脈血康膠囊聯(lián)合羥基脲片治療真性紅細(xì)胞增多癥臨床研究

臧奉嬌+王樹慶+王念德

摘要：目的 觀察脈血康膠囊聯(lián)合羥基脲片治療真性紅細(xì)胞增多癥（PV）的臨床療效，及不良反應(yīng)。方法 隨機(jī)將52例PV患者分為試驗組、對照組各26例。對照組給予西藥羥基脲片治療；試驗組在對照組的基礎(chǔ)上加用脈血康膠囊。觀察兩組患者治療前后臨床完全緩解率、中醫(yī)證候積分、外周血象的變化及不良反應(yīng)。結(jié)果 試驗組臨床完全緩解80.76%，對照組臨床完全緩解率為46.15%。兩組治療前后中醫(yī)癥候積分差值，試驗組為（8.85±1.18）；對照組為（5.02±0.99）。兩組治療后外周血，紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板均降低。試驗組血小板降低較對照組明顯?；颊咧委熯^程中無明顯用藥后不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 脈血康膠囊聯(lián)合羥基脲片治療PV 療效較單用羥基脲片顯著，可明顯改善PV患者中醫(yī)癥候及外周血象，并可減少羥基脲片的不良反應(yīng)，提高PV 患者的生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：真性紅細(xì)胞增多癥；脈血康膠囊；羥基脲片；中西醫(yī)結(jié)合療法

Abstract：Objective To observe the clinical effect of Vein blood kang capsule in the treat of Polycythemia Vera（PV） and to compare with the group which use western medicine ，hydroxyurea only. Methods The treatment group of 19 cases use vein blood kang capsule and hydroxyurea.The control group of 19 cases use hydroxyurea only. Observe the clinical complete remission rate，total efficiency of TCM syndromes and TCM syndrome scores.Results The complete remission rate in treatment group was 80.76% ，and in control group was 46.15 %. Two groups in total efficiency of TCM syndromes have significant difference compared.The reduce of platelet have difference，the treatment group has much more difference from the control group.And in the research，there are no untoward effects. Conclusion Vein blood kang capsule with hydroxyurea could improve PV patients' the blood routines ， reduce adverse reactions of hydroxyurea and improve their quality of life than hydroxyurea only ，and it can also reduce the untoward effects of hydroxyurea.It can improve the quality of PV life .

Key words：Polycythemia vera；Vein blood kang capsule；Hydroxyurea；Combination of Chinese traditional and Western medicine therapy

真性紅細(xì)胞增多癥（Polycythemia vera，PV） 簡稱"真紅"，是一種克隆性骨髓增生性的疾病，以紅細(xì)胞異常增多為主，并伴有白細(xì)胞、血小板增多[1]。臨床以皮膚紫紅、血栓、肝脾腫大、頭暈、頭痛、高血壓、手腳麻木等癥狀為主[2]。目前治療方法有：靜脈放血、化療藥物、中醫(yī)中藥治療。藥物使用，特別是化療藥物之中常用的有：羥基脲片、干擾素a、三尖杉酯堿、烷化劑，臨床證實有效，但維持用藥易復(fù)發(fā)，并出現(xiàn)血栓、栓塞、出血等并發(fā)癥，PV患者生活質(zhì)量難以提升，甚至?xí)?dǎo)致死亡[3]。真性紅細(xì)胞增多癥就中醫(yī)的角度，屬于"血證、癥積、血積、血實、眩暈、積證"等范疇[4]。按照中醫(yī)的辯證論治原則，在常規(guī)西藥治療的同時，配合使用具有活血化瘀中成藥"脈血康膠囊"，可使PV患者血瘀癥狀得到明顯改善?，F(xiàn)對52例我院住院及門診長期隨訪的PV患者進(jìn)行臨床觀察分析如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 52例病例來自濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，均為2013年12 月～2015 年6月住院及門診長期隨訪的PV患者。52例病患者就診時編號，按奇數(shù)偶數(shù)，分為試驗組組和對照組各26例。其中試驗組男15 例，女11例；年齡20～78歲，平均年齡（55.76±14.10）歲；病程0.8～150個月，平均（42.06±23.41）個月。對照組男17例，女9 例；年齡20～77 歲，平均年齡（47.76±13.79）歲；病程0.6～200個月；平均（37.67±23.40）個月。兩組患者在年齡、性別、病程等方面經(jīng)統(tǒng)計分析具有可比性（P>0.05）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]制訂的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。血瘀證及其中醫(yī)證候積分的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則·中藥新藥治療血瘀證的臨床研究指導(dǎo)原則》[6]有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)制訂。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～80歲；患者簽署知情同意書。排除短暫性及失血繼發(fā)性的紅細(xì)胞增多；妊娠及哺乳期婦女；有精神疾患或不能合作者。

