他莫昔芬相關(guān)性脂肪肝的中醫(yī)治療進(jìn)展

馬大寶 楊國旺 唐武軍

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他莫昔芬相關(guān)性脂肪肝的中醫(yī)治療進(jìn)展

馬大寶 楊國旺 唐武軍

本文對近年來中醫(yī)藥防治他莫昔芬相關(guān)性脂肪肝的實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)行總結(jié)，從病因病機(jī)及治療兩部分論述。本病直接病因?yàn)楦惺芩幎荆徊C(jī)各家看法不一，分為肝郁氣滯、血瘀內(nèi)阻、氣血不足、陰陽虧虛、脾腎不足。治法多采用疏肝理氣、活血化瘀、益氣養(yǎng)血、平補(bǔ)陰陽、健脾補(bǔ)腎。研究證明中藥在抗氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化、改善胰島素抵抗、調(diào)控線粒體功能、保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能等方面擁有獨(dú)特優(yōu)勢，具有明顯的降脂保肝作用。

他莫昔芬； 脂肪肝； 中醫(yī)治療

1 他莫昔芬相關(guān)性脂肪肝的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

1.1 發(fā)病概況

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占女性惡性腫瘤第1位，每年新發(fā)病例約13萬[1]，內(nèi)分泌藥物治療已成為各期乳腺癌重要的治療手段之一，但臨床常用的抗雌激素類內(nèi)分泌藥物他莫昔芬(tamoxifen，TAM)可導(dǎo)致肝臟脂肪變性誘發(fā)脂肪肝。

早在20世紀(jì)末國外就有學(xué)者報(bào)道乳腺癌患者服用TAM治療后脂肪肝的發(fā)病率明顯增高[2]，脂肪肝最早可能在服用他莫昔芬3個(gè)月后出現(xiàn)，多數(shù)在2年內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，停藥后會(huì)持續(xù)約4年。而且不同年齡及體重患者脂肪肝的發(fā)病率均有不同，發(fā)病年齡與脂肪肝發(fā)病率呈正相關(guān)[3]。國內(nèi)研究[4-6]亦證實(shí)服用TAM后脂肪肝的發(fā)生率在46. 7% ～ 66%之間，但其機(jī)制尚不明確，可能與以下幾方面有關(guān)：(1)TAM抑制脂肪酸β氧化所必需酶的表達(dá)[7]，脂肪酸蓄積，導(dǎo)致CYP4A1表達(dá)亢進(jìn)，線粒體受氧化應(yīng)激作用引發(fā)過氧化脂質(zhì)蓄積而導(dǎo)致線粒體功能不全引起肝細(xì)胞凋亡；(2)TAM通過調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP-1c)及其下游靶基因的表達(dá)，增強(qiáng)脂肪酸合成從而誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性[8]；(3)TAM作為雌激素受體拮抗劑，可抑制雌激素受體，并降低患者的雌激素水平[9]。雌激素過低可能引起胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[10]，進(jìn)一步影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸、三酰甘油蓄積，加重肝細(xì)胞的脂肪變性。實(shí)驗(yàn)研究[11]亦證實(shí)TAM可減低肝細(xì)胞的胰島素敏感性，誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生IR。因此，TAM誘發(fā)的脂肪肝可能與雌激素作用的抑制及IR有關(guān)。目前西醫(yī)治療方面尚無標(biāo)準(zhǔn)的臨床用藥指南。

1.2 中醫(yī)病機(jī)認(rèn)識(shí)

TAM引起的藥物性脂肪肝在中醫(yī)古籍中無確切的病名，但根據(jù)其臨床特點(diǎn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“脅痛” “積聚” “痰證”等范疇。其直接病因?yàn)楦惺芩幎局?。藥毒之邪侵襲機(jī)體，影響脾胃運(yùn)化、肝之疏泄而發(fā)?。换蛞蛳忍旆A賦不足、后天七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)、勞逸失度等導(dǎo)致內(nèi)虛，感邪而發(fā)。病位在肝，與脾胃關(guān)系密切，涉及膽、腎等臟腑。

