Betatrophin與妊娠期糖尿病的研究進(jìn)展

童珊珊，柳耀環(huán)，李慧亭

·綜 述·

Betatrophin與妊娠期糖尿病的研究進(jìn)展

童珊珊，柳耀環(huán)，李慧亭

糖尿病，妊娠； betatrophin； 胰島素抵抗

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，定義為潛在糖耐量減退、妊娠期才出現(xiàn)或確診的糖尿病，是孕期最常見的并發(fā)癥。糖脂代謝影響因子(betatrophin)在肝臟和/或脂肪細(xì)胞中表達(dá)，是一種新發(fā)現(xiàn)的多功能的活性多肽，與肥胖、胰島素抵抗及各種代謝綜合征密切相關(guān)。最近有研究證實在胰島素抵抗及肥胖的狀態(tài)下血清中betatrophin的濃度明顯升高，betatrophin能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖。本文對其在GDM中的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 Betatrophin的概述

糖脂代謝因子是一種早年被發(fā)現(xiàn)在肝臟和或脂肪細(xì)胞中表達(dá)并具有多種功能的活性多肽，關(guān)于該因子的原始標(biāo)識出現(xiàn)在2000年，并提交給Genbank基因庫(Dong X，Pang X，Cheng W，未出版著作),被命名為肝細(xì)胞癌基因相關(guān)蛋白(hepatocellar carcinoma=associated protein，TD26)[1]。該因子隨后相繼被其它學(xué)者發(fā)現(xiàn)，根據(jù)其作用的不同分別命名為ANGPTL8(angiopoietin-like protein 8，ANGPTL8)[2],RIFL(re-feeding induced fat and liver)[1]，Lipasin[3-4],2013年4月Melton和Yi等發(fā)現(xiàn)了該基因能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖，將其命名為Betatrophin[5]。人類的betatrophin因子有198個氨基酸，其與鼠類該蛋白的氨基酸序列表現(xiàn)出73%的同源性及82%的相似性。人類的該因子位于染色體19p13.2，鼠類定位于9號染色體[3]。這個因子的基因命名為：人類c19orf18或TD26，鼠類Gm6484或EG624219[5]。來自哈佛干細(xì)胞中心的Yi等[6]研究報道了一種胰島素抵抗的小鼠模型，其誘導(dǎo)β細(xì)胞顯著增殖及β細(xì)胞團(tuán)的增大。利用該模型，Yi等證明了betatrophin的信使RNA檢測到這種激素主要在小鼠的肝臟和脂肪中表達(dá)，在其他組織中低度表達(dá)，這與之前的學(xué)者的研究結(jié)果相一致[1,3,7]。Betatrophin的表達(dá)與在其他胰島素抵抗的小鼠模型及孕期的β細(xì)胞增殖相關(guān)，增大了β細(xì)胞的數(shù)量，并且提高了糖耐量。

2 Betatrophin與β細(xì)胞的增殖

葡萄糖是β細(xì)胞的有絲分裂原，胰島β細(xì)胞是血糖水平的感受器，通過分泌胰島素可調(diào)節(jié)血糖水平。有學(xué)者研究表明β細(xì)胞在成年鼠內(nèi)源性損害時可產(chǎn)生[6],但是大多數(shù)新生的β細(xì)胞是通過單一的自我復(fù)制而產(chǎn)生的[8-10]，在胚胎期和新生兒期快速增長后，成年嚙齒類動物及人類的胰島β細(xì)胞以極低的速率進(jìn)行復(fù)制(<0.5%/日)[11]。然而，胰島β細(xì)胞在應(yīng)對某些生理挑戰(zhàn)時反饋性提高了復(fù)制的速率，例如懷孕，高血糖，胰島的損傷，以及外周的胰島素抵抗等。有研究表明調(diào)控β細(xì)胞增殖的因素包括基因?qū)W說，胎盤催乳素，催乳素，腸促胰素胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)等[12]。S961是與胰島素受體結(jié)合的肽(43aa)并且拮抗鼠體內(nèi)、外的胰島素信號。Yi等使用滲透泵對小鼠進(jìn)行不同劑量的S961的灌注。結(jié)果表明S961會引起劑量依賴性高血糖、胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞的增殖。為了確定betatrophin是否能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，用靜脈高壓注射的方法將betatrophin表達(dá)載體注射至肝臟后發(fā)現(xiàn)5%～10%的肝細(xì)胞表達(dá)betatrophin，并且這種表達(dá)持續(xù)至少8 d。注射編碼betatrophin的質(zhì)粒后，胰島β細(xì)胞的復(fù)制明顯增加。在betatrophin注射的動物中β細(xì)胞增值率平均為4.6%，比對照組(注射GFP，綠色熒光蛋白)0.27%的增殖率高出17倍,一些個別動物的β細(xì)胞增殖率甚至高達(dá)8.8%(～33倍增加)。類似于S961處理的小鼠，定量的PCR分析也表現(xiàn)了細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)水平(細(xì)胞周期蛋白A1，A2，B1，B2，D1，D2，和F)，CDKS(CDK1和CDK2),以及核轉(zhuǎn)錄因子E2FS(E2F1和E2F2)增加，然而細(xì)胞周期抑制因子(CDKn1a和CDKn2a)在betatrophin注射小鼠比較對照注射鼠的胰島中是減少的。通過定量的PCR技術(shù)在幾個β細(xì)胞復(fù)制的生理相關(guān)的動物模型中檢測betatrophin信使RNA的表達(dá)，也即S961處理后使胰島β細(xì)胞增生的可能介質(zhì)是betatrophin。研究認(rèn)為，胰島素抵抗是一個誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖的有效刺激，形式上可能是betatrophin首先誘導(dǎo)胰島素抵抗，進(jìn)而通過其他機(jī)制導(dǎo)致代償性的β細(xì)胞的增殖。降低空腹血糖小鼠過表達(dá)的betatrophin與胰島素抵抗的betatrophin表型不一致，然而這種可能性似乎是不太可能的。為了排除這種可能性，Yi等進(jìn)行了胰島素耐受的測試發(fā)現(xiàn)betatrophin組與S961組沒有統(tǒng)計學(xué)差異以相對于能夠引起胰島素抵抗的S961組而言，betatrophin促進(jìn)β細(xì)胞增殖且不引起胰島素抵抗。這些數(shù)據(jù)表明betatrophin能夠顯著促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖且不引起胰島素抵抗。

