“熱毒”與消化道腫瘤的研究進(jìn)展

孟丹 朱瑩杰

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·綜述·

“熱毒”與消化道腫瘤的研究進(jìn)展

孟丹 朱瑩杰

“熱毒”是腫瘤的病因之一，所以熱毒蘊(yùn)結(jié)是消化道腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要病因之一,在消化道惡性腫瘤的預(yù)防和治療中起著重要的作用。清熱解毒類中藥的功效各異，目前運(yùn)用廣泛的有單藥、復(fù)方及靜脈注射液。近年來(lái)的一系列實(shí)驗(yàn)研究提示清熱解毒中藥通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、分化及逆轉(zhuǎn)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫水平、調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路及傳導(dǎo)、抑制血管生成和抗多藥耐藥等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。本文僅從幾個(gè)方面選取一些典型中藥對(duì)消化道腫瘤的影響進(jìn)行論述。

清熱解毒； 消化道腫瘤； 中醫(yī)藥

癌癥為全球人口死亡的首要原因。其中，肺癌、胃癌、肝癌、大腸癌和乳腺癌是引起死亡的主要癌癥[1]。2010年中國(guó)癌癥死亡率為148.81/100000(其中男性186.37/10萬(wàn)，女性109.42/10萬(wàn)),中國(guó)惡性腫瘤死亡第一位的是肺癌，其次為肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌[2]，其中消化道腫瘤為臨床常見(jiàn)惡性腫瘤[3]。目前，西醫(yī)治療消化道腫瘤的主要手段有手術(shù)、放療、化療、靶向治療等。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療消化道腫瘤的作用得到了進(jìn)一步的肯定。癌癥的真正病因尚不明確，中醫(yī)認(rèn)為熱毒內(nèi)蘊(yùn)是導(dǎo)致消化道腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要病因[4]。因此，清熱解毒是治療消化道腫瘤的一個(gè)重要法則。本文從具有清熱解毒作用的單味中藥、中藥復(fù)方、中藥?kù)o脈注射液等藥物在抗腫瘤的臨床與實(shí)驗(yàn)研究方面進(jìn)行概述。

1 熱毒與消化道腫瘤的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，惡性腫瘤雖然是局部病變，但實(shí)為全身性疾病在局部的反應(yīng)。其形成常伴有局部腫塊灼熱疼痛、發(fā)熱或五心煩熱、口渴尿赤、便秘或便溏泄瀉、舌苔黃膩等熱性癥候。其病機(jī)為正虛邪實(shí)，正氣虛有臟腑、氣血、陰陽(yáng)虧虛之不同，邪實(shí)當(dāng)從瘀、痰、毒論述。熱毒是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。《素問(wèn)·至真藥大論篇》言：“諸痛癢瘡，皆屬于心?！毙募粗感慕?jīng)實(shí)火，古云癰疽原是“火毒生”，可見(jiàn)火毒致病的范圍很廣，瘡瘍腫癢均與火毒有關(guān)?！夺t(yī)宗金鑒·外科心法要訣》論舌疳:“此證皆由心、脾毒火所致，其證最惡……舌本屬心，舌邊屬脾，因心緒煩擾而生火，思慮傷脾則氣郁，郁甚而成斯疾。”將舌疳的病理歸為心脾毒火所為。并在失榮證中記載:“失榮證,由憂思、恚怒、氣郁、血逆與火凝結(jié)而成?！苯鹪拇蠹覄⑼晁匾浴端貑?wèn)》中的火熱病機(jī)為基礎(chǔ),推廣了火熱病證的范圍,提出“六氣皆從火化”的觀點(diǎn),他認(rèn)為火熱熱邪具有耗氣傷津、生風(fēng)動(dòng)血、易致腫瘍等特點(diǎn)。劉完素靈活運(yùn)用《內(nèi)經(jīng)》“火郁發(fā)之”的治則,將火郁證分為在表在里,治療理論概括為：“法當(dāng)辛苦寒藥治之,結(jié)散熱退,氣和而已。或熱甚郁結(jié)不能開(kāi)通者,法當(dāng)辛苦寒藥下之,熱退結(jié)散而無(wú)郁結(jié)也。”[5]熱毒內(nèi)蘊(yùn)可形成腫瘤，因血遇熱則凝，津液遇火則灼液為痰，氣血痰濁塞阻經(jīng)絡(luò)臟腑，遂結(jié)成腫瘤。

