p53在哺乳動物胚胎著床和分娩中的作用

鄧雪萍，張 衡，武琳琳，馬興紅

（東北農(nóng)業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030）

專論綜述

p53在哺乳動物胚胎著床和分娩中的作用

鄧雪萍，張 衡，武琳琳，馬興紅

（東北農(nóng)業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030）

近年來研究發(fā)現(xiàn)，p53家族成員在哺乳動物生殖過程中發(fā)揮重要的作用。本文對p53在哺乳動物胚胎著床和分娩中的作用及分子機(jī)制進(jìn)行了全面的綜述。

p53；胚胎著床；分娩

p53蛋白家族由p53、p63和p73組成，是進(jìn)化過程中保守的轉(zhuǎn)錄因子。p53家族蛋白參與許多重要的細(xì)胞功能，包括腫瘤抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的發(fā)育、衰老、干細(xì)胞干性和氧化應(yīng)激[1-3]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，p53蛋白家族也在生殖系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[4]。其中p53蛋白及其編碼基因首先在1979年被鑒定，p53調(diào)節(jié)細(xì)胞對各種應(yīng)激的反應(yīng)，是基因組穩(wěn)定性的保護(hù)者，被稱為基因衛(wèi)士[5]。本文主要綜述p53在雌性生殖系統(tǒng)中的作用。

1 p53與胚胎著床

胚胎著床指的是胚胎與子宮建立生理和物理聯(lián)系的過程，是妊娠建立、胚胎進(jìn)一步發(fā)育的基礎(chǔ)。在小鼠受精后受精卵在妊娠第4天進(jìn)入子宮（見栓日作為妊娠第1天）, 在第4天夜里胚胎著床啟動[6]。白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF）是調(diào)節(jié)胚胎著床的重要細(xì)胞因子，LIF由腺體細(xì)胞分泌，在妊娠第4天子宮腺體中表達(dá)最強(qiáng)[7]。 LIF與LIF受體（LIF-R）和糖蛋白gp-130組成LIF受體復(fù)合物結(jié)合，選擇性激活包括JAK / STAT3，MAPK和PI3K / AKT途徑參與胚胎著床過程[8]。LIF敲除小鼠，胚胎不能著床導(dǎo)致妊娠失敗[9]。LIF敲除小鼠的這種生殖缺陷可以通過在著床階段注射外源性LIF來挽救[10]。有意思的是，在子宮的腺細(xì)胞中p53表達(dá)水平在妊娠第4天也達(dá)到最大值。p53可以結(jié)合小鼠LIF基因的第一個內(nèi)含子中的p53結(jié)合元件，調(diào)節(jié)LIF的表達(dá)水平[11]。

全身敲除p53基因的雄性小鼠（Trp53 -/-）與雌性野生型小鼠具有正常的窩仔數(shù)（10~12只小鼠），而全身敲除p53基因的雌性Trp53 - /-小鼠與雄性野生型小鼠交配則窩仔數(shù)降低（1~2只小鼠）。排卵和受精在雌性Trp53 -/- 小鼠中能正常發(fā)生。 然而，受精卵進(jìn)入子宮后不能有效地著床，可以從子宮腔中沖出許多未著床的囊胚，這些沖出的囊胚移植到野生型雌性小鼠假孕第4天同期發(fā)情的子宮中能正常著床[11]。

雌性Trp53 -/- 小鼠，妊娠第4天子宮的LIF表達(dá)水平降低，在妊娠第4天將LIF注射入懷孕的Trp53 -/- 小鼠可以挽救著床缺陷，大大提高這些小鼠的生育能力。 由此說明，p53是子宮內(nèi)有效的LIF表達(dá)所必需的，p53可能通過調(diào)控LIF的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)胚胎的著床[11]。值得注意的是，LIF基因表達(dá)水平在雌性Trp53 -/-小鼠、Lif基因敲除的雌性雜合小鼠Lif+/-以及下文提到的子宮特異性p53基因敲除小鼠中相似，而Lif+/-小鼠生育正常，子宮特異性p53基因敲除小鼠胚胎著床也不受影響[12,13]。

2 p53與分娩

利用孕酮受體（PR）啟動子驅(qū)動的PR-Cre小鼠與p53基因Flox小鼠交配可以得到子宮特異性敲除p53基因小鼠。與全身敲除p53基因不同，子宮特異性p53基因敲除小鼠胚胎排卵、受精及胚胎著床均不受影響，但影響分娩的時間，大約50%子宮特異性p53基因敲除小鼠導(dǎo)致早產(chǎn)與難產(chǎn)和新生兒死亡[13]。

