頭孢菌素類藥物皮試臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

， ，，

頭孢菌素類藥物皮試臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

李娟，何寧，楊瑩瑩，申培培

對頭孢菌素類藥物皮試國內(nèi)外的不同規(guī)定、發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的機制以及針對國內(nèi)臨床應(yīng)用頭孢菌素類藥物是否需要皮試、皮試液的選擇、皮試液的濃度、皮試液的配制步驟、注射方法、穿刺部位以及結(jié)果判斷等存在爭議的問題進(jìn)行綜述，以期為衛(wèi)生行政管理部門制定科學(xué)性強、參考性強、實用性強的權(quán)威應(yīng)用指南提供依據(jù)。

頭孢菌素；抗生素；皮試；變態(tài)反應(yīng)；皮試液；配制；濃度；結(jié)果判定；指南

AbstractIt reviewed controversial issues such as the different requirements of cephalosporins at home and abroad，the mechanism of allergic reactions and the need for domestic clinical application of cephalosporins skin test，skin test solution selection，skin test solution concentration，skin test solution preparation steps，injection methods，puncture sites and the results judgement in order to provide a basis for the health administrative departments to develop a scientific，strong reference and practical authoritative application guide.

Keywordscephalosporin；antibiotic；skin test；allergic reaction；skin test solution；preparation；concentration；result judgement；guide

頭孢菌素類抗生素是一類分子中含有頭孢烯的β-內(nèi)酰胺類抗生素[1]。第一個頭孢類藥物問世至今已有50多年，由于該類藥物具有抗菌譜廣、殺菌力強、低毒等特點，被廣泛用于治療敏感細(xì)菌所致的感染。臨床上在使用該類藥物之前必須嚴(yán)格按藥品說明書上的規(guī)定進(jìn)行皮試，筆者在一些頭孢菌素類抗生素的藥品說明書上，未查到明確要求用藥前做過敏試驗的說明，也未見具體的皮試配制方法及結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)，國家衛(wèi)生行政管理部門未推出統(tǒng)一規(guī)范。不同醫(yī)院對于頭孢菌素類藥物的皮試問題標(biāo)準(zhǔn)不一，這無疑給護理工作帶來安全隱患。近年來媒體報道的關(guān)于輸注頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)而死亡的案例及醫(yī)患糾紛日漸增多，已引起臨床工作者的高度重視?，F(xiàn)對頭孢菌素類藥物皮試國內(nèi)外的不同規(guī)定、發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的機制進(jìn)行介紹，并針對國內(nèi)臨床應(yīng)用頭孢類藥物是否需要皮試、皮試液的選擇、皮試液的濃度、皮試液的配制步驟、注射方法、穿刺部位以及結(jié)果判斷等存在爭議的問題進(jìn)行綜述，以期為衛(wèi)生行政部門制定權(quán)威應(yīng)用指南提供依據(jù)。

1 國內(nèi)外關(guān)于頭孢菌素類藥物皮試的不同規(guī)定

國內(nèi)外對使用頭孢菌素類抗生素前是否必須進(jìn)行皮膚敏感試驗尚有極大爭議。國外在藥物過敏試驗方面一直追求無痛和方便，并且國外的抗生素生產(chǎn)工藝較高、含雜質(zhì)很少，尤其頭孢菌素在歐美國家的臨床應(yīng)用中不需要進(jìn)行過敏試驗，只是強調(diào)有過敏史的病人不能應(yīng)用[2]。

2010年，美國過敏、哮喘與免疫學(xué)會，過敏、哮喘與免疫學(xué)院，過敏、哮喘與免疫聯(lián)合委員會更新了“變態(tài)反應(yīng)診斷與管理的施行準(zhǔn)則”，是目前非常完整和全面的一個準(zhǔn)則[3]，準(zhǔn)則中支持：①病史是發(fā)現(xiàn)病人是否有過變態(tài)反應(yīng)史，以及發(fā)現(xiàn)引起變態(tài)反應(yīng)原因的最重要資料；②實驗室檢查有助于變態(tài)反應(yīng)的診斷或排除其他原因；③強調(diào)對變態(tài)反應(yīng)應(yīng)盡早治療，尤其是應(yīng)用腎上腺素和吸氧非常關(guān)鍵。

