慢性乙型肝炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與肝纖維化程度的關(guān)系

竇 芊 楊 瑞 王園園 胡冰冰 杜敬佩 李長安 劉淑媛 趙巍峰

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院感染科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

慢性乙型肝炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與肝纖維化程度的關(guān)系

竇 芊 楊 瑞 王園園 胡冰冰 杜敬佩 李長安 劉淑媛 趙巍峰

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院感染科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

目的 探討慢性乙型肝炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與肝纖維化程度的關(guān)系。方法 90例慢性乙型肝炎肝纖維化患者，根據(jù)肝纖維化程度不同分為S1～S4期，分析白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與肝纖維化分期的關(guān)系及危險(xiǎn)因素。結(jié)果 多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎肝纖維化的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素有血小板(OR=0.440，P=0.022)、透明質(zhì)酸(OR=2.224，P=0.033)、Ⅲ型前膠原(OR=2.163，P=0.034)及Ⅳ型膠原(OR=2.133，P=0.036)。結(jié)論 對于慢性乙型肝炎患者，尤其是血小板水平降低，血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平持續(xù)升高時(shí)，應(yīng)及時(shí)行肝臟組織學(xué)評(píng)估以便早期發(fā)現(xiàn)及治療肝纖維化。

慢性乙型肝炎；肝纖維化

我國是乙型肝炎病毒(HBV)中度流行區(qū)，人群中表面抗原(HBsAg)陽性率為7.18%，3 000萬例慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎患者是肝纖維化發(fā)生的高危人群。肝纖維化是多種原因所致慢性肝病發(fā)展為肝硬化及肝癌的早期階段；若能及早有效地治療，慢性肝炎肝纖維化有逆轉(zhuǎn)的可能〔1〕。本研究回顧性分析慢性乙型肝炎肝纖維化患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與纖維化程度的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2012年1月至2015年12月我院收治的90例慢性乙型肝炎肝纖維化患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性乙型肝炎患者，均入院治療，并接受肝活檢確定肝纖維化程度；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2010年版《中國慢性乙型肝炎防治指南》；(3)患者對本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型病毒性肝炎及其他肝病患者；(2)合并高血壓、高脂血癥、糖尿病、嚴(yán)重心血管疾病及腎臟病變、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病患者；(3)惡性腫瘤患者；(4)近半年內(nèi)行抗病毒、降壓、降脂、降糖、抗凝治療者。90例患者中男58例，女32例，年齡38～67〔平均(45.2±17.2)〕歲。

1.2 方法 所有患者均于入院后治療前清晨空腹采集肘部靜脈血10 ml，離心后凍存?zhèn)溆?。酶?lián)免疫吸附(ELISA)法測定HBV定量五項(xiàng)、實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測HBV DNA水平、全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)、全自動(dòng)生化分析儀檢測肝功能相關(guān)指標(biāo)、血凝儀檢測凝血功能。采用美國進(jìn)口Bard全自動(dòng)活檢針在超聲引導(dǎo)下穿刺獲取肝臟組織，甲醛固定后進(jìn)行染色，顯微鏡下觀察確定肝臟纖維化分期，分期標(biāo)準(zhǔn)參照2000年版《病毒性肝炎防治方案》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，將肝纖維化分為S1～S4期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn)方法，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)系數(shù)法；將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量建立Logistic回歸模型，將肝纖維化分期作為因變量，采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié) 果

2.1 慢性乙型肝炎肝纖維化程度與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的關(guān)系 隨著肝纖維化程度不斷加重，血清白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、白蛋白水平不斷降低，血清紅細(xì)胞分布寬度、球蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時(shí)間、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白水平不斷升高(P<0.05)。HBV DNA、平均血小板體積、總膽紅素、堿性磷酸酶水平在不同分期肝纖維化患者中無顯著差異(P>0.05)。見表1。

Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清紅細(xì)胞分布寬度、球蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時(shí)間、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白與慢性乙型肝炎肝纖維化程度呈正相關(guān)，血清白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、白蛋白與慢性乙型肝炎肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表1。

2.2 慢性乙型肝炎患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與肝纖維化關(guān)系的多因素Logistic回歸分析 慢性乙型肝炎肝纖維化的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素有血小板、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原及Ⅳ型膠原。見表2。

表1 慢性乙型肝炎肝纖維化程度單因素分析與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的關(guān)系±s)

