中藥對糖尿病周圍神經(jīng)病變中腫瘤壞死因子α的干預(yù)作用概述

孫瑩 梁曉春

·綜述·

中藥對糖尿病周圍神經(jīng)病變中腫瘤壞死因子α的干預(yù)作用概述

孫瑩 梁曉春

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)已成為糖尿病致死、致殘的重要原因，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在DPN的發(fā)生、發(fā)展中起到了負(fù)性作用，而中藥可以通過抑制TNF-α起到改善周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度，抑制周圍神經(jīng)損傷，緩解神經(jīng)痛的作用。因此本文綜述了近年來研究發(fā)現(xiàn)的TNF-α在DPN中的損傷作用及中藥通過干預(yù)TNF-α起到的抑制DPN作用。

中藥； 糖尿病周圍神經(jīng)病變； 腫瘤壞死因子

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病致死、致殘的重要原因之一，隨著病情的延長，超過半數(shù)的糖尿病患者受到DPN的困擾[1]。國內(nèi)外研究證實(shí)，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)在DPN的發(fā)生、發(fā)展中起到了負(fù)性作用。中醫(yī)中藥在DPN的治療中起到了良好的臨床療效，近年來研究表明中藥可以通過抑制TNF-α起到提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度、抑制糖尿病引起的周圍神經(jīng)損傷、緩解DPN引起的神經(jīng)痛等臨床癥狀的作用[2]。因此，本文綜述了目前研究發(fā)現(xiàn)的中藥對DPN中TNF-α的干預(yù)作用。

1 TNF-α在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的作用

目前已發(fā)現(xiàn)DPN的發(fā)病機(jī)制與多元醇通路等多條信號通路失常相關(guān)，同時(shí)受氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、脂代謝異常、血管缺陷、血管營養(yǎng)因子減少等影響。炎性反應(yīng)過程中產(chǎn)生的炎性因子不但誘導(dǎo)DPN發(fā)生，還通過調(diào)控多條信號通路、參與氧化應(yīng)激反應(yīng)、加重血管缺陷等途徑加重周圍神經(jīng)的損傷。TNF-α是一種參與全身炎癥反應(yīng)的細(xì)胞信號蛋白，不僅在血液中存在，還廣泛存在于包括神經(jīng)組織在內(nèi)的多種組織中。Mu等[3]對14項(xiàng)臨床研究的2650例病例進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中TNF-α明顯升高，而DPN患者TNF-α水平明顯高于無DPN的糖尿病患者，因此認(rèn)為血清中高TNF-α可能是DPN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 TNF-α對周圍神經(jīng)影響及中藥對其干預(yù)作用

2.1 中藥通過抑制TNF-α增加DPN神經(jīng)傳導(dǎo)速度

橫斷面研究表明，TNF-α與DPN引起的神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常具有顯著相關(guān)性，與無DPN的糖尿病患者相比，DPN糖尿病患者TNF-α明顯升高，且TNF-α水平與DPN正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸肌神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈顯著負(fù)相關(guān)[4]。

韋凌云等[5]隨機(jī)將60例DPN患者分為治療組和觀察組，治療組在與觀察組同樣使用甲鈷胺的基礎(chǔ)上靜脈滴注丹參多酚鹽，結(jié)果證明，丹參多酚鹽可以抑制TNF-α等炎性因子的高表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能，提高肢體神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度、感覺傳導(dǎo)速度，起到緩解DPN癥狀的作用。也有研究表明，在常規(guī)控制血糖、擴(kuò)張血管、營養(yǎng)神經(jīng)治療基礎(chǔ)上加用桂枝、附子、丹參、忍冬藤、生黃芪、乳香、沒藥等活血化瘀、通陽益氣中藥足浴，較常規(guī)治療相比，可明顯抑制TNF-α水平，提升神經(jīng)傳導(dǎo)速度[6]。

動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)也同樣證實(shí)中藥可以通過抑制TNF-α起到改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。中藥成方糖痹康主要由黃芪、女貞子、桂枝、赤芍、黃芩、黃連、水蛭等組成，在對STZ誘導(dǎo)的DPN大鼠進(jìn)行觀察中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)4周糖痹康灌胃后，與模型組相比，用藥大鼠TNF-α等炎性因子明顯降低，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均顯著提高[7]。由黃芪、雞血藤、當(dāng)歸、葛根、生地黃、延胡索、威靈仙組成的中藥芪歸糖痛寧顆粒在STZ誘導(dǎo)的SD大鼠DPN模型中，可以通過抑制TNF-α起到增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、降低擺尾溫度閾值的作用[8]。中藥通絡(luò)糖泰方主要由水蛭、白芥子、延胡索、玄參、黃連、地骨皮等組成，實(shí)驗(yàn)表明通絡(luò)糖泰方可以通過抑制炎性反應(yīng)、改善糖脂代謝起到改善DPN大鼠模型神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用[9]。

