氧化應(yīng)激在不孕癥中的機制及中西醫(yī)治療研究進展※

萬怡婷 齊 聰

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院婦科，上海 201203)

氧化應(yīng)激在不孕癥中的機制及中西醫(yī)治療研究進展※

萬怡婷 齊 聰

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院婦科，上海 201203)

不孕癥是一種常見的婦科疾病，氧化應(yīng)激狀態(tài)可能與不孕癥的發(fā)生有關(guān)。本研究對氧化應(yīng)激在卵母細胞、胚胎發(fā)育、子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、原因不明性不孕中的作用進行綜述，分析氧化應(yīng)激在不孕癥中的作用機制，以及中西醫(yī)抗氧化應(yīng)激對不孕癥的治療作用。

不育，女(雌)性；氧化性應(yīng)激；抗氧化劑；綜述

活性氧(reactive oxygen species，ROS)是正常有氧代謝的產(chǎn)物，在低濃度和中等濃度時，起著重要的生理作用。過多的ROS產(chǎn)生或細胞抗氧化能力降低，都可導(dǎo)致ROS累積，造成氧化應(yīng)激狀態(tài)，損害生物分子、細胞、組織、器官等。有研究表明，氧化應(yīng)激在許多生殖過程中均存在，可導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。本研究從氧化應(yīng)激與卵母細胞、胚胎發(fā)育、子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、原因不明性不孕的關(guān)系分析氧化應(yīng)激導(dǎo)致不孕癥的機制，并對目前抗氧化應(yīng)激的中西醫(yī)治療研究進行綜述。

1 氧化應(yīng)激與卵母細胞、胚胎發(fā)育

氧化應(yīng)激可能是控制始基卵泡群早期募集、卵泡生長、生理卵泡閉鎖、優(yōu)勢卵泡選擇確定的重要因素之一。ROS與抗氧化劑之間的平衡對卵母細胞成熟、胚胎發(fā)育有著非常重要的作用。卵母細胞、胚胎中ROS的產(chǎn)生主要有2個來源：一是內(nèi)源性因素，如氧化磷酸化和細胞凋亡等過程；二是外源性因素，如吸煙、飲酒、年齡等[1]。大量研究表明，過量的ROS是造成脫氧核糖核酸(DNA)損傷的主要因素。由于ROS含量增高，使線粒體處于高氧化應(yīng)激環(huán)境，線粒體脫氧核糖核酸(mitochondrial DNA，mt DNA)突變率增加，進而導(dǎo)致卵母細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[2]。另有研究發(fā)現(xiàn)[3]，ROS的增高與卵母細胞減數(shù)分裂停滯有關(guān)，可以誘發(fā)卵母細胞提前調(diào)亡，影響后期細胞成熟、胚胎細胞發(fā)育。

胚胎的正常發(fā)育需要母體提供正常穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，任何造成內(nèi)環(huán)境紊亂的因素都可能影響胚胎發(fā)育。目前已知氧化應(yīng)激可以介導(dǎo)熱應(yīng)激，熱應(yīng)激被證實可以通過影響子宮輸卵管的環(huán)境來影響胚胎的受精及發(fā)育。在對比高溫下與常溫下胚胎發(fā)育的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激使胚胎死亡率增加，而服用抗氧化劑可以改善氧化應(yīng)激介導(dǎo)的熱應(yīng)激，進而改善胚胎的發(fā)育情況[4]。Roy等[5]采用不同濃度的過氧化氫處理胚胎，發(fā)現(xiàn)隨著過氧化氫濃度的升高，胚胎DNA的碎片率也明顯增加，且在有DNA碎片的胚胎中觀察到染色質(zhì)固縮，DNA退化，細胞死亡以及凋亡小體。提示經(jīng)過氧化氫處理后的胚胎，內(nèi)環(huán)境中生成過多的ROS，造成一定的氧化損傷。而胚胎的抗氧化保護機制并沒有發(fā)育完全，對于氧化損傷十分敏感。氧化損傷最初可能先導(dǎo)致細胞線粒體內(nèi)膜去極化，使線粒體機制和分布改變。而線粒體的功能成熟影響著胚胎的發(fā)育潛能，阻礙胚胎細胞的正常分化，甚至出現(xiàn)凋亡。