英國過敏和臨床免疫學(xué)學(xué)會(The British Society for Allergy & Clinical Immunology,BSACI)以及歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)學(xué)會(European Academy of Allergology and Clinical Immunology,EAACI)均推薦須進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試[4]。日本勞動厚生省醫(yī)藥食品局于2004年9月宣布：刪除頭孢菌素類抗生素說明書中“重要注意事項”中進(jìn)行皮試的建議，增加詳細(xì)詢問病史、早期發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)、如出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)立即采取措施的注意事項。

在我國，找不到頭孢菌素類抗生素皮試指南，藥學(xué)著作、藥典及教科書中提及頭孢菌素類藥物的皮試，《中國國家處方集》 (2010版)[5]規(guī)定：用藥前是否進(jìn)行過敏試驗，請遵照該產(chǎn)品說明書，并仔細(xì)詢問病人是否有對其他β-內(nèi)酰胺類藥物和青霉素類過敏史，有青霉素過敏性休克史者避免應(yīng)用頭孢菌素類抗生素。《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(2010年版)》中指明必須做皮試的藥物中不包含頭孢菌素類抗生素，衛(wèi)生部2011年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中沒有要求頭孢菌素類藥物進(jìn)行皮試。而《基礎(chǔ)護理學(xué)(第5版)》[6]明確規(guī)定頭孢菌素類藥物用藥前需做皮膚過敏試驗。

2 頭孢菌素類抗生素發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的機制

2.1 頭孢菌素類藥物致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機制 研究認(rèn)為由于頭孢菌素類藥物變態(tài)反應(yīng)無共同的抗原決定簇，因β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基，而生成以側(cè)鏈為主的各異抗原決定簇，頭孢菌素類以7-氨基頭孢霉烷酸(7-AcA)為母核，含有7位的R1取代基和3位的R2取代基，R1取代基側(cè)鏈?zhǔn)侵饕乖瓫Q定簇。側(cè)鏈R1可引起免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，是頭孢菌素類抗生素導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的主要原因[4，7-8]。

2.2 頭孢菌素類抗生素與青霉素間的交叉變態(tài)反應(yīng) 青霉素與頭孢菌素類藥物有相似的分子結(jié)構(gòu)，它們之間存在著8.33%的交叉變態(tài)反應(yīng)和1.53%完全的交叉變態(tài)反應(yīng)；頭孢菌素類藥物間也存在著0.098%的交叉變態(tài)反應(yīng)和0.489%的非交叉變態(tài)反應(yīng)[9]。多項研究顯示:青霉素和第三代、第四代頭孢菌素因R1族側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，而罕見發(fā)生交叉變態(tài)反應(yīng)。如發(fā)生過IgE誘導(dǎo)的青霉素變態(tài)反應(yīng)，則在避免使用青霉素的同時，還應(yīng)避免使用第一代、第二代頭孢菌素，而第三代和第四代頭孢菌素則不受此限制[10]。

2.3 變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生原因 由于我國制藥工業(yè)落后，生產(chǎn)此類藥物產(chǎn)生雜質(zhì)較多，高分子聚合物易誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)。李蕊等[11]總結(jié)：在皮試過程中，由于藥物的內(nèi)在質(zhì)量、病人的體質(zhì)及疾病的狀況、皮試液的保存時間、與醫(yī)護人員經(jīng)驗水平及責(zé)任心等多種原因的影響可能出現(xiàn)假陽性，不能僅憑頭孢菌素皮試陽性來判斷是否過敏。

3 頭孢菌素類藥物皮試的臨床研究

3.1 是否皮試

3.1.1 頭孢菌素類藥物不需要皮試 皮試的必要性取決于皮試的符合率。目前，臨床上頭孢菌素類抗生素的皮試科學(xué)依據(jù)不足、方法多樣且不規(guī)范，導(dǎo)致假陽性或假陰性發(fā)生率增高，皮試的符合率低，皮試結(jié)果就失去了臨床指導(dǎo)意義?！额^孢菌素類抗菌藥物皮膚過敏試驗專家共識》中指出：頭孢菌素類抗菌藥物的皮試符合率<30%，而青霉素的皮試符合率則高達(dá)70%”[12]。李蕊等[11]對119例頭孢菌素皮試陽性患兒重新認(rèn)定結(jié)果分析：96例(80.67%)患兒呈假陽性；Yoon等[13]進(jìn)行的一項前瞻性研究中，對接受頭孢菌素類抗生素和青霉素G的皮內(nèi)敏感試驗的1 421例病人不論結(jié)果怎樣均給予試驗的頭孢菌素類藥物治療，結(jié)果顯示：常規(guī)頭孢菌素類抗生素皮試的敏感性和陽性預(yù)測值太低，5.2%(74例)的病人至少對1種頭孢菌素類抗生素皮試呈陽性，只有1例病人出現(xiàn)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，說明頭孢菌素皮試不能有效預(yù)測速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