對于病機(jī)，各家觀點(diǎn)不同。沈捷等[12]結(jié)合乳腺癌及脂肪性肝病的發(fā)病特點(diǎn)，認(rèn)為肝失疏泄、氣機(jī)失調(diào)是TAM相關(guān)性脂肪肝的基本病機(jī)，正如王肯堂《證治準(zhǔn)繩·卷三·胸部·乳癰乳巖》[13]云：“若郁怒傷肝脾而結(jié)核，不癢不痛者，名曰乳巖，最難治療?！鼻宕Y寶素《問齋醫(yī)案》曰：“肝木乃東方生發(fā)之本，宜條達(dá)不宜抑郁，郁則生發(fā)之氣不振，臟腑皆失沖和?！惫蕬?yīng)以疏肝理氣、調(diào)暢氣機(jī)為治療之大法。黃梅等[14]將中醫(yī)理論與實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合，認(rèn)為肝主疏泄，肝氣能疏通、暢達(dá)全身氣機(jī)，肝失疏泄則氣機(jī)郁滯，氣為血之帥，氣郁則血行不暢而成瘀血，瘀血日久而發(fā)病。且研究證實(shí)腫瘤患者普遍存在局部或全身的高凝狀態(tài)，即腫瘤血瘀證[15-17]，故治療當(dāng)以活血化瘀為法。袁媛等[18]通過觀察發(fā)現(xiàn)乳腺癌內(nèi)分泌治療合并脂肪肝患者臨床表現(xiàn)多以“氣血陰陽”虧虛為主，病機(jī)關(guān)鍵是氣血不足、陰陽俱虛，正如《醫(yī)宗必讀·積聚》“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，證屬本虛標(biāo)實(shí)，不可一味攻伐。馮佳梅等[19]人考慮到乳腺癌患者多脾腎不足，氣血陰陽失調(diào)，經(jīng)過手術(shù)、放化療后再輔以內(nèi)分泌治療，則正虛更甚，腎常不足，母病及子，水不涵木，肝失所養(yǎng)而發(fā)病或加重病情。如《景岳全書·積聚》所言：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！惫势洳C(jī)關(guān)鍵為脾腎不足，治以健脾補(bǔ)腎。

2 實(shí)驗(yàn)研究

TAM相關(guān)性脂肪肝的機(jī)制目前尚不明確，可能與氧化應(yīng)激、過氧化脂質(zhì)蓄積、IR、線粒體功能受損等相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究證明中藥在抗氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化、改善IR、保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)及功能等方面具有一定作用。但實(shí)驗(yàn)造模相對簡單，不能充分體現(xiàn)TAM相關(guān)性脂肪肝的發(fā)病規(guī)律和特點(diǎn)?，F(xiàn)從抗氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化、改善IR、調(diào)控線粒體功能及保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)等降脂保肝機(jī)制方面分別論述。

2.1 抗氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[11]發(fā)現(xiàn)經(jīng)TAM干預(yù)的肝細(xì)胞，抗氧化物質(zhì)還原性谷胱甘肽(glutathione，GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平明顯降低，證實(shí)了細(xì)胞內(nèi)存在氧化應(yīng)激。而氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化損傷在脂肪肝的形成、發(fā)展過程中起著重要作用。一些單藥或復(fù)方可通過抗氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化發(fā)揮降脂保肝作用。柴胡為傘形科植物柴胡和狹葉柴胡的根，味苦、辛、性微寒，歸心包絡(luò)、肝、三焦、膽經(jīng)，性善調(diào)達(dá)肝氣解郁，柴胡含有柴胡皂苷、揮發(fā)油等成分。實(shí)驗(yàn)研究證明柴胡皂苷具有保肝作用，并可促進(jìn)CCl4誘導(dǎo)肝損傷小鼠肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝，提高GSH含量，降低過氧化脂質(zhì)含量以及肝臟中膽固醇和甘油三酯水平[20-21]。葛根為豆科植物野葛的干燥根，具有解肌退熱，生津透疹，升陽止瀉的功效，其提取物葛根總黃酮能顯著降低CCl4所致大鼠血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspertate aminotransferase，AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)含量的升高；減輕對肝細(xì)胞的病理性損害，其機(jī)制可能與清除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)[22]。黃芩素作為清熱類中藥黃芩的有效成分之一，可降低實(shí)驗(yàn)大鼠的血清總膽固醇(total cholesterol，TC) 、甘油三酯( triglyceride，TG) 、低密度脂蛋白膽固醇( low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)及ALT、AST水平，提高肝組織中SOD的活性，降低自由基引起的脂質(zhì)過氧化作用[23]。女貞子作為木犀科植物女貞的干燥成熟果實(shí)，其性味甘苦、涼，入肝、腎經(jīng)，具有滋補(bǔ)肝腎、明目烏發(fā)之功效，其水提液顯著降低SOD抑制率，具有抗氧化應(yīng)激作用[24]。周小梅等[25]通過研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀方能明顯改善肝線粒體膜流動(dòng)性，減輕肝臟脂質(zhì)過氧化從而達(dá)到減輕肝脂變、保護(hù)肝功能的作用。董志剛等[26]研究證明肝脂消顆粒劑(由黃芪、淫羊藿等組成)可減輕羥乙基自由基的生成，抑制大鼠肝細(xì)胞膜及內(nèi)膜系統(tǒng)由多種自由基發(fā)生系統(tǒng)所致的肝臟脂質(zhì)過氧化損傷。