2 氧化應(yīng)激與子宮內(nèi)膜

眾多研究顯示，ROS在子宮內(nèi)膜周期的不同階段發(fā)揮作用。ROS來源于炎性細胞，大量的炎性細胞通過在月經(jīng)發(fā)生前浸潤到子宮內(nèi)膜來影響內(nèi)膜的崩解、脫落和修復(fù)[6]。谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶之一，它可以消除機體內(nèi)的過氧化氫及脂質(zhì)過氧化物，阻斷ROS對機體的進一步損傷，是生物體內(nèi)重要的氧自由基清除劑。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)也是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，能清除氧自由基，防御氧自由基對于機體造成的損害。Horcajadas等[7]對證實有生育能力的女性的同一月經(jīng)周期中采集的子宮內(nèi)膜進行比較發(fā)現(xiàn)，在分泌晚期谷胱甘肽過氧化物酶3(GPx-3)基因表達上調(diào)，這說明GPx-3對黃體晚期發(fā)揮著重要的作用。黃體晚期的特點是脂質(zhì)過氧化水平升高,SOD水平降低。這可能是由于ROS通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)刺激前列腺素F2α(prostaglandin F2α，PGF2α)分泌，雌激素和孕激素下降，SOD表達降低，子宮中發(fā)生氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜脫落和著床失敗[8]。

3 氧化應(yīng)激與子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是導(dǎo)致女性不孕的常見病、多發(fā)病。越來越多的實驗研究表明，在EMs的發(fā)生發(fā)展中，存在氧化應(yīng)激的參與[9]。何玲等[10]研究顯示，EMs患者血清及卵泡液中ROS水平均升高，而SOD和維生素E處于低水平狀態(tài)，表明氧化應(yīng)激在EMs患者體內(nèi)確實存在。對EMs患者進行輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)助孕，發(fā)現(xiàn)其成功率僅為輸卵管因素患者的50%。這可能與EMs患者處于的氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。Ng等[11]體外實驗發(fā)現(xiàn)，異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞與異位內(nèi)膜上皮細胞均由氧離子產(chǎn)生，SOD對氧離子進行分解，維持氧化應(yīng)激的動態(tài)平衡。另外，SOD可以保護卵母細胞免受高水平ROS的損傷。卵泡液中高水平的SOD往往與ART的良好結(jié)局有關(guān)[12]。

維生素C是一種抗氧化劑，保護機體免于自由基的威脅。Prieto等[13]研究報道發(fā)現(xiàn)，EMs患者卵泡液中維生素C的濃度與非EMs患者相比有所降低，這可能是由于過量消耗維生素C，以中和高水平的ROS。

4 氧化應(yīng)激與多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，目前病因及發(fā)病機制并不十分清楚，主要認為與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及高雄激素血癥有關(guān)。

現(xiàn)有研究顯示，胰島素抵抗損傷程度與血漿氧化應(yīng)激標志物有關(guān)[14]。PCOS常伴有糖脂代謝異常，糖脂代謝異常造成的高血糖、血脂異常和脂質(zhì)過氧化等，均可導(dǎo)致ROS產(chǎn)生過剩或者降低胰島素的生物學(xué)效應(yīng)[15]。細胞內(nèi)多種應(yīng)激敏感性信號通路，如NF-κB、p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等，均以ROS作為功能信號分子。PCOS造成的糖脂代謝異常，造成體內(nèi)高血糖狀態(tài)，高血糖引起的氧化應(yīng)激能夠激活MAPK的聯(lián)級反應(yīng)，使得信號通路得以激活，而這些信號通路均與IR密切相關(guān)[16]。

雄激素分泌過多是PCOS最常見的臨床特征之一，而且常是血清游離睪酮和總睪酮均有所增加。研究證實，ROS的產(chǎn)生與睪酮和雄烯二酮直接相關(guān)，ROS誘導(dǎo)發(fā)生氧化應(yīng)激，并引發(fā)PCOS患者高雄激素血癥發(fā)生[17]。PCOS患者糖脂代謝的失常激活多囊組織中單核細胞并產(chǎn)生過多的ROS，刺激卵巢產(chǎn)生雄激素，導(dǎo)致高雄激素血癥的發(fā)生[18]。ROS來源于炎性細胞，如巨噬細胞和中性粒細胞[19],PCOS患者卵巢組織中觀察到巨噬細胞的侵犯。Hilali等[20]通過對PCOS患者血清氧化劑與總抗氧化狀態(tài)比值、基質(zhì)金屬蛋白酶含量的測定發(fā)現(xiàn)，相比于正常人，PCOS患者血清氧化劑與總抗氧化狀態(tài)比值、基質(zhì)金屬蛋白酶含量增加。此外，PCOS不孕患者卵泡液內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)還能影響卵母細胞紡錘體的形成，導(dǎo)致卵母細胞受精率降低，影響胚胎發(fā)育潛能[21]。

