清化復(fù)肝湯防治骨肉瘤甲氨蝶呤化療性肝損傷的臨床研究*

劉云霞 徐葉峰 李夢(mèng)蕓 楊潔文 匡唐洪 姚勇偉 蔣沈君 王翌慶 陳婧

1 浙江省杭州市第三人民醫(yī)院 浙江 杭州 310009 2 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 浙江 杭州 310053

清化復(fù)肝湯防治骨肉瘤甲氨蝶呤化療性肝損傷的臨床研究*

劉云霞1徐葉峰1李夢(mèng)蕓2楊潔文1匡唐洪1姚勇偉1蔣沈君1王翌慶1陳婧1

1 浙江省杭州市第三人民醫(yī)院 浙江 杭州 310009 2 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 浙江 杭州 310053

骨肉瘤 清化復(fù)肝湯 甲氨蝶呤 藥物性肝損傷 臨床研究

骨肉瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性骨惡性腫瘤，好發(fā)于10～20歲的青少年，惡性程度高，死亡率高[1]。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)、多柔比星、順鉑和異環(huán)磷酰胺是骨肉瘤化療中最常用的藥物，使骨肉瘤的5年總生存率從10%～20%提高到60%～76%[2]。然而化療藥物大部分經(jīng)過(guò)肝臟代謝，具有明顯的劑量依賴性肝毒性，其中HD-MTX化療引起的肝損傷最為嚴(yán)重[3]。如何合理有效地防治藥物性肝損傷是化療期間亟需重視的問(wèn)題。近年來(lái)，我們對(duì)骨肉瘤患者選擇HD-MTX化療同時(shí)采用清化復(fù)肝湯進(jìn)行護(hù)肝保肝治療，取得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》等資料，擬定肝熱脾濕證辨證依據(jù)：情志抑郁、惡心嘔吐、胃脘痞悶、口苦口膩、倦怠乏力、食欲不振、大便不暢、苔厚膩或黃膩、脈弦滑。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次診斷的未經(jīng)治療的原發(fā)性骨肉瘤；②所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為骨肉瘤；③需進(jìn)行HD-MTX化療；④化療后第1天檢測(cè)的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞正常值（ULN）者；⑤簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重的心、肝、腎等器質(zhì)性或功能性疾患和骨髓造血功能障礙者；②合并其他腫瘤者；③因?yàn)槠渌鞣N原因不能完成既定化療方案者。

1.4 一般資料：2012年3月至2015年12月的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的住院患者100例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及治療組各50例。對(duì)照組男性27例，女性23例；年齡8～46歲，平均18.13歲。治療組男性26例，女性24例；年齡6～54歲，平均17.42歲。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：采用HD-MTX化療：12g/m2(兒童)，8g/m2(成人)?；熯^(guò)程中給予5%碳酸氫鈉注射液堿化尿液，連用3天，使pH＞7．0，維持補(bǔ)液量?；熃Y(jié)束12小時(shí)后給予甲酰四氫葉酸鈣片15mg解救，每6小時(shí)1次，共使用12次。在化療后第1天予以5%氯化鈉針100ml加還原型谷胱甘肽針（重慶藥友制藥責(zé)任有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991067），1.2g（兒童）或1.8g（成人），靜脈滴注，每日1次。

2.2 治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，化療第1天同時(shí)予口服清化復(fù)肝湯。藥物組成：柴胡、杭白芍、郁金、雞骨草、姜竹茹各10g，姜半夏9g，平地木、垂盆草各30g。藥材由華東醫(yī)藥公司提供。將藥物放入小神仙煎藥機(jī)（中韓合資天津三延精密機(jī)械有限公司生產(chǎn)），煎煮1小時(shí)，濾出藥液240ml，分裝2袋。90ml（兒童）或120ml（成人），每日上、下午各1次。

所有患者不用其它護(hù)肝藥，肝功能恢復(fù)正常才能繼續(xù)下一個(gè)藥物化療周期。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)：分述如下。

3.1.1 肝功能各項(xiàng)指標(biāo)：在第1個(gè)HD-MTX化療前（d0）、化療后第1天(d1)、第3天(d3)、第6天(d3)和第9天(d3)監(jiān)測(cè)ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和血清總膽紅素（TBIL）。因骨肉瘤本身會(huì)引起堿性磷酸酶升高，因此不把其作為肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)。

3.1.2 中醫(yī)證候觀察：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]進(jìn)行癥狀分級(jí)量化，主要觀察情緒抑郁、惡心嘔吐、胃脘痞滿、口苦口膩、倦怠乏力、食欲不振及大便不暢6項(xiàng)癥狀。每項(xiàng)均按正常、輕、中、重分別記為0、1、2、3分。化療后第1天及第6天進(jìn)行觀察統(tǒng)計(jì)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；多樣本均數(shù)間比較的單因素方差分析，方差齊時(shí)，用LSD法，方差不齊時(shí)，用Games-Howell法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果：分述如下。