大量基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)，炎癥是一個(gè)明確可以導(dǎo)致腫瘤的危險(xiǎn)因素。清熱解毒對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)可以理解為炎癥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中所謂的炎癥是指機(jī)體組織發(fā)生形態(tài)、結(jié)構(gòu)上不同程度的損傷、充血、腫脹、滲出、變性,血管壞死或增生栓塞,局部組織缺血、缺氧伴有代謝機(jī)能改變、循環(huán)障礙、血流變異等過(guò)程，這與中醫(yī)所講的熱毒密切相關(guān)。炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系有著深遠(yuǎn)的歷史背景，早在1863年，德國(guó)著名病理學(xué)家Rudolf Virchow證實(shí)了炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子有助于腫瘤生長(zhǎng)，從而提出腫瘤可能起源于慢性炎癥這一假說(shuō)[6]，但直到21世紀(jì)初，炎癥與腫瘤的關(guān)系才重新引起研究者們的興趣[7]。有報(bào)道指出促進(jìn)傷口愈合的炎癥反應(yīng)免疫細(xì)胞與腫瘤的惡化相關(guān),它們會(huì)在某方面促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),以及幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他組織[8]，可以認(rèn)為當(dāng)微環(huán)境處于炎癥狀態(tài)時(shí),免疫細(xì)胞有可能起到對(duì)機(jī)體不利的作用。Baron J A等[9]研究表明長(zhǎng)期使用阿司匹林和非類固醇類抗炎藥物可在一定程度上有效降低40%～50%的結(jié)腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)代研究表明幽門螺旋桿菌是引起胃癌的主要致病原[10]，西藥抗炎根除幽門螺旋桿菌效果肯定，但對(duì)于耐藥性、毒副作用、腸道菌群紊亂、復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題中醫(yī)從各個(gè)角度進(jìn)行了研究，中藥抗幽門螺旋桿菌，主要存在兩大觀點(diǎn):一是清熱解毒法為主，二是扶正祛邪法為主。而多數(shù)研究表明清熱解毒法在治療幽門螺旋桿菌感染中更具優(yōu)勢(shì)[11]。

2 清熱解毒類中藥單藥對(duì)消化道腫瘤的作用機(jī)制

近年來(lái)，人們?cè)谔剿餮装Y與腫瘤關(guān)系的同時(shí)也開(kāi)始從“炎癥”的角度尋找治療腫瘤的新方法。腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子有多種促腫瘤作用，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)血管新生和轉(zhuǎn)移，削弱機(jī)體的免疫反應(yīng)，改變機(jī)體對(duì)激素和化療藥物的反應(yīng)。在腫瘤進(jìn)展的晚期，腫瘤細(xì)胞通過(guò)調(diào)控炎癥因子，促進(jìn)腫瘤的播散和轉(zhuǎn)移[12]。中醫(yī)藥的發(fā)展秉承對(duì)中藥機(jī)理的研究和探討，總結(jié)了中藥抗腫瘤的作用機(jī)制。