2.2 增強(qiáng)胰島素敏感性，改善IR

TAM誘發(fā)的脂肪肝可能與胰島素敏感性下降、改善IR有關(guān)。研究證明一些活血、清熱類中藥具有增強(qiáng)胰島素敏感性、改善IR的作用。三七是五加科植物三七的干燥根和根莖，味甘、微苦、溫，歸肝、胃經(jīng)，可散瘀止血，消腫定痛，其主要活性成分三七總皂苷可通過改善IR及機(jī)體過氧化應(yīng)激而起到治療脂肪肝作用[27]。銀杏葉性味苦、澀、平，斂肺平喘、活血，主要化學(xué)成分銀杏黃酮可降低血脂水平，減輕肝臟脂肪變性，改善肝功能，其機(jī)制可能與增加胰島素敏感性，提高抗氧化能力相關(guān)[28]。山楂為薔薇科山楂屬植物山里紅或山楂的干燥成熟果實(shí)，味酸、甘，微溫，入脾、胃、肝經(jīng)，有消食化積，行氣散瘀、化濁降脂之功，主要化學(xué)成分為多酚類。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)山楂提取物可顯著降低TC、TG含量、升高高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)[29]，山楂葉總黃酮[30]還能降低模型大鼠AST、ALT含量，改善病鼠胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[31]，增強(qiáng)其胰島素敏感性。梔子為茜草科植物梔子的干燥成熟果實(shí)，味苦寒，歸心、肺、三焦經(jīng)，具有瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒之功效。實(shí)驗(yàn)證明梔子提取物可恢復(fù)胰島素敏感性，減少肝臟脂肪變性程度，顯著降低ALT、AST的活性和膽堿脂酶(cholinesterase，ChE)水平[32]。虎杖，味苦、平，功能祛風(fēng)、利濕、破瘀、通經(jīng)，虎杖苷作為虎杖的一種重要活性成分，通過改善模型大鼠體內(nèi)IR狀態(tài)，減少肝臟脂肪沉積[33]。

2.3 調(diào)控線粒體功能，保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能

線粒體是脂類化合物代謝和三磷酸腺苷合成的重要場所[34]，TAM可能會(huì)損傷線粒體DNA，并抑制線粒體β氧化和呼吸，導(dǎo)致脂肪酸氧化減少，從而發(fā)生脂肪肝[35]。部分中藥具有調(diào)控線粒體功能、保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)等作用。姜黃，性溫，味辛、苦，功效活血行氣，姜黃素為姜黃的主要成分之一。麥靜愔等[36]通過蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)篩選出姜黃素干預(yù)模型大鼠的差異蛋白，主要是線粒體功能相關(guān)蛋白和細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白，提示姜黃素可能是通過干預(yù)線粒體功能和維持肝細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)來降低ALT、AST、TC、TG等血清學(xué)指標(biāo)，發(fā)揮防治脂肪肝作用。郁金為姜科植物溫郁金的干燥塊根，性寒，味苦、辛, 歸肝、膽、心經(jīng)，具有活血止痛、行氣解郁、涼血、利膽退黃的功效。實(shí)驗(yàn)證明郁金可調(diào)整并改善血脂代謝，對14CCl4代謝物與肝微粒體脂質(zhì)和蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合具有強(qiáng)烈的抑制作用，具有保護(hù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整的作用[37-38]。洪素蘭等[39]研究發(fā)現(xiàn)肝舒樂片(由柴胡、白術(shù)等藥物組成)可能通過調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)，促進(jìn)脂肪酸的β氧化，增加線粒體及線粒體嵴數(shù)量來保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)線粒體能量代謝，從而有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝防治脂肪肝。