5 氧化應(yīng)激與原因不明性不孕癥

Wang等[22]研究顯示，不明原因不孕癥患者腹腔液中ROS呈現(xiàn)出高水平的表達，特別是脂質(zhì)過氧化標志物丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量明顯高于抗氧化物含量，且抗氧化酶谷胱甘肽含量下降。提示氧化應(yīng)激可能破壞了盆腔微環(huán)境的動態(tài)平衡，進而導(dǎo)致不孕的發(fā)生。

GSH-Px可分為含硒GSH-Px與不含硒GSH-Px。前者可通過酶降解內(nèi)源性和外源性的過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物來保護膜結(jié)構(gòu)的完整性。有研究對進行體外受精—胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF)治療的不孕患者卵泡液中硒含量進行了測定[23]。此研究根據(jù)女性不孕的病因分為3組：輸卵管因素、原因不明、男性因素，其中原因不明不孕患者硒和GSH-Px水平最低，推測卵泡中抗氧化劑水平降低可能是原因不明性不孕的病因。

6 抗氧化應(yīng)激在不孕癥治療中的研究

鑒于氧化應(yīng)激在不孕癥中的重要作用，越來越多的研究開始著手尋找可以治療或者預(yù)防氧化應(yīng)激損傷的藥物。

6.1 西醫(yī)抗氧化應(yīng)激在不孕癥治療中的研究 西醫(yī)對抗氧化應(yīng)激損傷往往采用抗氧化劑降低活性氧水平或者提高機體抗氧化能力。Rahiminejad等[24]前瞻性研究表明，抗氧化劑與IVF的成功結(jié)局相關(guān)。白藜蘆醇是多酚類化合物，具有抗氧化作用。汪峰[25]在白藜蘆醇對卵母細胞成熟及胚胎發(fā)育的影響研究中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能顯著促進卵丘擴展和極體形成，提高卵母細胞體外受精后囊胚率、孵化囊胚率和囊胚細胞數(shù),且白藜蘆醇能顯著降低卵母細胞ROS水平，提高谷胱甘肽水平。Truong等[26]研究顯示，乙酰左旋肉堿、乙酰半胱氨酸、硫辛酸3種抗氧化劑聯(lián)合應(yīng)用，對小鼠胚胎更為有利，能有效提高小鼠囊胚形成率。Li等[27]通過環(huán)化單磷酸腺苷(cAMP)調(diào)控體外培養(yǎng)成熟(IVM)前卵母細胞，提高了GSH-Px含量，降低了過氧化氫含量，從而增加了卵丘細胞與卵母細胞之間的聯(lián)系，改善了后續(xù)胚胎的發(fā)育及質(zhì)量。冼業(yè)星等[28]在小鼠的飲用水中加入抗氧化劑硫辛酸和乙酰肉堿，發(fā)現(xiàn)抗氧化劑的使用降低了小鼠卵母細胞紡錘體的異常率，可能是由于抗氧化劑中和了細胞內(nèi)多余的自由基，保持了線粒體功能，從而保護了小鼠卵母細胞紡錘體的正常形態(tài)。Liu J等[29]將N-乙酰半胱氨酸(NAC)添加到小鼠飲用水中，結(jié)果顯示飲用NAC水的小鼠受精卵質(zhì)量以及早期胚胎發(fā)育都得到很大的改善，同時長壽蛋白、端粒酶活性增高，端粒長度增加。