2.1 直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖

惡性腫瘤區(qū)別于良性腫瘤的一個(gè)重要特征是其失控性的增殖。從大量實(shí)驗(yàn)研究中可以看出中藥對(duì)控制腫瘤細(xì)胞增殖有積極作用。趙浩如等[13]研究顯示,白花蛇舌草水溶性多糖和親脂提取物對(duì)S-180(腸腺癌細(xì)胞株)細(xì)胞具有顯著的抑制作用，并提出在抑制腫瘤增殖同時(shí)白花蛇舌草中多糖部分對(duì)因?yàn)榛瘜W(xué)損傷的機(jī)體具有保護(hù)作用。陳濤等[14]研究提示珠子參對(duì)H22肝癌小鼠具有良好的抑瘤作用,其作用機(jī)制可能與珠子參阻止G2-M期細(xì)胞轉(zhuǎn)換，進(jìn)而影響癌細(xì)胞在其自身細(xì)胞周期的進(jìn)程,干擾S期DNA合成直至誘導(dǎo)小鼠肝癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。譚寶等[15]觀察蒲公英萜醇對(duì)胃癌細(xì)胞株AGS細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和凋亡的影響，結(jié)果表明蒲公英萜醇可抑制AGS細(xì)胞生長(zhǎng)，其作用原理可能為通過(guò)阻滯細(xì)胞周期的G2/M期和促進(jìn)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)。魯平等[16]研究顯示隨紅藤濃度的增加及作用時(shí)間的延長(zhǎng),腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率均呈上升趨勢(shì)，說(shuō)明紅藤可抑制MCG803(胃腺癌細(xì)胞)的生長(zhǎng),改變細(xì)胞周期分布及影響細(xì)胞周期調(diào)控蛋白表達(dá)。2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

中藥除了直接抑制腫瘤細(xì)胞外，還應(yīng)該對(duì)腫瘤細(xì)胞具有誘導(dǎo)其凋亡的能力，誘導(dǎo)其凋亡也就意味著腫瘤細(xì)胞失去再生及再?gòu)?fù)制的能力。王琨等[17]研究顯示5%的夏枯草注射液IPV(單味藥夏枯草經(jīng)水煎醇提法制成)可明顯抑制SGC-7901人胃腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。王濤等[18]實(shí)驗(yàn)研究顯示菝葜乙酸乙酯提取物能有效抑制HepG(肝癌細(xì)胞株)的增殖，并通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞直接殺傷，從而達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。廖子君等[19]研究顯示菝葜皂苷元為對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞的增殖有抑制作用，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，隨著菝葜皂苷元作用濃度的增加與時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞的凋亡率會(huì)顯著增加，與對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0．05)。王小平及白吉慶等[20-22]采用不同濃度的藤梨根提取物作用于人胃癌SGC-7901細(xì)胞，研究結(jié)果表明藤梨根提取物可能會(huì)通過(guò)抑制p53基因突變基因表達(dá)、下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，從而誘導(dǎo)人胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡，抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，達(dá)到抗癌目的。阮小麗等[23]對(duì)山慈菇的抗癌作用進(jìn)行了動(dòng)物研究，結(jié)果證明山慈菇的通用藥材杜鵑蘭對(duì)小鼠肝癌細(xì)胞均有顯著抑制作用，其抑瘤作用與劑量成大致的正比關(guān)系，作用機(jī)理可能與細(xì)胞毒反應(yīng)有關(guān)。

2.3 調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫水平

機(jī)體的免疫功能狀態(tài)隨著腫瘤的不斷生長(zhǎng)而進(jìn)行性的下降。對(duì)于術(shù)后患者，常規(guī)的放化療在對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的同時(shí)，會(huì)引起不同程度的三系細(xì)胞降低，從而降低身體的抵抗能力并抑制機(jī)體免疫功能。對(duì)晚期帶瘤患者，機(jī)體的各種特異性和非特異性的細(xì)胞免疫與體液免疫功能均受到顯著抑制，構(gòu)成了腫瘤發(fā)展過(guò)程中惡性循環(huán)的因果鏈。因此，提高和增強(qiáng)病人的免疫功能可不同程度改善病人的生活質(zhì)量，提高手術(shù)及放、化療的效果。王洪琦等[24]研究表明冬凌草、半枝蓮對(duì)H22肝癌細(xì)胞的影響較大,不僅能引起肝癌細(xì)胞大量壞死和凋亡，還可以誘導(dǎo)腹水中CD4+、CD8+表達(dá)升高,進(jìn)而達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫作用。