3 臨床研究

目前在TAM相關(guān)性脂肪肝的臨床研究中，多是采用活血、理氣、補(bǔ)虛之法防治脂肪肝。雖方法不同，但從中醫(yī)角度認(rèn)識(shí)，同一疾病在不同的發(fā)展階段，可以出現(xiàn)不同的證型，因此可采取“同病異治”的原則，不同的治法亦體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的核心思想。目前的臨床研究仍相對不足，需在今后的研究中，不斷創(chuàng)新、完善研究設(shè)計(jì)，并深入探討其機(jī)制以指導(dǎo)臨床。從研究目的來分，可分為預(yù)防及治療兩大類，現(xiàn)分別論述。

3.1 預(yù)防性臨床研究

預(yù)防性臨床研究體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的思想，消未起之患、治未病之疾。目前預(yù)防性的臨床研究有“三七對TAM相關(guān)肝損傷影響的臨床研究”和“疏肝理氣方防治TAM相關(guān)性脂肪肝臨床觀察”兩項(xiàng)研究。對比來看，二者療程相同，且均取得了較好的臨床效果。主要不同點(diǎn)主要集中在樣本量、納排標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)方法及觀察指標(biāo)4個(gè)方面：(1)樣本量：兩項(xiàng)研究均為小樣本量研究(樣本量60例)，但后者在研究結(jié)果中詳細(xì)記述了脫落失訪的例數(shù)及失訪原因，更加嚴(yán)謹(jǐn)客觀。(2)納排標(biāo)準(zhǔn)：二者納排標(biāo)準(zhǔn)基本一致，但前者在納入標(biāo)準(zhǔn)中添加了中醫(yī)血瘀證的診斷，通過明確中醫(yī)病證的診斷，使中醫(yī)研究更加規(guī)范，突出了中醫(yī)的辨證思想。(3)干預(yù)方法：兩者主要不同點(diǎn)在于治法的差異，黃梅等[14]認(rèn)為血瘀證是疾病發(fā)生發(fā)展的核心，應(yīng)治以活血化瘀，同時(shí)又考慮到病情可能虛實(shí)夾雜，一味攻伐難免傷正，故選用三七片化瘀兼補(bǔ)虛，祛瘀不傷正。沈捷等[12]根據(jù)脂肪肝和乳腺癌肝郁氣滯的病機(jī)特點(diǎn)，認(rèn)為氣滯是病機(jī)關(guān)鍵，應(yīng)治以疏肝理氣。結(jié)合以往的研究結(jié)果，疏肝理氣類方劑具有減輕肝細(xì)胞脂肪變性及肝臟脂肪沉積作用，故選用疏肝理氣方防治三苯氧胺相關(guān)性脂肪肝。(4)觀察指標(biāo)：肝臟超聲檢查及肝功能檢測是二者共同的主要觀察指標(biāo)，除此之外，后者還納入了對血脂的監(jiān)測。通過研究驗(yàn)證三苯氧胺及中藥對血脂的影響，進(jìn)一步探索中藥防治脂肪肝的機(jī)制。

