大劑量阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素治療初治急性髓系白血病一例

楊曉陽，萬夢婕，陳方平

（1.中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院暨海口市人民醫(yī)院血液科，海南?？?70208；2.中南大學湘雅醫(yī)院血液科，湖南長沙410008；3.中南大學湘雅三醫(yī)院血液科，湖南長沙410008）

大劑量阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素治療初治急性髓系白血病一例

楊曉陽1，2，萬夢婕1，陳方平2，3

（1.中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院暨海口市人民醫(yī)院血液科，海南?？?70208；2.中南大學湘雅醫(yī)院血液科，湖南長沙410008；3.中南大學湘雅三醫(yī)院血液科，湖南長沙410008）

急性髓系白血??；誘導緩解治療；大劑量阿糖胞苷；文獻復習

標準的蒽環(huán)類藥物加阿糖胞苷“3+7”誘導緩解方案已治療急性髓系白血病(非M3)多年，但此方案仍有20%～40%的患者不能完全緩解，增加了患者的治療費用和痛苦，激發(fā)了醫(yī)務(wù)人員對新的誘導緩解方案的不斷探索。大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)藥治療小于45歲初治非M3髓系白血病已列入一線美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦方案，但鮮有國內(nèi)人群應(yīng)用此方案報道。為分享國內(nèi)治療經(jīng)驗，筆者采用大劑量阿糖胞苷(24 g/m2)聯(lián)合柔紅霉素對1例初治急性髓系白血病患者進行誘導緩解治療，現(xiàn)結(jié)合文獻復習報道如下：

1 病例簡介

患者男性，31歲，因“反復咳嗽1個月，發(fā)現(xiàn)血象異常2 d”于2016年4月20日入我院。入院骨髓圖片示：白血病細胞占73%，Auer小體可見。融合基因示：AML/ETO陽性。流式細胞學示：CD117占有核細胞總數(shù)31.7%，其免疫表型為CD34+。CD117+、CD33+、CD13+部分，HLA-DR+、CD14-、CD64-、CD36-、CD56+部分，CD4-、CD19+少量，CD7-、CD5、CD45弱表達細胞相對比例增多，主要為髓系原始細胞。染色體檢測回報：46,XY,t(8;21)(q22;q22)[1]/45,idem,-Y[4]。所分析細胞中可見大部分Y丟失(單倍體)，可見8號染色體與21號染色體易位。心臟超聲示：左房稍大，二尖瓣、三尖瓣、肺動脈瓣少量返流。CT示雙肺堿散在斑片及結(jié)節(jié)狀高密度影，CT值約18 HU，邊界模糊。既往體健。綜上患者診斷為急性髓系白血病。予DNR 100 mg(60 mg/m2)d1～3，Ara-C 5 g(3 g/m2)q12 h d1～4，伏立康唑預(yù)防真菌感染，阿昔洛韋預(yù)防病毒感染，妥布霉素地塞米松預(yù)防結(jié)膜炎，右丙亞胺1 000 mg預(yù)防蒽環(huán)類藥物毒性。?；熀笥鐲-CSF 10μg/kg、TPO促造血治療?；煯斕?入院第3天)晚2點高熱，39.2℃，改予比阿培南抗感染?；煹?天患者出現(xiàn)粒細胞缺乏(0.19×109/L)。?；煹?天患者再次出現(xiàn)高熱，聯(lián)合萬古霉素抗感染治療?；颊唧w溫一直維持在37℃～38.3℃。應(yīng)用比阿培南第14天(?；煹?1天)患者再次出現(xiàn)高熱，改比阿培南為泰能治療?；颊甙l(fā)熱癥狀無改善，每天體溫仍多次達到39℃。復查CT示肺部斑片狀影較前增多。?；煹?3天予患者卡泊芬凈聯(lián)合兩性霉素B爬坡治療，2.5 mg地塞米松預(yù)防兩性霉素B副作用。患者發(fā)熱癥狀仍無緩解，?；煹?5天，患者痰中帶血，發(fā)熱期間多次做血培養(yǎng)和痰培養(yǎng)均未找到致病菌。此時已應(yīng)用萬古霉素第13天，患者手背部軟組織感染仍未治愈，改萬古霉素為利奈唑胺和達托霉素抗感染治療。患者仍有發(fā)熱，但發(fā)熱峰值和頻率逐漸較前改善。?；煹?4天脫離輸注血小板，?；煹?9天患者血小板大于100× 109/L。停化療第21天脫離輸注紅細胞(Hb能持續(xù)大于60 g/L)。停化療第21天患者中性粒大于1.0×109/L。?；煹?1天患者無發(fā)熱，?；?6 d患者血痰消失。?；?個月后復查患者骨髓示完全緩解，AML/ETO基因轉(zhuǎn)陰。

2 討論

標準的蒽環(huán)類藥物加阿糖胞苷100～200 mg/m2的“3+7”誘導緩解方案已治療急性髓系白血病(非M3)多年，此化療方案可以達到60%～80%的完全緩解率，但對于20%～40%的難治患者，此種化療方案增加了患者的治療費用、住院時間以及治療痛苦，激發(fā)了我們醫(yī)務(wù)人員對于新的誘導緩解方案的不斷探索。

