宮頸癌放療增敏的研究進(jìn)展

薛桂各，李勝澤，劉健

·綜 述·

宮頸癌放療增敏的研究進(jìn)展

薛桂各，李勝澤，劉健

宮頸腫瘤； 放射療法； 放療敏感性； 綜述

據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，子宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，在女性惡性腫瘤中其發(fā)病率居第二位，其死亡率在發(fā)展中國家排列第三[1]。早期宮頸癌主要采用手術(shù)治療，中晚期宮頸癌則采用盆腔外照射+腔內(nèi)近距離放療治療，或同時(shí)采用順鉑聯(lián)合放療[2]。影響腫瘤放療療效的因素很多，從臨床病理因素來講，患者病理類型、組織分化程度、臨床分期( FIGO2009臨床分期標(biāo)準(zhǔn))、患者血紅蛋白水平的等，均可影響放療效果。從腫瘤組織本身來講，癌細(xì)胞對射線的敏感性是影響放療效果的重要因素，如腫瘤組織中乏氧細(xì)胞的存在，組織對放射損傷的修復(fù)能力，細(xì)胞周期的不同時(shí)相等因素。從不同的機(jī)制角度出發(fā)，臨床醫(yī)生在進(jìn)行宮頸癌放療同時(shí)進(jìn)行藥物或其他治療措施的干預(yù)，以期提高放療療效。本文將結(jié)合國內(nèi)外宮頸癌放療增敏方面的研究現(xiàn)狀作一總結(jié)。

1 作用于細(xì)胞周期的化療藥物增敏

細(xì)胞周期是決定細(xì)胞對射線敏感程度的關(guān)鍵因素[3]。細(xì)胞所處的分裂周期不同，對放射線的敏感性不同。通過研究比較顯示，最為敏感的是處在 M 期和 G2 后期的細(xì)胞，而處于S期和G0期的細(xì)胞則對放射比較抗拒。

1.1 順鉑 順鉑聯(lián)合放療在臨床治療中應(yīng)用比較多，且臨床療效被廣泛證實(shí)。其作用機(jī)制一是通過與細(xì)胞內(nèi)的親核基團(tuán)結(jié)合，干擾DNA 的復(fù)制，影響細(xì)胞分裂周期[4]，增加細(xì)胞對放療的敏感度；二是可以阻礙細(xì)胞對射線引起的損傷后的自我修復(fù)過程。Meng等通過對2 130名接受順鉑聯(lián)合同步放療的患者進(jìn)行Meta分析，得出:順鉑聯(lián)合同步放療療效比單純放療療效佳，可作為中晚期宮頸癌患者的一線治療方案。

1.2 奈達(dá)鉑 奈達(dá)鉑屬第二代鉑類抗癌藥，其作用機(jī)制與順鉑類似。Yuang等[5]的一項(xiàng)研究中，通過選取30名Ⅱa-Ⅲb之間間的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，在接受放療的同時(shí)每周予以奈達(dá)鉑同步化療(30 mg/ m2),每周1次，共6周)，有24例完成了此治療方案并療效評估。平均隨訪時(shí)間為36個(gè)月(23～39),其中23例(95.8%)達(dá)到CR(完全緩解)，1例達(dá)到(4.2%)(部分反應(yīng))，治療有效率達(dá)100%。由此可以得出，奈達(dá)鉑聯(lián)合放療對于中晚期宮頸鱗狀癌患者是有效的，且患者對此方案引起的不同程度的毒副反應(yīng)均可耐受。

1.3 紫杉醇 紫杉醇是一種抗微管藥物，通過阻斷細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，并且使細(xì)胞保持在G2期和 M 期，而發(fā)揮增敏放療的功效[4]。另外，研究顯示紫杉醇脂質(zhì)體不僅能夠降低血清SCCA 水平，且有利于免疫系統(tǒng)功能的重建，提高患者的免疫力[6]。

