能兼任的要求，都需要不折不扣的執(zhí)行。質(zhì)量不單是質(zhì)量管理部門的職責，相關(guān)的生產(chǎn)車間、生產(chǎn)管理部門、研發(fā)、采購、工程、銷售等都有各自的質(zhì)量職責，各部門共同協(xié)作，組成有效的質(zhì)量管理體系，才能使產(chǎn)品質(zhì)量得到保證。

2 廠房、設(shè)施和設(shè)備

廠房的選址、布局等必須符合藥品生產(chǎn)要求，應能最大限度的降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險。生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)應有足夠的空間，做好分類存放和標識，以避免差錯和混淆。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、不同潔凈級別房間之間、不同功能區(qū)域之間均應保持一定的壓差梯度。生產(chǎn)設(shè)備，特別是與藥品直接接觸的設(shè)備，不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。衡器、量具、儀表等應定期校準，校準量程范圍應涵蓋實際使用范圍。制定年度預防性維護計劃，確定各類廠房設(shè)施設(shè)備的檢修時間和程度，并按照計劃實施、做好記錄。

3 物料與產(chǎn)品

藥品生產(chǎn)使用的所有物料和產(chǎn)品都應該有適合其用途的質(zhì)量標準，并依據(jù)標準檢驗合格才能使用和用于銷售。物料、產(chǎn)品的運輸、儲存都應該符合質(zhì)量標準的要求，有序分批儲存和周轉(zhuǎn)，發(fā)放和發(fā)運遵循先進先出和近效期先出的原則。各類原輔材料和成品均應按照有效期或復驗期管理，效期要通過穩(wěn)定性試驗結(jié)果確定。不合格品應隔離存放、做好標識，制劑產(chǎn)品不得重新加工。

4 確認與驗證

每個制藥企業(yè)都需要確定確認和驗證的范圍和程度，通過每年的驗證總計劃發(fā)放到各相關(guān)單位遵照執(zhí)行。一般來說，廠房設(shè)施設(shè)備需要進行確認，分為設(shè)計確認、安裝確認、運行確認、性能確認，即所謂的DQIQOPPQ，以確認廠房設(shè)施設(shè)備能夠符合預定用途；工藝方面需要進行驗證，以證明一個生產(chǎn)工藝按照預定的工藝參數(shù)可以持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。其他還有各類設(shè)備設(shè)施的清潔驗證、無菌產(chǎn)品的模擬灌裝試驗、產(chǎn)品均一性驗證等，使用批準的驗證方案記錄驗證過程數(shù)據(jù)，最終形成報告得到驗證結(jié)論。

5 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

質(zhì)量控制實驗室管理有一系列從取樣、分樣、檢驗、記錄到發(fā)放檢驗報告的詳細規(guī)定，需要配備有資質(zhì)的人員、經(jīng)過校準的檢驗儀器、藥典圖譜等工具書，還有標準品對照品等標準物質(zhì)。各類檢驗方案的制定需要經(jīng)過分析方法驗證，檢驗過程的各個步驟和數(shù)據(jù)需要詳細記錄。每批原輔料和產(chǎn)品均需要留樣，一旦產(chǎn)品生產(chǎn)過程中或者產(chǎn)品進入市場后出現(xiàn)問題，可以有針對性的檢測留樣從而查找問題原因。檢驗是生產(chǎn)的眼睛，準確的檢驗結(jié)果對生產(chǎn)有很大的指導作用。

6 生產(chǎn)管理

生產(chǎn)藥品是制藥企業(yè)的核心工作，是防止發(fā)生污染和交叉污染的關(guān)鍵區(qū)域，每個生產(chǎn)崗位的質(zhì)量控制情況關(guān)系到最終產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。生產(chǎn)現(xiàn)場需要注意人機料法環(huán)各方面對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，按照規(guī)定劃分生產(chǎn)批次，確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。每批產(chǎn)品計算生產(chǎn)過程中的產(chǎn)率和物料平衡，以杜絕出現(xiàn)投料失誤等質(zhì)量風險。每批產(chǎn)品生產(chǎn)開始前和結(jié)束后均應仔細清場，清除上批遺留包材、產(chǎn)品等物料。

7 自動化與計算機系統(tǒng)

計算機在人們生產(chǎn)和生活中使用越來越頻繁。藥品生產(chǎn)過程中，不僅文件數(shù)據(jù)處理需要使用計算機，還有很多在線監(jiān)測系統(tǒng)、觸摸操作屏等，都涉及計算機的應用。GMP專門出了計算機化系統(tǒng)的附錄，對計算機類儀器設(shè)備的使用管理、數(shù)據(jù)存檔、完整性追蹤等進行了明確要求，數(shù)據(jù)完整性也是現(xiàn)在各類檢查的熱點問題。

8 質(zhì)量風險管理

質(zhì)量風險應該貫穿整個產(chǎn)品的生命周期，比較常用的風險分析模型有FMEA、HACCP等。FMEA是分析出各類質(zhì)量風險的嚴重性、發(fā)生可能性、可檢測性，以最終結(jié)果判斷風險級別高低，并制定不同的控制措施。按照風險管理的意識進行質(zhì)量管理，可以有的放矢，把關(guān)鍵資源投入到最需要的地方，最大程度的保證產(chǎn)品質(zhì)量。

近年來國內(nèi)外監(jiān)管形式愈加嚴峻，飛檢已成為常態(tài)，不斷有制藥企業(yè)被查出不符合GMP的問題，輕者開出不符合項，重者收回GMP證書。如何突破重重檢查，不再談飛檢色變，還需要各家制藥企業(yè)從日常質(zhì)量管理做起，立足本企業(yè)實際情況，按照PDCA循環(huán)模式不斷改進不斷提高，才能脫穎而出站在世界的頂端。

[1]Department of Health and Human Services U.S Food And Drug Administration.Pharmaceutical cGMP for the 21thCentury [R].2004.

[2]姜典才，林朝霞，張潔等，對我國GMP發(fā)展的幾點思考[J].中國藥事，2006，20（4）：244.