首先突破的認識是，對于小于60歲的患者，高劑量(90 mg/m2)的柔紅霉素可以達到15 mg/m2的去甲氧柔紅霉素的治療效果，尤其對于預(yù)后不好的患者，如FLT3-ITD突變陽性，90 mg/m2的柔紅霉素提高患者的完全緩解率和無病生存率，其主要是副反應(yīng)是心臟毒性[1-3]。但是對于中、大劑量阿糖胞苷治療初治急性髓性白血病一段時期有許多的爭議。雖然NCCN已將大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)方案作為一線治療，用于誘導緩解治療小于45歲的急性髓系白血病患者。從1996年開始至2011年陸續(xù)有多宗隨機對照臨床試驗，對于大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物誘導緩解急性髓性白血病進行報道，如1996年《Blood》發(fā)表Bishop等[4]臨床研究支持大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物進行誘導緩解治療，證實此種方法可以提高完全緩解率和無病生存率，但是有更多的血象抑制和眼毒性。但同年《Blood》雜志又發(fā)表了另一研究團隊對于大劑量阿糖和標準劑量阿糖的對照研究，對大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物持悲觀態(tài)度；因其增加化療副反應(yīng)，并未提患者的完全緩解率和無病生存率，可能與大劑量阿糖胞苷增加了化療相關(guān)死亡率有關(guān)[5]。直到2014年在《Journal of Clinical Oncology》上發(fā)表歐洲多國的大宗報道，改變了對大劑量阿糖胞苷誘導緩解的療效判斷[6]，NCCN依據(jù)此文獻將其列入指南。歐洲白血病研究和治療組選用1999-2008年1 932例患者，以年齡15～45歲和45歲以上進行區(qū)分，發(fā)現(xiàn)15～45歲的急性髓系白血病患者誘導治療采用大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物，明顯提高完全緩解率(82.4%vs 75.6%，P<0.01)，并且6年的無病生存率也較標準劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物組高(43.6%vs 35.1%，P< 0.003)，6年的總體生存率亦表現(xiàn)良好(51.9%vs 43.3%，P<0.009)；而對于年長的患者，僅完全緩解率較前提高。因化療相關(guān)死亡率抵消其降低復發(fā)率的作用。大劑量阿糖胞苷和標準劑量阿糖胞苷比較，3、4期的非血液毒性相似。大劑量阿糖胞苷只比標準劑量阿糖胞苷增加了眼結(jié)膜炎(12.4%vs 0.5%)，3、4期的感染并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義(66.2%vs 67.6%)。小于45歲的急性髓系白血病有預(yù)后不好的細胞遺傳學異常或伴FLT3-ITD突變，推薦用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合大劑量阿糖胞苷(1類推薦)。但目前對于大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物誘導緩解治療急性髓系白血病仍爭議不斷。2016年《Leukemia》雜志發(fā)表了3 375例急性髓系白血病患者，采用大劑量阿糖胞苷誘導緩解治療，5年的無病生存率并未提高[7]。目前對于高劑量阿糖胞苷和中劑量阿糖胞苷亦是爭議不斷。2011年《New England Journal》雜志發(fā)表大劑量阿糖胞苷(2～3 g/m2)和中劑量阿糖胞苷(1 g/m2)的完全緩解率和無病生存率，差異無統(tǒng)計學意義[8]。而2015年韓國對443例急性髓系白血病患者進行研究發(fā)現(xiàn)，高劑量阿糖胞苷(3 g/m2)療效要優(yōu)于1 g/m2的中劑量阿糖胞苷[9]。

國內(nèi)對于大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物尚無報道，于是我們首次報道大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物誘導緩解國人的療效和耐受性。通過大劑量阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素治療此例患者，其中性粒細胞恢復期延長。我治療中心其他患者，中性粒細胞恢復期約14 d，而此例患者為21 d?？赡芘c患者化療時皮膚軟組織感染未治愈，能達到病灶部位抗生素濃度較低，粒細胞缺乏持續(xù)時間長有關(guān)。我國患者是否能有歐洲白血病研究和治療組相同的可喜結(jié)果？尚需多中心大宗數(shù)據(jù)證實。

為何對阿糖胞苷會有如此多的爭議？筆者認為更多與是否按照指南進行感染的防護，如果按照NCCN腫瘤粒缺感染指南，予預(yù)防病毒、細菌以及真菌治療，感染率以及治療費用會明顯降低。另外，是否有新的抗生素保駕護航。因大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療，其骨髓抑制期較長，并且初治白血病患者常伴發(fā)較重的感染。如粒缺伴皮膚軟組織感染，已應(yīng)用萬古霉素2周，粒缺仍未恢復，患者對萬古耐藥，如果沒有利奈唑胺或達托霉素，就意味患者嚴重感染而導致死亡。而隨著新藥利奈唑胺或者達托霉素等的應(yīng)用，如患者渡過骨髓抑制期，化療相關(guān)死亡率會降低，可能會提高患者完全緩解率和無病生存率。

哪種化療方案更好？目前尚無定論，NCCN指南亦把標準劑量的阿糖和大劑量阿糖并列推薦。但以后是否有更改，仍待臨床數(shù)據(jù)的支持。

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R733.71

D

1003—6350（2017）10—1707—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.055

2016-11-28)

楊曉陽。E-mail：y108108@126.com