3.3.1 兩組肝功能指標(biāo)比較：兩組患者ALT、AST、TBIL在化療后第1d均較化療前明顯升高（P＜0.01），提示HD-MTX化療后可導(dǎo)致比較嚴(yán)重的肝損傷。在對(duì)肝損傷進(jìn)行干預(yù)后，兩組患者上述三項(xiàng)肝功能指標(biāo)較d1均有明顯下降（P＜0.05），且從d3開(kāi)始，治療組各項(xiàng)肝功能指標(biāo)的降低幅度均明顯快于對(duì)照組（P＜0.05），提示相對(duì)于還原性谷胱甘肽，清化復(fù)肝湯能縮短HD-MTX化療后的肝功能損傷恢復(fù)時(shí)間。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)動(dòng)態(tài)比較(-x±s)

3.3.2 兩組患者癥狀積分變化情況比較：治療組化療后第6天的各項(xiàng)癥狀較化療后第1天均有明顯改善（P＜0.05，或P＜0.01），且與對(duì)照組比較，差異也有顯著性意義（P＜0.05，或P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者癥狀積分變化情況比較（±s，分）

表2 兩組患者癥狀積分變化情況比較（±s，分）

注：與第1天比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與治療組同期比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

癥狀情志抑郁惡心嘔吐胃脘痞悶口苦口膩倦怠乏力食欲不振大便不暢治療組（n=50）第1天1.78±1.055 2.20±0.833 1.80±0.969 1.66±0.798 2.02±0.654 1.90±1.055 1.68±0.891第6天1.44±0.675**△0.50±0.495**△0.88±0.746*△△0.78±0.616*△△1.28±0.730△0.76±0.716*△0.92±0.695*△對(duì)照組（n=50）第1天1.80±0.782 2.20±0.571 1.72±0.671 1.62±0.667 1.98±0.795 1.92±0.778 1.76±0.657第6天1.74±0.565 1.40±0.700*1.42±0.906 1.38±0.805 1.54±0.930 1.58±0.859 1.54±0.813

4 討論

化療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能受損造成諸多不良后果，可能因此推遲甚至被迫中止化療，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)。嚴(yán)重肝功能損傷可能發(fā)展為肝功能衰竭甚至死亡，有效地防治化療藥物性肝損傷對(duì)需多周期化療的惡性腫瘤患者具有重要意義。近年來(lái)有研究顯示中藥復(fù)方在防治藥物性肝損傷方面有一定優(yōu)勢(shì)[5]。項(xiàng)目組在前期的臨床發(fā)現(xiàn)HD-MTX化療后的骨肉瘤患者可辨證為屬肝熱脾濕。清化復(fù)肝湯為全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人指導(dǎo)老師金亞城主任中醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)方，方中柴胡和解少陽(yáng)，疏肝和胃；白芍補(bǔ)血養(yǎng)血、平抑肝陽(yáng)、柔肝止痛；郁金辛行氣解郁，清心利膽；制半夏燥濕化痰，和胃降逆；姜竹茹清熱化痰，除煩止嘔；平地木利濕、活血、解毒、行氣；垂盆草清熱解毒，清利濕熱；雞骨草利濕退黃，清熱解毒，疏肝止痛。諸藥相合共奏清肝行氣，健脾化濕之功。

本研究表明，清化復(fù)肝湯能明顯縮短肝損傷的恢復(fù)時(shí)間，能明顯改善HD-MTX化療引起的情志抑郁、惡心嘔吐、胃脘痞悶、口苦口膩、食欲不振、大便不暢等臨床癥狀，從而提高治療效率和患者生存質(zhì)量，值得推廣。

[1]MooreDD.Osteosarcoma[J].CancerTreatRes,2014, 162：65-92.

[2]Wagner MJ,Livingston JA,Patel SR,et al.Chemotherapy for bone sarcoma in adults[J].Journal of Oncology Practice,2016,12(3)：208-216.

[3]Yunxia Liu,Yefeng Xu,Nong Lin,et al.High-Dose Methotrexate(HD-MTX)Used as an Adjunct with Other Chemotherapeutics for the Treatment of Osteosarcoma [J].Cell Biochem Biophy,2015,71(2)：1097-1104.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002：134-150.

[5]楊潔文,劉云霞.柴胡垂盆湯對(duì)異環(huán)磷酰胺所致小鼠肝損傷保護(hù)作用的研究[J].浙江中醫(yī)雜志，2013，48（12）：906-907.

2016-10-31

杭州市衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目“清化復(fù)肝湯”預(yù)防骨肉瘤患者HD-MTX化療性肝損傷的臨床研究，編號(hào)：2012A030