妊娠期糖尿病的診療進展*

余 沁,任 偉

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400016)

1 妊娠期糖尿病診斷

妊娠期糖尿病是指妊娠期發(fā)生任何程度的葡萄糖耐受異常，不包括妊娠前已經(jīng)存在的糖尿病，其診斷首先應(yīng)明確糖尿病高危因素[3]針對有糖尿病家族史、巨大胎兒分娩史、高齡產(chǎn)婦、孕期體重增長過多、過快、PCOS患者等相關(guān)人群重點篩查，孕 24～28 周時進行75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)進行糖尿病篩查，以便提高妊娠期糖尿病診斷率，為及早干預(yù)，預(yù)防不良-妊娠結(jié)局。其次應(yīng)排除妊娠前已存在糖尿病，如果FPG≥7.0 mmol/L，或 HbA1C≥6.5%,或隨機血糖 >11.1 mmol/L 且有癥狀則考慮為孕前糖尿病合并妊娠。妊娠期間采用75 g葡萄糖負荷進行葡萄糖耐量實驗，診斷標準采納ADA標準為GDM新的診斷標準[4]：FPG ≥ 5.1 mmol，1 h血糖≥10mmol/L，2 h血糖≥ 8.6 mmol/L。

2 妊娠期糖尿病發(fā)病機制

妊娠期糖尿病發(fā)病機制尚不明確，涉及多個方面，如胰島素抵抗、細胞因子參與、基因多態(tài)性等。

2.1 GDM多因素引起疾病

近年研究發(fā)現(xiàn),GDM可能是多因素引起的疾病，經(jīng)典的觀點[5]認為,孕期胎盤生乳素、催乳素、腎上腺糖皮質(zhì)激素及孕激素等拮抗胰島素激素水平的升高及其造成的胰島素抵抗狀態(tài)，以至于需要胰腺B細胞分泌更多的胰島素以滿足機體對血糖的控制，當胰腺功能不能代償時，便發(fā)生妊娠期糖尿病。細胞因子參與包括炎性因子(C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子 -α、白介素)、脂肪細胞因子(脂肪細胞分泌的一些因子如內(nèi)臟脂肪素、抵抗素、脂聯(lián)素)等均與GDM的發(fā)生有關(guān)[6]。

2.2 細胞因子參與方面

有研究[7]發(fā)現(xiàn)CMPF(3-羧基-4甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸 )是預(yù)測GDM患者β細胞功能及高血糖的潛在關(guān)鍵因子，可能對于GDM患者代謝狀態(tài)改善有幫助。基礎(chǔ)研究表明，CMPF通過OAT3進入β細胞后可引起線粒體功能受損，減少葡萄糖誘導的ATP積累，并誘導氧化應(yīng)激，導致關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)，最終減少胰島素的生物合成，而通過OAT3因子阻斷劑可阻止CMPF誘導的β細胞功能障礙。因此，CMPF作為β細胞功能障礙和GDM間的一個紐帶，可用作治療靶標。

2.3 基因異常與遺傳易感性、飲食結(jié)構(gòu)不良等相關(guān)

Aiwu Shi等[8]發(fā)現(xiàn)維生素D影響著β胰島細胞功能及參與影響妊娠期糖尿病中胰島素抵抗，但維生素D信號通路異常時導致缺乏或供應(yīng)不足可能導致妊娠期糖尿病發(fā)病率增加，MojibianM等[9]隨機臨床試驗表明，補充VD可降低GDM的發(fā)生率。更多研究需用于進一步探索。