2 靶向藥物增敏

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)研究進(jìn)步，分子靶向藥物在惡性腫瘤治療領(lǐng)域的研究越來越多，已成為繼手術(shù)、放療、化療后，治療惡性腫瘤手段的又一研究熱點(diǎn)。常見的分子靶向藥物分為血管生成抑制劑(VEGF)、表皮生長因子受體(EGFR)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase，COX-2)抑制劑、PARP抑制劑、蛋白酶體抑制劑等。其中，VEGF因與宮頸癌的轉(zhuǎn)移及預(yù)后聯(lián)系緊密，成為當(dāng)前研究較為熱門的藥物一。在2016年發(fā)布的NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南中已經(jīng)明確指出，貝伐單抗可作為一線方案應(yīng)用于宮頸癌的治療中，其作用機(jī)制是通過識別、中和VEGF的相關(guān)亞型，阻止與其受體結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤組織內(nèi)血管的生成來發(fā)揮抗腫瘤作用。印賢琴等[7]的研究顯示：通過設(shè)置貝伐單抗聯(lián)合放化療組合單純放化療組，比較兩者在治療有效率、中位生存期及再次獲得手術(shù)機(jī)會(huì)等方面的差異，得出貝伐單抗聯(lián)合放化療治療中晚期宮頸癌的有效率優(yōu)于單純放化療。但與單獨(dú)放化療相比，貝伐單抗血栓栓塞事件、高血壓發(fā)病率、胃腸瘺等風(fēng)險(xiǎn)增加[8]，且由于貝伐單抗費(fèi)用較高，故就目前形勢來看，貝伐單抗聯(lián)合放化療難以成為應(yīng)用于臨床上廣泛應(yīng)用的治療方案[9]。

3 針對乏氧細(xì)胞增敏

3.1 缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1) 由于惡性腫瘤的快速增殖特性，腫瘤內(nèi)需氧與供氧失衡，導(dǎo)致實(shí)體瘤中乏氧細(xì)胞的含量可達(dá)50%～60%[10]，與正常組織相比，乏氧細(xì)胞對射線的敏感度明顯降低，是導(dǎo)致腫瘤放療失敗的主要原因[11]。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是一種介導(dǎo)機(jī)體對缺氧環(huán)境產(chǎn)生應(yīng)答、使腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧微環(huán)境的重要轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1的表達(dá)可促進(jìn)腫瘤血管生成、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移力和侵襲力[12]，同時(shí)還可增加腫瘤組織對放化療的抵抗力。另外，研究顯示：P53蛋白是一種與細(xì)胞凋亡有關(guān)的蛋白，P53通過使受損的細(xì)胞生長停滯在G1期，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[13]；HIF-1α可對抗P53的作用抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞的放射敏感度降低[14]。所以理論上運(yùn)用HIF-1α抑制劑抑制腫瘤組織內(nèi)HIF-1α的表達(dá)，干擾其在細(xì)胞的能量代謝和組織內(nèi)血管生成等方面的作用，降低腫瘤細(xì)胞侵襲力以及對放化療的抵抗力，提高治療的有效率，延緩腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而提高癌癥患者的生存率因四氫姜黃素(Tetrahydrocurcumin THC)是姜黃素的代謝產(chǎn)物,它通過作用于HIF-1α及血管內(nèi)皮生長因子，抑制腫瘤血管生成。Yoysungnoen[15]等通過向裸鼠口服或注射THC(30 d)的實(shí)驗(yàn)證明，THC可使HIF-1-α,VEGF表達(dá)下調(diào)，對腫瘤血管生成有抑制作用。THC在未來癌癥治療的研究中可能會(huì)成為熱點(diǎn)之一。

3.2 熱療 熱療是在手術(shù)、放療、化療、生物免疫治療之后出現(xiàn)的又一新的一種輔助治療方式。有研究發(fā)現(xiàn)，正常組織細(xì)胞與惡性腫瘤細(xì)胞間的熱敏性不同[16]，通過提高組織的溫度至40～45℃，可有效殺死腫瘤細(xì)胞而對正常組織不產(chǎn)生損傷作用。其作用機(jī)制在于，通過熱療，使局部組織溫度升高，腫瘤局部的血管擴(kuò)張，血流量增加，腫瘤細(xì)胞組織的乏氧狀態(tài)得以改善[17]。另一方面，熱療本身也可通過導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性、改變酶復(fù)合物阻止細(xì)胞損傷的修復(fù)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[18]。此外通過影響化療藥物的分布，增加化療療效。自20世紀(jì)90年代起，荷蘭就已經(jīng)將熱療結(jié)合放療用于晚期宮頸癌的臨床治療中，且根據(jù)長時(shí)間的隨訪顯示，熱療聯(lián)合同步放化療可增加腫瘤局部控制率和生存率。Heijkoop等[19]研究新輔助化療結(jié)合放療及熱療同步治療進(jìn)展期宮頸癌，完全緩解率為81.4%(35/43)，表明該治療方案療效明確，且毒副作用無明顯增加。雷金華等[20]通過對比放化療與熱療聯(lián)合放化療治療宮頸癌的近期療效得出，后者完全緩解率為63．3%(19/30)，明顯高于前者的40．0%(12/30)，有效率為86．7%(26/30)，也明顯高于前者的70．0%(21/30)。此研究表明熱療聯(lián)合放、化療治療宮頸癌近期療效、有效率都優(yōu)于放化療聯(lián)合治療。秦曉玲等[21]的研究表明，深部熱療特別對于巨塊型(腫瘤直徑大于4 cm)宮頸癌，更能有效的縮小腫塊，增強(qiáng)放療的近期療效，而毒副反應(yīng)方面無明顯差別。

