乳腺癌術(shù)后輔助化療前后HER-2表達(dá)改變1例

樊鑫鑫 呂慧芳 陳貝貝 朱彩華 趙青芳 關(guān)露露 馬一杰 陳小兵

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 消化內(nèi)科二病區(qū) 河南 鄭州 450000)

·案例報(bào)道·

乳腺癌術(shù)后輔助化療前后HER-2表達(dá)改變1例

樊鑫鑫 呂慧芳 陳貝貝 朱彩華 趙青芳 關(guān)露露 馬一杰 陳小兵

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 消化內(nèi)科二病區(qū) 河南 鄭州 450000)

乳腺癌；化療；HER-2；表達(dá)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，全世界每年約有120萬新發(fā)乳腺癌患者，約有50萬患者死亡。在我國，每年新診斷為乳腺癌的患者已增至近17萬人，死亡人數(shù)近4萬[1]，不僅嚴(yán)重威脅著女性的健康和生活質(zhì)量，而且給全球衛(wèi)生系統(tǒng)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因，對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療一直是乳腺癌治療的前沿課題[2]。雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)是指導(dǎo)乳腺癌治療的重要生物學(xué)指標(biāo)，HER-2是乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)和藥物治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)[2]。在為乳腺癌患者制定治療方案前，必須首先明確患者ER、PR和HER-2等腫瘤生物學(xué)特征。過去對(duì)ER、PR及HER-2狀態(tài)的評(píng)估是根據(jù)乳腺癌原發(fā)病灶的表達(dá)情況，而并不把對(duì)轉(zhuǎn)移灶ER、PR、HER-2的評(píng)估納入考慮范疇。越來越多的報(bào)道顯示，乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶HER-2受體表達(dá)存在一定差異性[2]。HER-2受體表達(dá)可隨著腫瘤的進(jìn)展發(fā)生動(dòng)態(tài)改變，也可因前期治療而發(fā)生改變。近期鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科二病區(qū)收治1名乳腺癌患者，其原發(fā)灶治療前HER-2基因表達(dá)狀態(tài)與治療后轉(zhuǎn)移灶HER-2基因表達(dá)狀態(tài)不同，對(duì)其進(jìn)行化療聯(lián)合靶向治療后，近期療效好，病情穩(wěn)定?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者女，45歲，9 a前無意中發(fā)現(xiàn)右乳一大小約7 mm×7 mm質(zhì)硬、無痛性腫塊，不伴乳頭溢液，不伴乳頭、乳暈異常，無皮膚改變?；颊呒韧w健，無煙酒嗜好，無家族性腫瘤病史。未捫及淺表淋巴結(jié)腫大，心、肺、腹部體格檢查正常。完善相關(guān)檢查，診斷為“右乳癌”，排除手術(shù)禁忌后，在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行“右乳癌根治術(shù)”。術(shù)后病理示：(右乳)送檢組織內(nèi)少量腺上皮不典型增生，纖維腺瘤，增生?。蝗轭^皮膚未受累；淋巴結(jié)：腋下1/9。免疫組化：ER(+/-)、PR(-)、Her-2(++)、PS2(-)。術(shù)后恢復(fù)可。術(shù)后按照“環(huán)磷酰胺0.8 g d1+表阿霉素120 mg d1+氟尿嘧啶0.75 g d1、d8”方案化療6個(gè)周期。2010年5月來院復(fù)查CT示：右側(cè)第2、4、5肋軟骨周圍結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；雙肺下葉結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移待排。考慮病情進(jìn)展，改行“紫杉醇120 mg d1、d8+順鉑30 mg d1～4”方案化療4個(gè)周期。4個(gè)化療周期結(jié)束后行CT檢查提示病情穩(wěn)定。2010年8月至2014年3月口服“他莫昔芬10 mg bid”內(nèi)分泌治療，并于2010年9—12月在放療科予35次局部放療(具體不詳)。2014年3月復(fù)查CT示：①“右乳癌術(shù)后”改變；②左乳外上象限結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，建議進(jìn)一步檢查；③右肺少許條索，較前范圍縮小；④脂肪肝較前好轉(zhuǎn)。考慮病情穩(wěn)定。于2014年4—7月口服“來曲唑 2.5 mg qd”內(nèi)分泌治療。2014年7月無意中發(fā)現(xiàn)胸壁一大小約3 mm×5 mm無痛、質(zhì)硬腫塊，行細(xì)針穿刺示：細(xì)胞學(xué)考慮腺癌可能性大，鏡下見少數(shù)變性的異性細(xì)胞，必要時(shí)活檢證實(shí)。考慮病情進(jìn)展。排除化療禁忌后，于2014年7—10月改行“吉西他濱1.8 g d1，1.6 g d8”方案單藥化療4個(gè)周期，過程順利。2014年10月復(fù)查CT示：①右乳癌術(shù)后改變，較前變化不大,前胸壁皮膚軟組織結(jié)節(jié)，與前相仿；②左乳多發(fā)結(jié)節(jié)，與前相仿；③雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，左肺下葉后基底段病灶新見，余與前相仿。行“左乳病灶穿刺活檢術(shù)”，術(shù)后病理示：(左乳)浸潤(rùn)性癌，非特殊型。免疫組化示：ER(-)、PR(-)、CK65(-)、EGFR(-)、Her-2(+++)。結(jié)合患者病史及免疫組化結(jié)果，診斷為：右乳癌術(shù)后放療后多發(fā)轉(zhuǎn)移。