3.2 治療性臨床研究

治療性的臨床研究作為一種治療手段，療程相對較短，在選方用藥上，不同于預(yù)防性研究采用消法、活血、理氣之劑，改以“補(bǔ)法”為基本治則，重視“氣血陰陽”，扶正以抗邪。現(xiàn)代研究認(rèn)為雌激素可歸屬于“陽”的范疇，TAM抑制雌激素作用，即抑制了“陽”，陰陽平衡被打破，故在治療TAM不良反應(yīng)中應(yīng)注意平調(diào)陰陽，改善陰陽俱虛[40]。袁媛等[18]的研究重視辨證，以補(bǔ)中益氣湯為基礎(chǔ)方，伴潮熱盜汗、五心煩熱、口干咽燥、腰膝酸軟，舌紅少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)等陰虛癥狀者加用麥冬、女貞子，伴面白無華、心悸失眠、目澀，舌淡、脈細(xì)等血虛癥狀者加用熟地黃、大棗，伴畏寒肢冷、精神萎靡等陽虛癥狀者加用肉蓯蓉、干姜。研究除了藥物干預(yù)外，還給予控制飲食及運(yùn)動(dòng)療法，提高了患者的依從性。治療2個(gè)月后，患者的癥狀及體征基本消失，轉(zhuǎn)氨酶及血脂較前有所下降，取得了良好的臨床效果。正氣虧虛為惡性腫瘤主要致病原因之一，服用TAM的患者大多存在內(nèi)虛，經(jīng)過手術(shù)或放、化療等治療后，內(nèi)虛更甚。即使是年輕女性，亦會(huì)因腎精不足而出現(xiàn)閉經(jīng)的癥狀。馮佳梅等[19]觀察乳腺癌患者90例，其中60例加服以健脾益腎為治則的中藥復(fù)方以改善內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方能顯著降低內(nèi)分泌治療引起的血脂升高的發(fā)生率。

4 結(jié)語與展望

TAM相關(guān)性脂肪肝直接病因?yàn)楦惺芩幎?，病機(jī)雖眾說紛紜，但從疾病發(fā)展過程來看，前期多以肝失疏泄、氣機(jī)郁滯為主，疏肝理氣、調(diào)暢氣機(jī)為治療之大法。中期氣機(jī)郁滯，血行不暢，脾失健運(yùn)，助濕生痰，日久痰瘀互結(jié)而發(fā)病，治以活血化痰，以消法治之。后期氣血陰陽俱傷，脾虛失運(yùn)，腎常不足，母病及子，而發(fā)為肝病，治以健脾益腎，平調(diào)陰陽氣血。但在臨床中，考慮到個(gè)人或群體的差異性，應(yīng)以辨證論治為中心而治之。

目前通過中醫(yī)藥防治TAM相關(guān)性脂肪肝的研究逐漸明確了部分中藥單藥及復(fù)方可能存在的降脂保肝機(jī)制，并取得了良好的臨床效果。但仍存在一些不足：首先，在實(shí)驗(yàn)研究方面，試驗(yàn)中造模的手段相對簡單，難以完全模擬本病在人群中的發(fā)病規(guī)律和特點(diǎn)，且中藥單藥含有多種有效化學(xué)成分及各自不同的作用靶點(diǎn)及機(jī)制，有效化學(xué)成分是否存在劑量依賴性及最佳治療劑量均缺乏相關(guān)研究，復(fù)方、驗(yàn)方存在多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)，其具體機(jī)制研究并未有實(shí)質(zhì)性突破；其次，在病因病機(jī)及臨床辨證分型方面，目前尚未有統(tǒng)一的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)研究；最后，在臨床研究方面：缺乏大樣本、高質(zhì)量的臨床研究。因此，在今后的實(shí)驗(yàn)研究方面應(yīng)引進(jìn)并探索先進(jìn)的造模方法，使模型接近本病的發(fā)病特點(diǎn)，深入探討中醫(yī)藥作用靶點(diǎn)及機(jī)制；臨床研究方面應(yīng)進(jìn)一步深入探討TAM相關(guān)性脂肪肝的病因病機(jī)，從本病的中醫(yī)發(fā)病規(guī)律出發(fā)，充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)，開展大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，逐步加強(qiáng)臨床與實(shí)驗(yàn)研究有機(jī)結(jié)合，形成規(guī)范的中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)臨床治療，推動(dòng)中醫(yī)藥事業(yè)更好發(fā)展。

[1] 陳萬青，張思維，曾紅梅，等. 中國2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J].中國腫瘤，2014，23(1):1-3.

[2] Farre lGC. Drugs andsteatoheatitis[J]. Sem in Liver Disease，2002，22(2): 185-194.

[3] Bruno S, Veronesi U. Incidence and risk factors for non-alcoholic steatohepatitis: prospective study of 5408 women enrolled in Italian tamoxifen chemoprevention trial.[J]. Bmj, 2005, 330(330): 932.