6.2 中醫(yī)抗氧化應(yīng)激在不孕癥治療中的研究 在對抗氧化應(yīng)激損傷中，復(fù)方中藥、中藥單體、針灸等均有較好的療效。梁瑩等[30]對20例行IVF的PCOS患者運用蒼附蓯仙湯(藥物組成：蒼術(shù)10 g，香附10 g，肉蓯蓉10 g，淫羊藿10 g，清半夏10 g，陳皮10 g，茯苓10 g，菟絲子10 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g)進行治療，顯示蒼附蓯仙湯可通過下調(diào)卵巢顆粒細胞中ROS的表達，糾正患者體內(nèi)氧化應(yīng)激，從而增加PCOS患者優(yōu)質(zhì)胚胎率。楊玲[31]對42例行腹腔鏡治療的輕型EMs患者術(shù)后加活血化瘀湯(藥物組成：雞血藤、丹參、益母草各15 g，五靈脂、延胡索、三棱、莪術(shù)、蒲黃、柴胡、香附、浙貝母、海藻各10 g)治療，并與術(shù)后常規(guī)治療42例對照觀察。結(jié)果顯示，加用中藥組的總有效率高于對照組，且ROS水平下降，SOD、維生素E水平提高，術(shù)后6個月受孕率為64.29%，亦高于對照組(42.86%，P<0.05)。提示腹腔鏡聯(lián)合活血化瘀湯治療輕型EMs，可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激狀態(tài),改善臨床癥狀,提高療效及妊娠率。

周艷等[32]運用益腎Ⅰ方(主要由黃芪、丹參、益母草加六味地黃湯組成)對PCOS大鼠進行干預(yù)。結(jié)果顯示，益腎Ⅰ方能改善PCOS大鼠高胰島素血癥、高雄激素血癥、胰島素抵抗(IR)和血糖代謝異常，下調(diào)促炎細胞因子和脂肪細胞因子表達，以及對抗氧化應(yīng)激—自由基損傷，并提高抗氧化能力。Sha Yu等[33]研究槲皮素對過氧化氫誘導(dǎo)的氧化損傷小鼠著床前胚胎發(fā)育的影響顯示，槲皮素具有抗氧化的能力，能夠抑制ROS的產(chǎn)生，保護小鼠著床前胚胎發(fā)育對抗過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。

鄭艷華等[34]對PCOS大鼠以電針低頻刺激“中脘”“關(guān)元”“三陰交”進行干預(yù)后，MDA降低，SOD上升，糖耐量指標下降，總體上緩解了氧化應(yīng)激損傷，并對胰島素敏感性、胰島素抵抗的恢復(fù)起到了一定作用。陸永康[35]運用針刺腎俞、內(nèi)關(guān)、足三里和三陰交穴(均取雙側(cè))干預(yù)胰島素抵抗大鼠。結(jié)果顯示，針刺組大鼠血清SOD活性較模型組顯著升高,MDA水平明顯降低(P<0.05)。提示針刺可以通過改善氧化應(yīng)激狀態(tài)來提高胰島素的敏感性，緩解胰島素抵抗。

小結(jié)與展望 氧化應(yīng)激與不孕癥有著密切的聯(lián)系。氧化應(yīng)激造成的ROS生成過多能夠阻礙卵母細胞發(fā)育，使胚胎發(fā)育停滯甚至凋亡；導(dǎo)致子宮內(nèi)膜脫落，著床失??；改變EMs患者腹腔內(nèi)微環(huán)境，產(chǎn)生大量雄激素，降低胰島素受體敏感性。從目前關(guān)于抗氧化應(yīng)激在不孕癥治療中的研究來看，一些西藥、中藥、針刺方法能改善氧化應(yīng)激所造成的損傷，但是這些方法、用藥單一，且主要運用于動物研究中，如何將這些藥物及方法運用于臨床，具有非常重要的意義，是一項巨大的挑戰(zhàn)。今后我們要對氧化應(yīng)激導(dǎo)致不孕癥的機制進行更深入的研究，豐富拮抗氧化應(yīng)激的藥物及治療方法，為提高治療氧化應(yīng)激導(dǎo)致不孕癥的安全性提供依據(jù)。

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(本文編輯：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.05.037

※ 項目來源：上海市進一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃項目(編號：ZY3-CCCX-3-3007)

萬怡婷(1987—)，女，碩士，博士研究生在讀。研究方向：中醫(yī)婦科學(xué)；中西醫(yī)結(jié)合治療不孕癥。

R711.6

A

1002-2619(2017)05-0788-05

2016-09-29)