2 討論

長(zhǎng)期以來，乳腺癌一直是女性患者最常見的惡性腫瘤，乳腺癌的治療主要包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療。近年來，“腫瘤個(gè)體化治療”理念逐漸深入人心，而靶向治療正是“腫瘤個(gè)體化治療”中很重要的一個(gè)分支。目前，在為乳腺癌患者制定治療方案前，必須首先明確患者ER、PR和HER-2等腫瘤生物學(xué)特征，明確患者是否有靶向治療的適應(yīng)證。過去對(duì)ER、PR及HER-2基因表達(dá)狀態(tài)主要是根據(jù)乳腺癌原發(fā)病灶進(jìn)行評(píng)估，而越來越多的研究表明，當(dāng)疾病出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)，轉(zhuǎn)移灶的基因表達(dá)狀態(tài)與原發(fā)灶的基因表達(dá)狀態(tài)存在一定差異性[2]。HER-2受體表達(dá)可隨著腫瘤的進(jìn)展及腫瘤的前期治療發(fā)生動(dòng)態(tài)改變。有研究分析了255例乳腺癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶中ER、PR和HER-2表達(dá)的改變及對(duì)治療的影響，結(jié)果顯示ER、PR和HER-2在乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中的不一致率分別為16.0%、48.6%、13.9%[3]。受體發(fā)生改變的患者中，約18.8%的患者改變了治療策略，其中約有56.8%的患者改變了內(nèi)分泌治療方案，對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶激素受體轉(zhuǎn)陽的患者開始進(jìn)行內(nèi)分泌治療；在HER-2表達(dá)不一致的患者中，有50%的患者改變了治療方案，其中HER-2轉(zhuǎn)陽的患者開始曲妥珠單抗治療，中位無進(jìn)展生存(PFS)期可延長(zhǎng)[4]。Lindstr?m等[5]研究顯示，乳腺癌患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中ER、PR和HER-2不一致率分別為32.4%、40.7%及14.5%，病情進(jìn)展后，轉(zhuǎn)移灶中ER、PR轉(zhuǎn)陰更常見。此外，該研究分析了轉(zhuǎn)移性乳腺癌受體改變與患者生存的相關(guān)性，轉(zhuǎn)移灶ER轉(zhuǎn)陰的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是ER原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均陽性的兩倍。Niikura等[6]分析了1997-2008年MD安德森腫瘤中心原發(fā)灶HER-2陽性的乳腺癌患者轉(zhuǎn)移灶中HER-2的表達(dá)情況，并評(píng)價(jià)了曲妥珠單抗治療或化療對(duì)轉(zhuǎn)移灶HER-2表達(dá)的影響，結(jié)果顯示原發(fā)灶HER-2陽性的乳腺癌患者中有24%的患者轉(zhuǎn)移灶中HER-2轉(zhuǎn)為陰性，與患者是否接受化療有關(guān)，可能是因?yàn)榛煷龠M(jìn)腫瘤向HER-2陰性的亞克隆轉(zhuǎn)變，而與是否接受曲妥珠單抗治療無關(guān)，這與既往的研究結(jié)果[7-8]不一致。以往研究認(rèn)為，抗HER-2靶向治療可能會(huì)造成轉(zhuǎn)移灶HER-2轉(zhuǎn)陰。此外，HER-2表達(dá)不一致的患者總生存期較HER-2一致患者短[6]。袁淵等[2]分析這可能與患者對(duì)曲妥珠單抗和化療耐藥或化療藥物代謝的改變有關(guān)。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中ER、PR及HER-2表達(dá)不一致的原因分析及機(jī)制尚不十分明確，目前的研究認(rèn)為其可能與腫瘤異質(zhì)性、檢測(cè)技術(shù)差異、腫瘤生物學(xué)行為改變等有關(guān)。

本文病例為右乳癌術(shù)后化放療后多發(fā)轉(zhuǎn)移化療后患者，右乳癌術(shù)后化放療后病情反復(fù)進(jìn)展，出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶測(cè)得HER-2受體狀態(tài)與化療前原發(fā)灶HER-2受體狀態(tài)存在差異。根據(jù)NCCN指南(2013版)，對(duì)于激素受體陰性或難治性的激素陽性且HER-2陽性的復(fù)發(fā)或Ⅳ期乳腺癌患者，考慮使用“帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉類(首選)”或“曲妥珠單抗±化療”。我們于2014年11月始對(duì)該患者行“曲妥珠單抗 4 mg/kg(首周劑量，后改為2 mg/kg)，ivgtt，d1，q7 d”聯(lián)合“阿霉素40 mg d1，30 mg d8，ivgtt，q21 d+卡培他濱 1.5 g bid，po，d1～14，q21 d”方案治療，每6周行全面復(fù)查以評(píng)估療效，截至到2015年10月共化療6個(gè)周期，靶向治療47周，后因出現(xiàn)心臟毒性暫停。截至到2016年3月患者定期復(fù)查，病情穩(wěn)定。

根據(jù)NCCN指南(2013版)，對(duì)于乳腺腫瘤ER、PR 及HER-2狀況未知、初次檢查結(jié)果陰性或沒有過表達(dá)者，需再次檢查確定。因此，在對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行臨床治療時(shí)，建議對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行活檢，獲得ER、PR、HER-2、Ki67等生物學(xué)因子的表達(dá)情況，從而準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床治療[2]。目前，已有少數(shù)關(guān)于乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中ER、PR和HER-2的前瞻性研究，不過乳腺癌原發(fā)灶和進(jìn)展期病灶HER-2受體的表達(dá)存在一定差異性，仍需要大樣本的觀察結(jié)果確證。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.03.028

2016-05-30)