[4] 宋濤，李辛，胡鴻濤，等.乳腺癌術(shù)后三苯氧胺致脂肪肝36 例分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(13)：2362-2364.

[5] 閆永紅，黨歡，宋光輝，等.乳腺癌術(shù)后他莫昔芬治療致脂肪肝[J].中國新藥雜志，2010，19(21)：2016-2018.

[6] 伍楚蓉，唐武兵，楊文，等.乳腺癌患者化療后內(nèi)分泌治療并發(fā)脂肪肝的發(fā)病因素分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2013，34(22)：3411.

[7] 西原利治.藥物誘發(fā)性NASH[J]日本醫(yī)學(xué)介紹，2007，28(4):159 -161.

[8] Zhao F，Xie P，Jiang J，et al. The effect and mechanism of tamoxifen-induced hepatocyte steatosis in vitro[ J]. Int J Mol Sci，2014，15(3):4019-4030.

[9] 趙斐，展玉濤. 他莫昔芬誘發(fā)非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床，2015，30(8):1041-1045.

[10] 桑誼荃，馬向華，沈捷. 雌激素減少與腹型肥胖和胰島素抵抗關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2013，19(9):1660-1662.

[11] 趙雄，范竹萍，邱德凱，等. 他莫昔芬對肝細(xì)胞胰島素敏感性的影響[J]. 胃腸病學(xué)，2010，15(3):139-142.

[12] 沈婕，何勝利，孫賢俊，等. 疏肝理氣方防治他莫西芬相關(guān)性脂肪肝臨床觀察[J]. 上海中醫(yī)藥雜志，2012，46(11):36-38.

[13] 明·王肯堂．證治準(zhǔn)繩·瘍病[M]. 北京：中國中醫(yī)藥出版社，1997：1117．

[14] 黃梅，童彩玲，李本珊.三七對他莫西芬相關(guān)肝損傷影響的臨床研究[J].新中醫(yī)，2011，43(3):39-41.

[15] 陸化，劉夢梅.惡性腫瘤與血栓形成[J].醫(yī)學(xué)綜述，2001，7(9):524.

[16] 程艷，蔡欣，劉基巍. 惡性腫瘤與血栓形成[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2010，15(4):376-379.

[17] 劉永惠，楊曉峰，周冬枝. 腫瘤血瘀證實(shí)質(zhì)及活血化瘀治則的研究[J]. 河北中醫(yī)，2002，24(4)：252-253.

[18] 袁媛，胡玉琴，吳敏慧，等. 補(bǔ)中益氣湯在乳腺癌內(nèi)分泌治療后導(dǎo)致脂肪肝的臨床應(yīng)用[J]. 陜西中醫(yī)，2015，36(8)：950-952.

[19] 馮佳梅，萬華. 脾腎同治法對乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療副作用的影響[C]//中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第十二次全國中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合乳房病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集，2011:6.

[20] 謝東浩，蔡寶昌，安益強(qiáng)，等. 柴胡皂苷類化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，23(1):63-65.

[21] 朱蘭香，劉世增，顧振綸．柴胡皂苷的藥理作用及抗肝纖維化的應(yīng)[J]．中草藥，2002，33(10) : 5-6．

[22] 喻松仁，程紹民，周步高，等. 葛根總黃酮對大鼠慢性肝損傷的保護(hù)作用[J]. 江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，22(1) ：70-72.

[23] 彭蕾，顧振綸，薛仁宇，等. 黃芩素對大鼠高脂血癥性脂肪肝的防治作用研究[J]. 中成藥，2011，33(3)：414-418.

[24] 徐希娟，楊中林. 女貞子對MPP～+誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷保護(hù)作用研究[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014，10(11)：6-8.

[25] 周小梅，李偉雄，周大橋，等. 脂肪肝大鼠線粒體膜流動(dòng)性改變及活血化瘀法防治的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2005，15(2)：91-93.

[26] 董志剛，馬曉燕，宮成軍，等. 肝脂消顆粒劑對脂肪肝大鼠肝微粒體、線粒體脂質(zhì)過氧化損傷的影響[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志，2006，13(3)：33-34.

[27] 張聲生，吳震宇，陳劍明，等. 三七總皂苷改善高脂誘導(dǎo)脂肪肝大鼠模型氧化應(yīng)激及胰島素抵抗的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，34(1)：56-60.