4 中藥增敏

傳統(tǒng)的化療方案有時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的全身毒性反應(yīng)而導(dǎo)致治療失敗，因此,開發(fā)一種基于天然產(chǎn)物的、安全的治療模式將是一個(gè)非常可行的選擇。中醫(yī)認(rèn)為，放射治療即電離輻射，能灼傷津氣，使氣虛則陰虧，降低了機(jī)體的免疫能力，而機(jī)體免疫力的下降直接影響到放療的效果。因此，臨床放療過程中并用人參等固本扶正中藥，能夠使機(jī)體的正氣得到鞏固，使免疫能力得到提高，促進(jìn)清除腫瘤細(xì)胞，從而增強(qiáng)放療效果。

姜黃素是姜科植物的根莖，有活血之功效，虞艷霞等[22]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可減弱Survivin，NF-kB的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)G2/M 期細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。另外，姜黃素還可以通過促進(jìn)p-p53和p-H2A的易位，誘導(dǎo)的DNA損傷、染色質(zhì)凝結(jié)進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[23]。槲皮素是一種多羥基黃酮類化合物，它通過抑制存在于宮頸癌細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的HPA mRN的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞的生長。Luo 等[24]對青蒿素的衍生物青蒿琥酯的研究表明其通過對G2期調(diào)控關(guān)鍵因子周期蛋白B1，Weel蛋白的調(diào)節(jié)，發(fā)揮放射增敏作用。盡管目前對于中藥增敏作用機(jī)制的研究尚不全面,但隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展, 中藥治療必定會(huì)為治療腫瘤開辟新的途徑。

5 納米材料增敏

近年來，隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米技術(shù)廣泛應(yīng)用于化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域；納米粒子也被用于癌癥的靶向照射和放療增敏等研究中。目前研究的納米粒子有貴金屬納米粒子和藥物納米粒子。

5.1 金屬納米材料 研究認(rèn)為納米金的作用機(jī)制在于納米金顆粒在吸收了放射線能量后表面會(huì)產(chǎn)生光電子和俄歇電子，這些自由電子可引起水分子的電離并產(chǎn)生大量的自由基，且自由基可引起DNA斷裂、堿基破壞進(jìn)而導(dǎo)致DNA損傷，從而提高了射線對靶細(xì)胞的殺傷作用[25]。納米金在放射治療中效果的因素受其粒子大小、濃度及表面修飾的影響，研究表明粒徑在0～30 nm的納米金[26]、納米金顆粒濃度越高[27]，納米金發(fā)揮其增敏放療的效果就越好。

5.2 藥物納米材料 除金屬納米粒子外，將具備放療增敏作用的藥劑，如紫杉醇、姜黃素[28]、槲皮素等藥物制備成納米粒子后，其增敏作用大大增強(qiáng)。隨著納米技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，納米材料應(yīng)用于腫瘤的治療將成為可能，但應(yīng)如何具體的將這項(xiàng)技術(shù)運(yùn)用于腫瘤的臨床治療及其作用機(jī)制，仍需要大量的實(shí)驗(yàn)與臨床研究。

6 展望

目前放射治療適用于各期子宮頸癌，但主要應(yīng)用于ⅡB期及其以上的中晚期宮頸癌。盡管放射治療應(yīng)用于腫瘤治療已有上百年歷史，但針對放療增敏的研究目前才剛剛開始。作為放療增敏劑，一要具有提高腫瘤細(xì)胞對射線的敏感度、提高治療效果的功能；二也要考慮到因此可能增加的毒副反應(yīng)及臨床可行性。以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療已經(jīng)得到國內(nèi)外學(xué)者的研究證實(shí)，并廣泛應(yīng)用于臨床。貝伐單抗聯(lián)合化療方案在宮頸癌治療中的使用已被證明安全有效，可明顯的改善中晚期宮頸癌患者的總生存期，盡管會(huì)增加毒性反應(yīng)率但不會(huì)損害患者的生活質(zhì)量。聯(lián)合應(yīng)用中藥輔助化療增敏放療從理論上而言可能較單純應(yīng)用西藥更具有優(yōu)勢，熱療聯(lián)合放療可能更有效的克服乏氧細(xì)胞引起的放射抗拒性。但在納米材料增敏劑、靶向藥物治療等方面，大部分的研究還都處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，仍需要進(jìn)行大量的臨床研究與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤婦科，安徽 蚌埠 233000

薛桂各(1990-)，女，在讀研究生。

李勝澤，男，主任醫(yī)師，E-mail:byfylsz@163.com.

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.04.057

R 737.33

A

1008-7044(2017)04-0504-03

2017-02-15)