3.1.2 頭孢菌素類藥物需要皮試 頭孢菌素類抗生素導(dǎo)致過敏性休克甚至死亡的報道[9]，認(rèn)為頭孢菌素皮試需要做。Dickson等[14]的研究表明：由于頭孢菌素類抗生素引起變態(tài)反應(yīng)的機制尚未闡明，早期進(jìn)行無刺激性的濃度的皮試有利于提前判斷病人是否易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。在國內(nèi)，部分醫(yī)院也出臺了相關(guān)規(guī)定，2009年《浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥物過敏試驗操作管理辦法》和皮試指南中對頭孢菌素皮試進(jìn)行嚴(yán)格的規(guī)定：①藥品說明書明確要求進(jìn)行皮試；②過敏體質(zhì)病人；③病人有青霉素類藥物過敏史或皮試陽性史；④病人不清楚是否有青霉素類和頭孢菌素過敏史，符合其中一項者需要做頭孢菌素藥物皮試。

3.2 皮試液的選擇 藥物選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，先鋒霉素、青霉素、某一類頭孢藥物的皮試液都有使用，還有使用原液配制皮試液的情況。Kwon等[15]的研究表明：對有β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏史的病人，使用頭孢唑林進(jìn)行皮試可能是有意義的，其他頭孢菌素類藥物結(jié)果不太可靠。藥品說明書明確要求進(jìn)行皮試、有過敏史或過敏體質(zhì)者、兒童第1次使用頭孢菌素類藥物都要用原液做皮膚過敏試驗[16]。

3.3 皮試液的濃度 全國各地規(guī)定不一，《新編藥物學(xué)》(第16版)皮試液參考濃度為300 μg/mL；《臨床藥理學(xué)》及《藥物手冊》皮試液濃度均為500 μg/mL；北京天壇醫(yī)院藥劑科主任對國內(nèi)做皮試的醫(yī)院進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)皮試液的濃度有300 μg/mL(9.8%)，300 μg/mL～500 μg/mL(10.5%),500 μg/mL(77.2%)[17],目前我國推薦的濃度為300 μg/mL～500 μg/mL，注射量為0.1 mL[1]。

3.4 皮試液的配制步驟 傳統(tǒng)皮試液配制需要4個步驟，其中有3個步驟均需要在1 mL注射器狹窄的空間中混勻藥液，既增加了操作時間，又加大了配制液濃度的誤差。彭慧等[18]改良的皮試液配制方法為：①從溶媒中取10 mL生理鹽水稀釋1 g頭孢曲松(100 000 μg/mL)；②取稀釋液0.45 mL，加入余下的溶媒90 mL(500 μg/mL)中，反復(fù)抽吸2次使注射器乳頭及針頭內(nèi)的藥液全部溶入余下的溶媒，將生理鹽水上下顛倒混勻藥液，取0.1 mL(50 μg)進(jìn)行皮試。不論何種規(guī)格的頭孢菌素，均可按照藥物劑量的10倍計算稀釋藥物的液體量，只需記住第1步的常數(shù)是10，第2步的常數(shù)是0.005，非常方便計算和記憶，同時減輕護士的工作量。鄧敏等[19]將0.5 g頭孢唑林鈉用0.9%氯化鈉注射液2 mL稀釋后，取0.2 mL加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，即可完成皮試液的配制。宋萍等[20]在配液中心對全院不同規(guī)格0.5 g、1.0 g、1.5 g、2.0 g的頭孢菌素進(jìn)行集中配制，按藥物劑量分別加入0.9%氯化鈉注射液2 mL、4 mL、6 mL、8 mL制成A液；第2步從A液中抽取0.1 mL加入0.9%氯化鈉注射液稀釋至10 mL，制成B液；第3步從B液中抽取7 mL加入0.9%氯化鈉注射液稀釋至56 mL，節(jié)省約1.8萬元。