[28] 唐嘉航，葉希韻，劉江，等. 銀杏葉總黃酮對胰島素抵抗大鼠糖脂代謝和肝功能的影響[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009，29(2):150-153.

[29] 王春雷，蘆柏震，侯桂蘭. 山楂的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 海峽藥學(xué)，2010，22(3)：75-78.

[30] 王思源，徐秋陽，張文潔，等. 山楂葉提取物治療實(shí)驗(yàn)性大鼠脂肪肝藥效研究[J].中華中醫(yī)藥雜志(原中國醫(yī)藥學(xué)報(bào))，2011，26 (12)：2955-2959.

[31] 劉江, 童智, 張?jiān)俪? 等. 山楂葉總黃酮防治大鼠胰島素抵抗及脂肪肝的實(shí)驗(yàn)研究[J].華東師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2008，6 : 127- 132.

[32] 傅永錦，潘競鏘，鄭琳穎，等.梔子提取物對脂肪肝大鼠增強(qiáng)胰島素敏感性及抗脂肪肝作用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31(11)：878-883.

[33] 張霖，呂志平. 虎杖苷對非酒精性脂肪肝大鼠胰島素抵抗和血清腫瘤壞死因子影響的實(shí)驗(yàn)研究[J] 時(shí)珍國醫(yī)國藥，2010，21 (4) : 1007-1008.

[34] 孫雙雙,傅青春. 藥物性脂肪肝[J]. 肝臟，2014，19(6):464-466.

[35] 高倩,王戰(zhàn)建. 藥物性脂肪肝臨床診療綜述[J]. 藥品評(píng)價(jià)，2013，10(1):25-29，33.

[36] 麥靜愔，平鍵，劉玉莉，等. 姜黃素干預(yù)非酒精性脂肪肝的差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，26(5):76-80.

[37] 郭淑睿，曹永榮，高光英. 郁金對實(shí)驗(yàn)性高脂血癥動(dòng)物血脂含量的影響[J]. 中醫(yī)藥研究，1998，14(3) : 32.

[38] 張偉榮. 溫郁金注射液對CC14代謝物與肝微粒體脂質(zhì)和蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合的抑制作用研究[J]. 中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，1990，(2):46.

[39] 洪素蘭，崔姍姍，張惠娟，等. 肝舒樂片對非酒精性脂肪肝大鼠肝細(xì)胞線粒體能量代謝的影響[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，5(2):111-113，116.

[40] 陳緒，劉婕，卞衛(wèi)和，等.他莫昔芬治療乳腺癌的不良反應(yīng)之中醫(yī)辨治[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2016，9(4)：448-450.

(本文編輯： 韓虹娟)

Progress of Chinese medicine in treatment of tamoxifen-related fatty liver

MADabao，YANGGuowang，TANGWujun.

BeijingHospitalofTCMAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China

Correspondinganthor：TANGWujun，E-mail:tangwujun@bjzhongyi.com

This paper summarizes experimental and clinical study of Chinese medicine in prevention and treatment of tamoxifen associated fatty liver in recent years, from the angle of etiology and pathogenesis and therapy. This disease is directly caused by drug toxicity. The pathogenesis have different opinions and divide into liverqistagnation, blood stasis resistance, deficiency ofqiand blood, deficiency ofyinandyang, deficiency of spleen-kidney. The treatment should be based on syndrome differentiation, and the common treatments are relief liver for smoothqi, blood-activating and statis-dissolving, invigoratingqi, nourishing blood, reinforcing yin and yang, strengthening spleen and tonifying kidney. Studies have shown that traditional Chinese medicine has a unique advantage in anti-oxidative stress and anti lipid peroxidation, improving insulin resistance, regulation of mitochondrial function, protecting liver cell structure and function.

Tamoxifen; Fatty liver; Chinese medicine treatment

北京市科委首都市民健康項(xiàng)目培育(Z151100003915128)

100010 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科[馬大寶(碩士研究生)、楊國旺、唐武軍]

馬大寶(1988- )，女，2014級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤方向。E-mail：18810956959@163.com

唐武軍(1966- )，碩士，主任醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤方向。E-mail：tangwujun@bjzhongyi.com

R575.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.06.040

2016-05-02)