2.4 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥

多藥耐藥是指腫瘤細(xì)胞接觸某一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生抗藥性，對(duì)結(jié)構(gòu)不同、機(jī)制各異的多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥。腫瘤多藥耐藥形成機(jī)制非常復(fù)雜,與細(xì)胞凋亡、DNA損傷修復(fù)及機(jī)體微環(huán)境、激素水平等眾多因素有關(guān)[25]。中醫(yī)藥本身具有多靶點(diǎn)的特性，因此能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)制增加化療及放療的敏感性。林久茂等[26]研究表明白花蛇舌草提取物能抑制結(jié)腸癌HCT-8/5-Fu細(xì)胞的活力及細(xì)胞遷移、黏附的作用，其作用效能呈劑量和時(shí)間依賴；同時(shí)其提取物能明顯抑制耐藥基因ABCG2的mRNA表達(dá)。韓英等[27]利用MTT證實(shí)中濃度(1.2 mg/mL)的穿琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸單酯單鉀鹽的干粉制劑)可顯著增加5-FU、ADM和DDP對(duì)大腸癌細(xì)胞株(HCT-8)耐藥細(xì)胞的抑制率。使腫瘤細(xì)胞的凋亡率增高,其機(jī)制可能與對(duì)P-170糖蛋白功能的影響有關(guān)。

2.5 抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)皮血管的增生及凋亡

19世紀(jì)70年代，美國(guó)科學(xué)家Folkman[28]及GP Chrousos[29]通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)了實(shí)體瘤的生長(zhǎng)需要有血管供應(yīng),提出了實(shí)體瘤生長(zhǎng)時(shí)相(無(wú)血管期和血管期)的概念和血管生成開(kāi)關(guān)機(jī)制學(xué)說(shuō)。其研究的“腫瘤血管阻斷療法”挽救了無(wú)數(shù)腫瘤患者的生命。腫瘤的血管生成是腫瘤的生長(zhǎng)侵襲過(guò)程中重要的手段,抗腫瘤血管生成治療的優(yōu)點(diǎn)在于具有良好的特異性,克服了腫瘤耐藥性等問(wèn)題。因此抑制腫瘤血管生成可以被認(rèn)為是饑餓腫瘤和擾亂腫瘤生長(zhǎng)的重要治療方法。VEGF成為一種重要的抗血管生成的靶向治療[30]。

胡靜等[31]研究重樓醇提物對(duì)人腸癌LOVO細(xì)胞增殖的影響，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其能有效抑制血管生成，作用效應(yīng)呈劑量依賴性增長(zhǎng)，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,阻止內(nèi)皮細(xì)胞DNA的合成，抑制血管生成,阻止腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3 清熱解毒類中藥復(fù)方對(duì)消化道腫瘤的作用機(jī)制

目前通過(guò)中醫(yī)中藥來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的治療研究,已顯示了良好的發(fā)展前景，有很多經(jīng)典復(fù)方組合，結(jié)合臨床觀察，也能在一定的程度上起到治療的目的。

季宇彬等[32-33]用中西藥復(fù)方制劑海嘧啶(5-FU和從中藥海藻、昆布、黃芪、苦參中提取的有效成分組成的成分)作用于胃癌細(xì)胞SGC-7901、人食管癌Eca-109、人結(jié)腸癌HCT-8,海嘧啶通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞膜鈣泵活性、開(kāi)放細(xì)胞膜鈣通道和引起細(xì)胞內(nèi)鈣釋放三條途徑升高腫瘤細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i，從而啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制,達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的；沈克平等[34-35]實(shí)驗(yàn)研究表明四藤方(紅藤、藤梨根、菝葜、野葡萄藤)可有效降低SGC-7901細(xì)胞的黏附能力、侵襲能力和抑制細(xì)胞遷移，其同樣可以抑制肝癌Bel-7402細(xì)胞增殖，不影響正常肝細(xì)胞HL-7702細(xì)胞增殖，表明四藤方對(duì)肝癌細(xì)胞具有抗腫瘤作用。

4 清熱解毒類中藥?kù)o脈制劑對(duì)消化道腫瘤的作用機(jī)制

目前可知的中藥?kù)o脈制劑巖舒(苦參、白土苓為主)、華蟾素(干蟾皮提取物)等，有很多實(shí)驗(yàn)研究表明其有效成分屬于清熱解毒藥范疇，對(duì)腫瘤有一定程度的抑制作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中對(duì)“苦參”的記載：主心腹氣結(jié)，癥瘕積聚，黃疸，溺有余瀝，逐水，除癰腫?！侗静輩R言》對(duì)“蟾皮”的記載：療疳積，消臌脹，能化解一切瘀郁壅滯諸疾，內(nèi)療癰腫之證，有攻毒拔毒之功。