3.5 注射方法 目前臨床上常見的皮試方法有兩種，一種是《基礎(chǔ)護理學(xué)(第5版)》[6]中提到的，使用1 mL注射器進(jìn)行的有創(chuàng)皮試法；另一種是無創(chuàng)皮試儀[21]，利用脈沖電離子導(dǎo)入技術(shù)，通過帶負(fù)電荷的負(fù)極釋放電子、吸引陽離子并將陰離子斥入皮膚。臨床上普遍使用的皮試儀有兩種：上海伊部電器有限公司生產(chǎn)的QY-1A系列青霉素過敏快速皮試儀和廣州偉杰科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的華康牌快速過敏皮試儀。皮試儀的觀察時間為5 min，因時間過短易導(dǎo)致假陰性。張燕等[22]指出:快速過敏皮試儀觀察時間為20 min,可以最大限度地降低皮試陽性漏診率。

3.6 穿刺部位 根據(jù)人體解剖學(xué)的神經(jīng)分布規(guī)律，取皮試液0.1 mL注入前臂掌面腕橫紋上三橫指正中處，此處神經(jīng)末梢分布最稀少，皮膚不敏感，在此皮試疼痛刺激小，不易出現(xiàn)假陽性，同時可減輕病人的痛苦。此處皮膚顏色較淺，易于皮試結(jié)果的觀察。

3.7 結(jié)果判斷 由于缺乏權(quán)威證據(jù)的指導(dǎo)，臨床上普遍參照青霉素相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。穿刺20 min后觀察皮試結(jié)果，如結(jié)果難于鑒別，可在對側(cè)用生理鹽水0.1 mL作平行對照。張洪強等[23]研究發(fā)現(xiàn)使用腎上腺皮質(zhì)激素時，進(jìn)行頭孢類抗菌素皮試存在假陽性，應(yīng)將紅暈硬塊直徑>1 cm改為直徑>0.5 mm，作為判斷陽性的標(biāo)準(zhǔn)。

4 小結(jié)

綜上所述，頭孢菌素類抗生素的皮試科學(xué)依據(jù)不足、方法多樣且不規(guī)范，反對做皮試的醫(yī)學(xué)依據(jù)更有說服力，假陽性對過敏與否的預(yù)測價值有限。雖然目前尚無任何資料顯示皮試可準(zhǔn)確預(yù)測是否發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，亦無國際公認(rèn)的皮試操作方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)，但在醫(yī)療矛盾糾紛加劇、醫(yī)療事故舉證倒置的情況下進(jìn)行皮試，不失為醫(yī)院規(guī)避嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)風(fēng)險的積極措施，也是自我保護的重要手段。但皮試液的選擇、皮試液的濃度、皮試液的配制、注射方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)等尚未統(tǒng)一，在配制過程中應(yīng)選擇頭孢菌素類抗菌藥物原液進(jìn)行配制，而不應(yīng)采用青霉素或其他頭孢菌素類抗菌藥物代替，避免醫(yī)療事故的發(fā)生。建議衛(wèi)生行政管理部門組織有關(guān)專家，通過藥學(xué)著作、藥典及教材等專業(yè)資料，制定科學(xué)性強、參考性強、實用性強的權(quán)威應(yīng)用指南，或者類似于青霉素皮試的規(guī)定，改變目前國內(nèi)這種混亂狀態(tài)，以保證病人的用藥安全。此外，藥物說明書是臨床護理皮試操作的依據(jù)，建議廠家針對配制的具體方法加以說明，鑒于頭孢菌素類藥物價格較貴，同時建議廠家批量生產(chǎn)合理規(guī)格的一次性皮試液，這樣節(jié)約了醫(yī)療成本，保證了皮試液濃度的準(zhǔn)確性，同時減輕了護理工作量。

[1] 馬小軍.從皮試誤區(qū)淺談頭孢菌素類抗生素的規(guī)范化應(yīng)用[J].中華內(nèi)科雜志,2014,56(6):433-434．

[2] Nelson HS,Lopez P,Curran-Everett D.Evaluation of a skin test device designed to be less painful[J].J Allergy Clin Immunol,2012,130(6):1422-1423．

[3] 鄭波.客觀對待頭孢菌素類抗生素的皮試[J].中華內(nèi)科雜志,2014,53(6):435-436.