2.2 中藥抑制TNF-α緩解DPN神經(jīng)損傷的作用

研究表明，TNF-α可直接導(dǎo)致神經(jīng)及髓鞘損傷。Ozay等[10]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病DPN模型大鼠TNF-α表達(dá)增強(qiáng)，氧化應(yīng)激指標(biāo)明顯上升，在髓鞘軸突數(shù)量沒有顯著減少的基礎(chǔ)上，神經(jīng)纖維的直徑和髓鞘片的厚度、軸突直徑和面積顯著減少。還有學(xué)者認(rèn)為，高糖誘導(dǎo)胰島素原-骨髓源細(xì)胞分泌TNF-α，使TNF-α與背根神經(jīng)融合，引起背根神經(jīng)失活、凋亡，是DPN產(chǎn)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[11-12]。高表達(dá)的TNF-α還可以刺激蛋白激酶C通路、加重己糖胺通路激活、刺激多元醇通路產(chǎn)生的醛糖還原酶生成，進(jìn)一步造成周圍神經(jīng)損傷，同時(shí)因直接損傷小血管內(nèi)皮減少神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌，從而加重周圍神經(jīng)損傷[13-15]。因此，抑制TNF-α可以起到防治DPN的作用。

Yang等[16]在高糖條件下誘導(dǎo)背根神經(jīng)細(xì)胞，并用不同濃度肉桂醛干擾，通過MTT法檢測細(xì)胞增殖活性、TUNEL法檢測凋亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肉桂醛可以抑制高糖條件下背根神經(jīng)的失活，并呈劑量依賴性；進(jìn)一步研究表明，肉桂醛可降低高糖誘導(dǎo)背根神經(jīng)TNF-α等炎性因子mRNA及蛋白的表達(dá)。該實(shí)驗(yàn)表明肉桂醛可能通過影響TNF-α等炎性因子來抑制高糖誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)損傷。

有學(xué)者利用STZ誘導(dǎo)DPN大鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥成方糖痛方(由黃芪、川芎、桂枝、白芍、土鱉蟲、莪術(shù)和細(xì)辛組成)可以減輕血管損傷，通過影響TNF-α等炎性因子表達(dá)改善周圍神經(jīng)的炎性細(xì)胞浸潤、壞死、水腫和充血等病理損傷表現(xiàn)，且其作用呈劑量依賴性[17]。相同實(shí)驗(yàn)方法證實(shí)，由中藥黃芪、當(dāng)歸、水蛭、川牛膝、玄參、赤芍、地骨皮、白芥子、蠶砂、冰片等組成的通絡(luò)糖泰方可以使TNF-α、IL-6等炎性因子表達(dá)下調(diào)，同時(shí)降低血清髓鞘堿性蛋白表達(dá)，減少神經(jīng)脫髓鞘改變，改善神經(jīng)結(jié)構(gòu)，提高坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度，起到治療DPN的作用，且治療效果與劑量呈依賴性[18]。而相似實(shí)驗(yàn)證明中藥溫陽化瘀方(方由附子、干姜、淫羊藿、細(xì)辛、當(dāng)歸、紅花、桃仁、川芎、牛膝、桂枝)也可以降低糖尿病大鼠TNF-α的表達(dá)，達(dá)到防治DPN的目的[19]。

2.3 中藥通過抑制TNF-α對DPN神經(jīng)痛的緩解作用

神經(jīng)痛是困擾DPN患者的最大問題之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，TNF-α在DPN神經(jīng)痛中起到了不可忽視的作用。目前許多學(xué)者認(rèn)為，除造成神經(jīng)病理改變外，以TNF-α為首的炎性因子可能通過多種途徑直接引起DPN神經(jīng)痛[20]。

Ortmann等[21]在大鼠DPN模型中發(fā)現(xiàn)，背根神經(jīng)、脊髓背角、坐骨神經(jīng)、皮膚等處的TNF-α水平升高，機(jī)械痛閾值減低，熱痛覺改變。進(jìn)一步研究表明，TNF-α可直接激活神經(jīng)的鈉離子電壓門控型通道17(Nav.17)引起神經(jīng)損傷性疼痛[22]。此外，周圍神經(jīng)損傷時(shí)，TNF-α還可高表達(dá)募集巨噬細(xì)胞等吞噬受損髓鞘，形成華勒變性，引起神經(jīng)痛[23-25]。還有實(shí)驗(yàn)表明，晚期糖基化終末產(chǎn)物通路中表皮朗格漢斯細(xì)胞活化與表皮下神經(jīng)叢TNF-α陽性的神經(jīng)纖維直接接觸，引起神經(jīng)痛[26]。因此抑制TNF-α可直接抑制神經(jīng)痛的產(chǎn)生。