3 控制血糖對遠期及近期孕婦及胎兒的影響

GDM患者妊娠風險增加,可導致本次妊娠母體剖腹產(chǎn)，引產(chǎn)的風險增加，子癇前期、妊娠期高血壓、難產(chǎn)、羊水生成過多、肩難產(chǎn)、生產(chǎn)時陰道損傷、剖宮產(chǎn)率升高等以及其他合并癥。對新生兒而言，嬰兒圍生期死亡率升高(波動在1.89%～4.8%，而健康孕婦的新生兒死亡率僅0.79%，較之大大降低)，此外胎兒宮內(nèi)生長遲緩、低血糖發(fā)生率、巨大兒[10](GDM孕產(chǎn)下巨大兒的幾率為15%～45%，大于血糖正常妊娠產(chǎn)婦的3倍)、較正常嬰兒五倍的嚴重低血糖發(fā)病率以及兩倍的新生兒黃疸發(fā)病率、新生兒呼吸窘迫等的發(fā)生率升高。GDM通常隨妊娠結(jié)束而終止；然而，這些患者及其后代遠期不良影響卻仍存在。與患者本人而言，孕產(chǎn)婦高血糖癥會增加肥胖、糖尿病、心血管疾病發(fā)生率的重要的因素,其中35%～50%在隨后的妊娠中可能復發(fā)GDM[11]，進一步發(fā)生2型糖尿病的風險高于正常妊娠婦女7倍[12]。母親患有妊娠患糖尿病還會影響子女甚至其子女的后代的健康。對于后代發(fā)生肥胖、心血管疾病及2型糖尿病的風險增加，15～19歲時超重及肥胖的比例為58%，而非GDM母親的同齡人僅為17%，其發(fā)生糖耐量異常風險升高[5](母體妊娠期間血糖每升高1 mmol/l，后代20～24歲發(fā)生糖尿病的風險增加1.62%)。Ben-Haroush等研究[13]表明母親患有GDM，其子代發(fā)生2型糖尿病的幾率較正常者風險明顯增加。Farrar等[14]指出，GDM是妊娠中流產(chǎn)及胎兒畸形的高危因素，嚴格控制孕早期血糖水平，可明顯減少上述疾病的發(fā)病風險。

4 妊娠期糖尿病的管理

妊娠期糖尿病血糖控制標準[15]為：治療目標達到血糖正常化:空腹血糖 <5.3 mmol/L,餐后1 h血糖 <7.8 mmol/L,餐后2 h血糖 <6.7 mmol/L?？刂蒲堑姆绞街饕酗嬍痴{(diào)節(jié)、合理運動、口服藥物和運用胰島素治療等。

4.1 首先選擇飲食控制及運動為主

適當?shù)倪\動，特別是大塊肌肉的運動可增加葡萄糖攝取及改善胰島素抵抗，對于餐后血糖控制更為有效，運動以中低強度運動量為主，宜在飯后1小時進行，每周運動時間大于150 min[16]。飲食方面可加強糖尿病飲食的宣傳教育，能量以保證需求，避免體重過多過快增長，另一方面需以不發(fā)生饑餓性酮癥為前提，每日定量定時、少食多餐。同時嚴格的監(jiān)測血糖變化，當血糖控制未達標時可選擇口服藥物治療及胰島素治療。

4.2 口服藥物治療較胰島素治療似乎更吸引人

其具有簡單易操作、方便等優(yōu)點，其使用的前提應(yīng)該建立在獲得好的孕婦收益及胎兒并發(fā)癥減少的基礎(chǔ)上，現(xiàn)臨床上常用的口服藥物包括二甲雙胍及格列本脲，研究[17]表明格列本脲有增加巨大胎兒發(fā)生率和新生兒低血糖的發(fā)生風險。二甲雙胍對于產(chǎn)婦的體重增加與妊娠高血壓方面表現(xiàn)出了益處，但對于胎兒的結(jié)果來說卻增加了早產(chǎn)和新生兒低血糖癥的發(fā)病率，更重要的是二甲雙胍可通過胎盤，是否具有致畸性尚不清楚。且服降糖藥物在我國尚未被正式批準用于妊娠糖尿病的治療。

4.3 胰島素治療相對安全

胰島素為大分子物質(zhì)，不易通過胎盤，是我國批準用于妊娠期糖尿病的選擇。常用胰島素有胰島素類似物、人胰島素，前者較后者達峰時間短一半，峰值血漿濃度高近一倍的優(yōu)點，可減少低血糖風險和改善代謝控制[18]。徐麗珍等通過隨機對照試驗[19]表明早期使用胰島素治療組，其胎兒窘迫、巨大兒的發(fā)病風險均較妊娠后期使用者降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其原因可能由于早期控制血糖使胰島B細胞的功能得以恢復，后期胰島素的分泌較前改善，使代謝狀態(tài)得到改善，降低了GDM患者及其胎兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，因此GDM應(yīng)早期啟動胰島素控制血糖。