[4] Thong BY.Update on the management of antibiotic allergy[J].Allergy Asthma Immunol Res,2010,2(2):77-86.

[5] 《中國國家處方集》編委會.中國國家處方集[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2010:425.

[6] 李小寒,尚少梅.基礎(chǔ)護理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2014:362.

[7] Veyrac G,Pipet A,Wessel F,etal.Cefazolin immediate hyper sensitivity does not predict allergy to other beta-lactam antibiotics[EB/OL].[2014-02-14].http://ovidsp.tx.ovid.com/sp-3.11.0a/ovidweb.cgi&S=EANHFPDICDDDANECNCMKCFMCKPKNAA00&Complete+Reference=S.sh.21%7c1%7c1.

[8] Pipet A,Veyrac G,Wessel F,etal.A statement on cefazolin immediate hypersensitivity:data from a large database,and focus on the cross-reactivities [J].Clin Exp Allergy,2011,41(11):1602-1608.

[9] 范銘.頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥物警戒,2012,9(2):119-123．

[10] 丁天然,張永信.對頭孢菌素類抗生素皮膚敏感試驗臨床意義的探討[J].上海醫(yī)藥,2014,35(7):9-12.

[11] 李蕊,劉俊,姚友東.119例頭孢菌素皮試陽性患兒重新認(rèn)定結(jié)果分析[J].兒科藥學(xué)雜志,2012,18(12):45-46.

[12] 朱運貴,原海燕.使用頭孢菌素類抗生素前是否要進(jìn)行皮膚過敏試驗[J].中南藥學(xué),2012,10(8):828-829．

[13] Yoon SY,Park SY,Kim S,etal.Validation of the cephalosporin intradermal skin test for predicting immediate hyper sensitivity:a prospective study with drug challenge [J].Allergy,2013,68(7):938-944.

[14] Dickson SD,Salazar KC.Diagnosis and management of immediate hypersensitivity reactions to cephalosporins[J].Clin Rev Allergy Immunol,2013,45(1):131-142.

[15] Kwon JW,Kim YJ,Kim SH,etal.Allergic diseases of the skin and drug allergies-2010.Intradermal skin testing with cefazolin regardless of the history of hypersensitivity to antibiotics[J].World Allergy Organ,2013,6(Suppl1):97.

[16] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(2010)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011:11

[17] 麥允怡,鄧少埔.頭孢菌素類抗生素皮試現(xiàn)狀及方法探討[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,15(4):135.

[18] 彭慧,王浪娟,凌華敏,等.二步到位法配制頭孢類藥物皮試液的實踐與效果[J].護理管理雜志,2015,15(2):143-144.

[19] 鄧敏,潘韋行.頭孢菌素類抗生素皮試液配制方法的研究[J].護理管理雜志,2013,13(9):655-656．

[20] 宋萍,張艷陽,壽軍,等.頭孢菌素藥物皮試液集中配制的實踐與管理[J].中華護理雜志,2013,48(5):458-460.

[21] 張升平,牟靈英,唐紅梅,等.皮試儀在β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏試驗中的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].解放軍護理雜志,2015,32(14):29-31．

[22] 張燕,張春紅,劉聿秀.快速過敏皮試儀結(jié)果觀察時間的探討[J].護理管理雜志,2012,12(8):602-603．

[23] 張洪強,秦麗潔,王鳳英,等.影響頭孢類抗菌素皮試判斷準(zhǔn)確性的原因分析[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐,2016,1(11):190-191．

Researchprogressonclinicalapplicationofcephalosporinskintest

LiJuan,HeNing,YangYingying,etal

(Nanjing General Hospital of Nanjing Military Area Command of Chinese PLA,Jiangsu 210002 China)

R472

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2017.29.002

1009-6493(2017)29-3629-04

2016-10-27；

2017-09-05)

(本文編輯 崔曉芳)

李娟，主管護師，本科，單位：210002，中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院；何寧、楊瑩瑩、申培培(通訊作者)單位：210002，中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院。

信息李娟，何寧，楊瑩瑩，等.頭孢菌素類藥物皮試臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].護理研究，2017，31(29)：3629-3632.