在體實(shí)驗(yàn)表明，中藥成方糖痹康除改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度外，可直接通過抑制TNF-α起到抑制DPN神經(jīng)痛的作用[27]。中藥女貞子可以通過抑制TNF-α減輕坐骨神經(jīng)痛[28]。中藥提取物刺蒺藜皂苷可以通過抑制氧化應(yīng)激及TNF-α等炎性因子的表達(dá)而起到對STZ誘導(dǎo)的DPN模型大鼠的周圍神經(jīng)痛緩解的作用，300 mg/kg刺蒺藜皂苷的止痛作用相當(dāng)于100 mg/kg止痛劑普瑞巴林[29]。Visnagri等[30]在相同動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，黃連素對大鼠血清中TNF-α也具有抑制作用，可通過抑制炎性反應(yīng)，起到抑制DPN所引起的神經(jīng)痛的作用，且同刺蒺藜皂苷一樣呈劑量依賴性[31]。還有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中藥提取物四氫姜黃素可以通過抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物通路的TNF-α表達(dá)，起到抑制DPN引起的疼痛的作用[32]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)將DPN模型大鼠隨機(jī)分組，并分別給予橙皮苷、胰島素、胰島素加橙皮苷治療，與單獨(dú)使用胰島素相比，橙皮苷可以抑制TNF-α等炎性因子表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低神經(jīng)痛閾值[33]。

3 小結(jié)與展望

綜上，中藥對DPN中TNF-α具有明顯的抑制作用，并通過抑制TNF-α可以達(dá)到增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度、抑制神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷、緩解DPN引起神經(jīng)痛的作用。中醫(yī)理論認(rèn)為，糖尿病神經(jīng)病變大多由腎虛血瘀導(dǎo)致，而以上方劑均起到了活血補(bǔ)腎的作用，選用藥物多有相似之處，但由于中藥復(fù)方成份復(fù)雜，藥物之間具有相互作用和未知影響，單體成份研究尚不充分，仍需更深入探究，以明確中藥作用的具體機(jī)制。

實(shí)驗(yàn)表明，TNF-α在高糖的誘導(dǎo)下表達(dá)上調(diào)，而過度表達(dá)的TNF-α與周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度成負(fù)相關(guān)，且可直接造成周圍神經(jīng)損傷，引起神經(jīng)痛，降低DPN患者生存質(zhì)量。因此，抑制TNF-α可以成為防治DPN的靶點(diǎn)。目前研究表明，許多治療DPN的中藥可以通過抑制TNF-α達(dá)到增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度、改善神經(jīng)結(jié)構(gòu)、緩解神經(jīng)痛的作用。

然而目前關(guān)于中藥通過抑制TNF-α影響DPN的實(shí)驗(yàn)多集中于在體實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)的在體實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)研究尚缺乏，臨床研究不足。而且中藥目前的研究只停留在抑制炎性因子TNF-α的層面，并未深入探討其作用機(jī)制，由于實(shí)驗(yàn)中缺乏陽性對照藥物的選擇，對結(jié)論推理直接證據(jù)尚不十分充足，因此TNF-α在DPN中的作用機(jī)制可以進(jìn)一步深入研究。有實(shí)驗(yàn)表明，中藥可以通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物生成等途徑起到抑制DPN的作用[34-37]，而中藥對TNF-α的影響是通過直接作用于TNF-α自身還是通過其他途徑起到多重影響還需要進(jìn)一步證實(shí)。因此可考慮更完善的細(xì)胞水平、動(dòng)物水平的相關(guān)研究，以全面探索中藥對DPN中TNF-α的作用機(jī)理，為中藥的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

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(本文編輯： 禹佳)

Review on effect of traditional Chinese medicine on tumor necrosis factor-α in diabetic peripheral neuropathy

SUNYing,LIANGXiaochun.

DepartmentofTraditionalChineseMedicine,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China

Correspondingauthor：LIANGXiaochun，E-mail：xcliang@vip.sina.com

Diabetic peripheral neuropathy (DPN) has become the most important reason of death and disability in diabetes. It has been found that tumor necrosis factor -α (TNF-α) plays a negative role in the development of DPN. Research has revealed that traditional Chinese medicine (TCM) could inhibit TNF-α to improve peripheral nerve conduction velocity, reduce peripheral nerve injury, relieve neuropathic pain. This paper reviewed recent studies about the injury effect of TNF-α in DPN and the therapeutic effect of TCM in DPN by intervening TNF-α.

Traditional Chinese medicine; Diabetic peripheral neuropathy; Tumor necrosis factor-α

國家自然科學(xué)基金(81473639)；北京市自然科學(xué)基金(7122147)

100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中醫(yī)科[孫瑩(博士研究生)、梁曉春]

孫瑩(1986- )，女，2014級在讀博士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床。E-mail：sunying1214@sina.com

梁曉春(1956- )，女，碩士，教授。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病。E-mail：xcliang@vip.sina.com

R587.1

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.03.036

2016-03-05)