進(jìn)一步研究顯示，子宮特異性p53基因敲除導(dǎo)致蛻膜PI3K-Akt-mTOR- p21-COX2-PGFS信號通路激活，與早衰有關(guān)的磷酸化的Akt增高和p21表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)了蛻膜細(xì)胞的終末分化和子宮蛻膜早衰[13]。磷酸化的Akt可以上調(diào)各種細(xì)胞類型中的COX-2水平，COX-2衍生的前列腺素對于起始分娩至關(guān)重要。p53的子宮特異性基因敲除引起的子宮早衰和升高的COX2衍生的PGF2α一起引發(fā)早產(chǎn)。在妊娠的第16天，給子宮特異性p53基因敲除小鼠塞來喂COX-2抑制劑塞來昔布(Celecoxib)，可以挽救早產(chǎn)，恢復(fù)正常的分娩時間[13]。如果在子宮特異性p53基因敲除小鼠中同時敲除p21也可以挽救早產(chǎn)[14]。磷酸化的Akt能刺激哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (The mammalian target of rapamycin ，mTOR)信號[15]。在子宮特異性p53基因敲除蛻膜中增高的磷酸化Akt上調(diào)mTORC1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）的表達(dá)[14]。雷帕霉素（Rapamycin）是一種特異的mTOR 抑制劑，在妊娠的第16天給予子宮特異性p53基因敲除小鼠喂服雷帕霉素能夠抑制早產(chǎn)，恢復(fù)正常的分娩時間[14]。

在小鼠中炎癥刺激物脂多糖（LPS）可以引起黃體溶解，導(dǎo)致孕酮水平下降，被廣泛用于誘導(dǎo)早產(chǎn)。有趣的是，如果給予輕度炎癥刺激物：10 μg脂多糖（LPS），在野生型小鼠中不引起早產(chǎn)，但子宮特異性p53基因敲除小鼠則100%的都發(fā)生早產(chǎn)，說明子宮特異性p53基因敲除小鼠具有早產(chǎn)遺傳易感性，輕度的環(huán)境刺激就會引起其早產(chǎn)[16]。與LPS誘導(dǎo)的早產(chǎn)不同，子宮特異性p53基因敲除小鼠引起的早產(chǎn)不引起黃體溶解和相應(yīng)的血液中孕酮含量下降，這與人類的分娩類似。但低劑量LPS在子宮特異性p53基因敲除小鼠中引發(fā)的早產(chǎn)蛻膜中， mTOR信號途徑被激活，并且伴隨著血中孕酮含量下降。低劑量的雷帕霉素和P4聯(lián)合可以有效地使LPS刺激引起的子宮特異性p53基因敲除小鼠的早產(chǎn)恢復(fù)到正常分娩時間[14，16]。

炎癥和氧化應(yīng)激是早產(chǎn)的已知危險因素，子宮特異性p53基因敲除會降低小鼠蛻膜抗氧化反應(yīng)[17]。 Sestrin由應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生,是在進(jìn)化上相對保守的蛋白家族，包括Sestrin1和Sestrin2。Sestrin是p53的靶向基因，調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)， AMPK負(fù)調(diào)控mTOR 信號通路。最新的研究表明，p53-Sestrin2-AMPK-mTOR是一個新的參與調(diào)控分娩時間的信號途徑[18]?？固悄虿∷幎纂p胍（metformin）或抗氧化白藜蘆醇（resveratrol）能激活A(yù)MPK信號并抑制蛻膜細(xì)胞中的mTORC1信號。利用二甲雙胍或白藜蘆醇能夠挽救子宮特異性p53基因敲除小鼠中的自發(fā)或LPS誘導(dǎo)的早產(chǎn),恢復(fù)正常的分娩時間[18]。在早產(chǎn)的婦女中也觀察到與蛻膜衰老相似的特征，及伴隨增加的mTORC1和COX2信號。雷帕霉素、二甲雙胍和白藜蘆醇都是臨床上常用的藥物，p53介導(dǎo)的分娩信號途徑的闡明將有助于發(fā)現(xiàn)有效的臨床治療早產(chǎn)的藥物。

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S814.3

A

1005-2739（2017）03-0003-03

2017-03-20

鄧雪萍（1991-），女，本科。

馬興紅，男，博士，教授。

Email: mxh126@126．com