1.4方法

1.4.1治療方法 對照組采用西藥常規(guī)治療：羥基脲片 （齊魯制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g）30 mg·kg-1·d-1分2次口服，連用7d后，第8 d起劑量減少50%，后視血細(xì)胞數(shù)調(diào)整，維持量0.5～1.5 g·d-1口服。

試驗組在對照組的基礎(chǔ)上給予脈血康膠囊（貴州信邦制藥股份有限公司，規(guī)格0.25 g），用法：3次/d，每次0.5～1.0 g·d-1，口服。

兩組均6個月為1療程，治療過程中并給予支持治療，在用藥期間合并感染者，根據(jù)藥敏試驗或經(jīng)驗性抗感染治療。

1.4.2觀察方法及療效指標(biāo) 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]制訂的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行中醫(yī)證候積分，作為判定證候療效的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.3安全性指標(biāo) 血常規(guī)、肝功、腎功、電解質(zhì)、血糖測定、尿常規(guī)、糞便常規(guī)，心電圖。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（x±s）表示；組間比較進(jìn)行t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1疾病療效 試驗組完全緩解率為80.76%，對照組完全緩解率為46.15%，兩組比較，差異有顯著性，見表1。

2.2中醫(yī)證候總積分變化 兩組治療前后中醫(yī)證候積分差值比較，差異均有顯著性（P<0.05）。試驗組中醫(yī)證候總積分差值與對照組相比，差異有顯著性（P<0.01），見表 2。

2.3血常規(guī)變化 兩組治療前后血常規(guī)比較，紅細(xì)胞、血小板及血紅蛋白，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；在試驗組中，血小板與對照組比較，差異有顯著性（P<0.05），見表3。

3 討論

PV屬于造血干細(xì)胞發(fā)生JAK2V617F[9]突變，引起細(xì)胞因子酪氨酸磷酸化酶呈現(xiàn)持續(xù)激活狀態(tài)，從而使紅系高增值、低調(diào)亡及惡性克隆。臨床表現(xiàn)多血癥及血栓形成[10]。羥基脲片現(xiàn)作為治療PV有效及常用化療藥物，是一種核苷酸還原酶抑制劑，可作用于細(xì)胞分裂S期，抑制DNA合成，從而導(dǎo)致增生的細(xì)胞凋亡。療效確切，但存在諸多問題：①不良反應(yīng)多，如骨髓發(fā)生抑制，全血細(xì)胞減少，白細(xì)胞過低等情況；②PV患者常伴有有血栓等疾患，主要原因在于患者血細(xì)胞增多，血細(xì)胞比容和血容量絕對增多，速度降低、血液粘滯度增高、血管內(nèi)壓力增高，從而導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷[11]最終導(dǎo)致血栓等疾病的發(fā)生，羥基脲片會加重此類病情的發(fā)展。本研究旨在運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合辦法，治療PV患者諸多癥候及伴隨各種癥狀。