常用胰島素治療方式包括每日人胰島素類似物多次皮下注射治療(MDI)及持續(xù)皮下泵(CISS)治療。MDI由三餐前短效胰島素和中效基礎(chǔ)胰島素模擬生物模式組成，CISS則應(yīng)用短效胰島素類似物通過胰島素泵起作用。胰島素泵[20]是通過導管及皮下埋置針頭持續(xù)皮下注射短效胰島素，其最早是上世紀60年代初發(fā)明，在80年代早期，胰島素泵在1型糖尿病患者中廣泛應(yīng)用。隨著反復復雜的改進，胰島素泵的功能及安全性得到了極大的提高，能更高效、協(xié)調(diào)的控制血糖。多個輸液器類型的可用性，各種導管的長度，和無內(nèi)胎的泵(如輸液器、儲層綜合)提高了泵治療的可接受性，使泵的使用更加廣泛[20]。妊娠期由于胎盤等激素的作用，患者血糖變化有空腹血糖低,餐后易出現(xiàn)高血糖等變化[21]，相比較兩種給藥方式，CISS給藥方式更符合生理分泌模式，模擬胰島素的基礎(chǔ)分泌及進餐時的脈沖式分泌，使空腹血糖、基礎(chǔ)血糖水平達到良好控制[22],且泵入劑量可調(diào)整，具有更精細的調(diào)控區(qū)間，及時給予餐前負荷量、補充所需的外源性胰島素,控制餐后高血糖，減少低血糖的風險，減少黎明現(xiàn)象的發(fā)生，且胰島素總用量較MDI減少[23]。Diane Farrar1等通過薈萃分析研究顯示使用CISS的患者達到更低的糖化血紅蛋白且不增加低血糖發(fā)生風險及酮癥酸中毒風險[24]。我國盧樂等[25]選擇76例GDM患者隨機分為兩組,CSII組為治療組,MDI組為對照組。結(jié)果顯示CSII組血糖控制達標天數(shù)、低血糖發(fā)生率較對照組少，妊娠并發(fā)癥如早產(chǎn)、羊水過多、妊娠期高血壓均比對照組低，得出胰島素泵治療效果較傳統(tǒng)多次注射效果更佳的結(jié)論。Farrar D等通過薈萃分析[26]發(fā)現(xiàn)，胰島素泵治療下剖宮產(chǎn)率降低。MDI治療配置簡單，經(jīng)濟花費低，但患者常根據(jù)餐前血糖調(diào)整胰島素用量可能導致血糖波動大，但仍有相關(guān)文獻[26]表明MDI與CSII治療下，妊娠期高血壓、妊娠后2型糖尿病發(fā)病率及嚴重新生兒并發(fā)癥發(fā)生率沒有明顯差異。

5 展望

妊娠期糖尿病(GDM)為懷孕期間任何程度上葡萄糖耐受不良，其發(fā)病與眾多圍產(chǎn)期母嬰不良結(jié)局發(fā)病的風險相關(guān)。GDM的管理旨在嚴格控制血糖，減少這種不利的新生兒和妊娠并發(fā)癥的風險。目前妊娠期糖尿病血糖管理更多依賴于胰島素治療，結(jié)合妊娠期血糖水平變化較大，若以MDI方式控制血糖，根據(jù)檢測血糖結(jié)果加大餐前劑量易加大低血糖發(fā)生風險。如果為避免低血糖發(fā)生減少胰島素用量則可能導致血糖控制欠佳，胰島素泵治療根據(jù)個體化預(yù)置不同的基礎(chǔ)率和按需要給予餐前劑量，具有穩(wěn)定控制血糖及降低低血糖風險治療，可以減少不良妊娠分娩結(jié)局的長短期風險，減少家庭及社會負擔，獲得全方位的效益。但據(jù)統(tǒng)計[27]胰島素泵的使用在美國等發(fā)達國家較多見，發(fā)展中國家少見，目前還不清楚的原因，但可能是由于保守，成本和缺乏有效性和安全性的證據(jù)。CISS相較MDI的遠期獲益方面仍需進一步探索。

[1] Gestational Diabetes Mellitus.Gestational diabetes mellitus[J]．Diabetes Care，2004，27(1):88-90.

[2] CROWTHER CA,HILLER J E,MOSS J R,etal.Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes[J].N Engl J Med,2005,352(24):2477-2486.

[3] CHONG Y S,CAI S,LIN H,etal.Ethnic differences translate to inadequacy of high-risk screening for gestational diabetes mellitus in an Asian population:a cohort study[J].BMC Pregnancy Childbirth,2014,14:345.