劉琳等[36]研究表明As2O3聯(lián)合華蟾素抑制裸鼠人肝癌移植瘤表面的VEGF、EG-FR的表達(dá),聯(lián)合用藥對(duì)于荷瘤裸鼠的肝、腎和造血系統(tǒng)未見(jiàn)明顯毒性。莫雋全等[37]運(yùn)用MTT法測(cè)定巖舒含藥血清作用后的耐藥細(xì)胞株HCT-8/VCR和HCT-8，結(jié)果表明HCT-8/VCR細(xì)胞的P-gp表達(dá)顯著高于HCT-8，說(shuō)明巖舒可以逆轉(zhuǎn)人大腸癌多藥耐藥性，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)P-gp的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。陳闖等[38]應(yīng)用復(fù)方苦參堿注射液聯(lián)合健脾理氣方(黃芪30 g、黨參15 g、陳皮6 g、白術(shù)10 g、郁金12 g、茯苓9 g、枳殼12 g、麥芽12 g、蒼術(shù)9 g)治療晚期原發(fā)性肝癌患者66例,結(jié)果表明這種治療方法可治療中晚期原發(fā)性肝癌,治療組中病情穩(wěn)定率、疼痛緩解率、肝功能改善率、生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。

5 結(jié)論

“熱毒”和“炎癥”有著微妙的聯(lián)系，為臨床治療提供依據(jù)，也可作為相互解釋的橋梁。在現(xiàn)代藥理研究中清熱解毒類中藥對(duì)消化道腫瘤的治療體現(xiàn)在多種方面，細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究對(duì)中藥的特性進(jìn)行分類，臨床流行病學(xué)調(diào)查對(duì)中藥運(yùn)用到臨床的療效進(jìn)行驗(yàn)證。目前廣泛運(yùn)用的有單藥、復(fù)方及靜脈注射液，單個(gè)中藥對(duì)腫瘤的殺傷作用不只表現(xiàn)為單一的作用機(jī)制，中藥復(fù)方及靜脈制劑因?yàn)槠涮厥庑?，往往采用的是臨床療效觀察。相信隨著科學(xué)進(jìn)步,尤其是分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、藥物提純技術(shù)等迅速發(fā)展,清熱解毒類中藥會(huì)在腫瘤臨床中發(fā)揮更大的作用,其機(jī)制將得到進(jìn)一步闡明，為預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供有效的治療手段，為今后指導(dǎo)用藥提供方便。

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(本文編輯： 禹佳)

Research progress of “heat toxin” and the gastrointestinal cancers

MENGDan,ZHUYingjie.

LONGHUAHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China

ZHUYingjie,E-mail:yjzzz1998@126.com

“Heat toxin” is one of the causes of cancer, accumulation and binding of heat-poison is an important pathogenesis of genesis and development in gastrointestinal cancer, it plays a important role in malignant tumor of digestive tract. The efficacy of heat-clearing and detoxicating drug is different. At present, the single drug, compound and intravenous injection is widely used. Experimental studies showed that heat-clearing and detoxicating drug has anti-tumor effect in inhibiting cell proliferation, inducing apoptosis, differentiation and reversion, regulating immune, regulating cell signaling pathways and conduction, inhibiting angiogenesis and anti-multidrug resistance. In this paper, the influence of some traditional Chinese medicine on digestive tract tumor is discussed from several aspects.

Heat-clearing and toxin-resolving; Gastrointestinal cancer; Traditional Chinese medicine

200032 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科[孟丹(碩士研究生)、朱瑩杰]

孟丹(1990- )，女，2014級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治消化道惡性腫瘤。E-mail:mengdan703@163.com

朱瑩杰(1970- )，女，碩士，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治消化道惡性腫瘤。E-mail:yjzzz1998@126.com

R735

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.05.039

2016-05-03)