PV屬中醫(yī)學(xué)"血證、癥瘕、癥積、積證"，患者多面紅，唇舌暗紅，苔黃、厚膩，脈滑數(shù)或弦，女性常有痛經(jīng)史，經(jīng)行下腹痛墜脹，經(jīng)期時間延長，經(jīng)色暗，量多，血塊明顯[12]，中醫(yī)辨證論治當(dāng)以活血化瘀行經(jīng)為主，本研究就此治療原則給予PV活血化瘀、破血通經(jīng)藥物脈血康膠囊治療，經(jīng)臨床觀察、研究，其效果確切，且不良反應(yīng)少。

脈血康膠囊是由鮮水蛭冷凍干燥粉末制成的一種腸溶膠囊制劑，其能起到破血逐瘀、通脈止痛的作用。它的有效成分水蛭素是從動物藥水蛭中提取的抗凝血蛋白質(zhì)[13]，可有效防治PV患者出血、栓塞等并發(fā)癥，療效顯著，且復(fù)發(fā)率低?！侗窘?jīng)》中敘述，"水蛭，味咸平，主逐惡血、瘀血、月閉，破血瘕積聚，無子，利水道。"《本草綱目》謂其："咸走血，苦勝血。水蛭之咸苦，以除蓄血，乃肝經(jīng)血分藥，故能通肝經(jīng)聚血。"《中華人民共和國藥典》2010版（一部）也收錄水蛭，強(qiáng)調(diào)破血痛經(jīng)，逐瘀消瘕的作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，水蛭素延長APTT、PT、TT均在正常范圍之內(nèi)[14]。

我們通過長期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，脈血康膠囊聯(lián)合羥基脲片治療PV 療效較單用羥基脲片顯著，可明顯改善PV患者中醫(yī)癥候及外周血象，縮短外周血象的恢復(fù)時間，且相對安全，服藥期間，患者的出血、凝血時間無明顯變化，目前為止未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害的病例，其詳細(xì)作用機(jī)理有待進(jìn)一步探討。

參考文獻(xiàn)：

[1]毛燕娜.真性紅細(xì)胞增多癥的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)：內(nèi)科學(xué)分冊，2002，（06）：233-236.

[2]Najean Y， Dresch C， Rain JD. The very-long term course of poly-

cythaemia vera a complement to the previously published data of the poly-cythaemia vera study group[J].Br J Haematol， 1994，86：233-236.

[3]華寶來.真性紅細(xì)胞增多癥血管并發(fā)癥及其預(yù)防[J].國外醫(yī)學(xué).輸血及血液學(xué)分冊，1999，（04）：239-242.

[4]王巍.紅花黃色素配合羥基脲片治療真性紅細(xì)胞增多癥40例臨床分析[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，（06）：884.

[5]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：科學(xué)技術(shù)出版社，2007：8-91.

[6]中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：178-179.

[7]梁冰.血液科專病中醫(yī)臨床診治[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：235-237.

[8]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010版 [M].一部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

[9]JAMES C，UGOV，LECOUEDIC PJ，et al. Acquired clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes poly-cythemia vera[J]. Nature，2005，434： 1144-1148.

[10]辛春紅，徐俊卿，隋晶蕊，等. 71例真性紅細(xì)胞增多癥分析[J]. 中國實驗血液雜志，2012，20（ 3）：667-670.

[11]VARRICCHIO L，MASSELLI E，ALFANI E，et al. The dom-inant negative βisoform of the glucocorticoid receptor is u-niquely expressed in erythroid cells expanded from polycy-themia verapatients[J]. Blood，2011，118（ 2） ： 425.

[12]王麗.劉寶文教授以中醫(yī)藥為主治療真性紅細(xì)胞增多癥經(jīng)驗總結(jié)[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[13]黃光武，殷國前，農(nóng)輝圖，等.水蛭對人血小板聚集的探討[J].中成藥，2002，（11）：894.

[14]王振義，李家增.血栓與止血基礎(chǔ)理論與臨床[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2004：876-878.

編輯/金昊天