[4] DROUIN P,BLICKIE J F,CHARBONMEL B,MELLITUS D,etal.Diagnosis and Classication of Diabetes Mellitus[J].Diabetes Care,2014,37(Suppl.1):62-67.

[5] MA RC,TUTINO G E,LILLYCROP K A,etal.Maternal diabetes,gestational diabetes and the role of epigenetics in their long term effects on offspring[J].Prog Biophys Mol Biol,2015.118(1-2):55-68.

[6] 王林琳,侯紅瑛.妊娠期糖尿病研究進展[J].新醫(yī)學.2009(4):271-273，228.

[7] Highlights of diabetes update 2016[Z].

[8] SHI A,WEN J,LIU G,etal.Genetic variants in vitamin D signaling pathways and risk of gestational diabetes mellitus[J].Oncotarget,2014,7(42):67788.

[9] MOJIBIAN M,SOHEILYKHAH S,FALLAH ZMA,etal.The effects of vitamin D supplementation on maternal and neonatal outcome:a randomized clinical trial[J].Iran J Reprod Med,2015,13(11):687-696.

[10] HUNTER D J,BURROWS R F,MOHIDE P T,etal.Influence of maternal insulin-dependent diabetes mellitus on neonatal morbidity[J].CMAJ,1993.149(1):47-52.

[11] SERLIN D C,LASH R W.Diagnosis and management of gestational diabetes mellitus[J].Am Fam Physician,2009,80(1):57-62.

[12] BELLAMY L,CASAS J P,HINGORAN A D,etal.Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet,2009,373:1773-1779.

[13] Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with Type 2 diabetes[Z].

[14] FARRAR D,FAIRLEY L,SANTORELLI G,etal.Association between hyperglycaemia and adverse perinatal outcomes in south Asian and white British women:analysis of data from the Born in Bradford cohort[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2015,3(10):795-804.

[15] In standards of medical care in diabetes 2016[Z].

[16] HARRISON A L,SHIELDS N,TAYLOR N F,etal.Exercise improves glycaemic control in women diagnosed with gestational diabetes mellitus:a systematic review[J].J Physiother,2016,62(4):188-196.

[17] BALSELLS M,GARCA-PATTERSON A,SOLI,etal.Glibenclamide,metformin,and insulin for the treatment of gestational diabetes:a systematic review and meta-analysis[J].BMJ,2015,350:102.

[18] JOHANSSON U B,ADAMSON U C,LINS P E,etal.Improved blood glucose variability,HbA1c insuman Infusat and less insulin requirement in IDDM patients using insulin lispro in CSII[J].The Swedish Multicenter Lispro Insulin Study,2000,26(3):192-196.

[19] 徐利珍,游愛平,劉岑.妊娠期糖尿病患者胰島素治療起始孕周與妊娠結(jié)局的關(guān)系[J].實用臨床醫(yī)藥雜志.2015(5):148-149.

[20] GRUNBERGER G,ABELSETH J M,BAILEY T S,etal.Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology insulin pump management task force[J].Endocr Pract,2014,20(5):463-489.

[21] PICKUP J C.Management of diabetes mellitus:is the pump mightier than the pen[J].Nat Rev Endocrinol,2012,8(7):425-433.

[22] KESAVADEV J.Insulin pump therapy in pregnancy[J].J Pak Med Assoc,2016,66(Suppl.1):39-44

[23] PHILLIP M,BATTELINO T,RODRIGUEZ H,etal.Use of insulin pump therapy in the pediatric age-group:consensus statement from the European Society for Paediatric Endocrinology,the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society,and the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes,endorsed by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J].Diabetes Care,2007,30(6):1653-1662.

[24] KALLAS-KOEMAN M M,KONG J M,KLINKE J A,etal.Insulin pump use in pregnancy is associated with lower HbA1c without increasing the rate of severe hypoglycaemia or diabetic ketoacidosis in women with type 1 diabetes[J].Diabetologia,2014,57(4):681-689.

[25] 盧樂.胰島素泵與多次皮下注射治療妊娠期糖尿病的對比研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生.2011(28):50-51.

[26] FARRAR D,TUFFNELL D J,WEST J,etal.Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections of insulin for pregnant women with diabetes[J].Cochrane Database Syst Rev,2016(6):42.