表2 慢性乙型肝炎患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與肝纖維化關(guān)系的 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究中，白細(xì)胞及血紅蛋白與肝纖維化呈負(fù)相關(guān)，這可能與肝纖維化患者消耗增加及脾臟血分流增加有關(guān)〔2〕。血紅蛋白水平降低是肝纖維化患者預(yù)后不良的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，血小板與肝纖維化呈負(fù)相關(guān)，血小板也是肝纖維化的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化患者中，50%～90%的血小板滯留在脾臟，導(dǎo)致外周血中血小板水平降低，此外，血小板水平降低與骨髓抑制作用、血小板的消耗及促血小板生成素合成的降低有關(guān)〔3〕。谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平的升高是肝臟功能受損的一個(gè)重要指標(biāo)，隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝竇細(xì)胞損傷嚴(yán)重，對血清轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的清除能力下降。但臨床上對于血清轉(zhuǎn)氨酶與肝纖維化的關(guān)系仍存在爭議，在一些轉(zhuǎn)氨酶輕度升高甚至正常的肝炎患者中，仍存在明顯的肝纖維化。本研究發(fā)現(xiàn)，血清球蛋白與肝纖維化呈正相關(guān)。隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝臟微循環(huán)受損，大量抗原進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，刺激抗體產(chǎn)生，抗體與肝臟星狀細(xì)胞受體結(jié)合，刺激肝星狀細(xì)胞增殖并表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白，促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝臟合成功能降低，導(dǎo)致凝血因子合成減少，凝血酶原時(shí)間延長。

血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原是慢性乙型肝炎肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝纖維化患者血清透明質(zhì)酸水平升高，一方面是因?yàn)楦窝]內(nèi)皮細(xì)胞受損，失去透明質(zhì)酸受體并失去代謝透明質(zhì)酸的能力，另一方面是因?yàn)楦闻K儲(chǔ)脂細(xì)胞合成增加。在慢性丙型肝炎肝纖維化患者中，透明質(zhì)酸水平與肝纖維化分級(jí)呈正相關(guān)〔4〕。另有研究稱血清中透明質(zhì)酸水平與肝功能密切相關(guān)，肝纖維化經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后，其水平降低，肝纖維化加重時(shí)，其水平升高〔5〕；晚期肝硬化時(shí)其水平更高。因此，透明質(zhì)酸升高可作為預(yù)后不良的指標(biāo)之一。血清Ⅲ型前膠原是肝纖維化的重要標(biāo)志物，其升高與肝纖維化增生密切相關(guān)，是反映成人肝纖維化活動(dòng)的良好指標(biāo)，可彌補(bǔ)肝活檢不能動(dòng)態(tài)觀察等不足〔6〕。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者血清Ⅲ型前膠原水平明顯高于其他慢性肝病患者〔7〕。因此在慢性肝病患者中，血清Ⅲ型前膠原水平的持續(xù)升高應(yīng)警惕肝癌的可能。Ⅳ型膠原是構(gòu)成基底膜的重要成分。隨著肝纖維化的進(jìn)展，纖維組織增生活躍，纖維組織生成過程中有大量膠原沉積，各種膠原均有所增加，但其中最為重要的就是構(gòu)成基底膜的Ⅳ型膠原的增加。目前認(rèn)為，Ⅳ型膠原可作為檢查肝纖維化的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，Ⅳ型膠原水平與門脈高壓程度及肝纖維化程度密切相關(guān)〔8〕。

綜上所述，對于慢性乙型肝炎患者，尤其是血小板水平降低，血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平持續(xù)升高時(shí)，應(yīng)及時(shí)行肝臟組織學(xué)評(píng)估，以便早期發(fā)現(xiàn)及治療肝纖維化。

1 Lu FM，Zhuang H.Management of hepatitis B in China〔J〕.Chin Med J (Engl)，2009；122(1)：3-4.

2 謝琴秀.慢性HBV感染者肝臟組織學(xué)中重度肝纖維化的危險(xiǎn)因素和預(yù)測因素的臨床研究〔D〕.合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2014.

3 徐 瑞，常 江，黃 華，等.慢性乙型肝炎患者臨床指標(biāo)與肝臟纖維化程度關(guān)系及明顯肝纖維化危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析〔J〕.世界華人消化雜志，2016；24(2)：279-86.

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)，2011；5(1)：50-60.

5 Tan Y，Ye Y，Zhou X，etal.Age as a predictor of significant fibrosis features in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection with persistently normal alanine amino transferase〔J〕.PLoS One，2015；10(4)：e0123452.

6 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)，肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案〔J〕.中華肝臟病雜志，2000；8(6)：324-9.

7 European Association for The Study of The Liver.EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection〔J〕.J Hepatol，2012；57(1)：167-85.

8 Kim BK，Revill PA，Ahn SH.HBV genotypes：relevance to natural history，pathogenesis and treatment of chronic hepatitis B〔J〕.Antivir Ther，2011；16(8)：1169-86.

〔2016-10-11修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家十二五科技重大專項(xiàng)課題(No.2013ZX10002005)

趙巍峰(1977-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事肝臟纖維化研究。

竇 芊(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肝臟纖維化研究。

R512.6+2

A

1005-9202(2017)03-0658-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.060