3 Betatrophin與妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是(GDM)，定義為潛在糖耐量減退、妊娠期才出現(xiàn)或確診的糖尿病，是孕期最常見的并發(fā)癥，因診斷標(biāo)準(zhǔn)與種族不同，平均發(fā)病率達(dá)1%～14%[13]。有學(xué)者認(rèn)為II型糖尿病的發(fā)病機(jī)制是一種自然免疫系統(tǒng)激活和全身慢性低度炎癥性疾病[14-16]。也有學(xué)者認(rèn)為，妊娠期胎盤激素分泌的增加是妊娠期胰島素抵抗的主要原因[17-18]。但近年來研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素[19-20]、脂肪因子[5,21]以及肝臟因子[22]在GDM的發(fā)生發(fā)展中也起了關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，GDM婦女分娩巨大兒的風(fēng)險明顯增加，對于患者首次剖宮產(chǎn)、先兆子癇、早產(chǎn)、肩難產(chǎn)、新生兒臂叢神經(jīng)損傷、死胎以及新生兒代謝紊亂的發(fā)生率大為增加[23]。GDM不僅顯著降低了患者的生存質(zhì)量，而且嚴(yán)重影響了新生兒的健康。因此，對于GDM的預(yù)防至關(guān)重要。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在II型糖尿病小鼠模型中，胰島β細(xì)胞數(shù)量增多，以及betatrophin信使RNA在肥胖鼠和糖尿病模型鼠的肝臟中都上調(diào)了3～4倍。在小鼠孕期β細(xì)胞復(fù)制率增加，且betatrophin信使RNA的在小鼠孕期時肝臟中表達(dá)超過了22倍。GDM與II型糖尿病發(fā)病機(jī)制相似，目前研究認(rèn)為胰島素抵抗是其重要的病理生理基礎(chǔ)。土耳其學(xué)者Yilmaz等[24]將110名孕期為24～28周的志愿者分成2組，GDM組50例，妊娠的健康女性60例(對照組)，被檢測者均無多胎妊娠、心血管疾病、糖尿病、先兆子癇、腎病、肝病和/或自身免疫性疾病，且沒有1例患者服用過抗凝劑、抗精神病類以及皮質(zhì)類固醇藥物等。Betatrophin通過酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，其結(jié)果通過統(tǒng)計學(xué)分析后顯示betatrophin濃度與年齡、體重指數(shù)、空腹血糖值以及穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈顯著正相關(guān)關(guān)系，與胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。這項研究的主要發(fā)現(xiàn)同預(yù)期一致：betatrophin的水平并沒有減少，而與對照組患者比較，GDM組患者血清betatrophin的濃度顯著增高。同樣，Erol等[13]及Trebotic等[25]研究也發(fā)現(xiàn)GDM的產(chǎn)婦血清中betatrophin水平顯著高于健康非GDM的產(chǎn)婦。

4 小結(jié)

GDM的發(fā)病機(jī)制尚未明確，而妊娠期胰島素抵抗不可避免，但可以通過β細(xì)胞的增殖以及增加胰島素的分泌來代償，因此，通過增加betatrophin的濃度可以對預(yù)防妊娠期糖尿病的發(fā)展起作用。近幾年，一種糖尿病的研究方法涉及到調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞生物合成的生理及病理機(jī)制。這些因素的證實和功能性β細(xì)胞的恢復(fù)可能成為治療I型、II型及妊娠期糖尿病的機(jī)會，即使引起這幾種疾病的病因并不相同。盡管早期的研究顯示betatrophin能夠增殖胰島β細(xì)胞，但這種聯(lián)系潛在的機(jī)制尚有爭議。Gusarova等[26]證實betatrophin在胰島素抵抗小鼠模型中胰島β細(xì)胞的增殖并不是必須的，通過高脂飲食或根據(jù)S961的處理來誘導(dǎo)。類似地，Jiao等[27]證實雖然在S961誘導(dǎo)的胰島素抵抗模型中誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的再生，但是在移植的人類β細(xì)胞中betatrophin沒有誘導(dǎo)再生。有研究調(diào)查了betatrophin在人類中發(fā)揮的作用，尤其在糖尿病及肥胖的情況下。Fenzl等[28]按年齡和性別相匹配的因素分為瘦組(n=20)和肥胖組(n=19)，又按年齡、性別、及BMI相匹配的因素分為II型糖尿病組(n=18)及非糖尿病組(n=19)。通過檢測顯示無論是在瘦組與肥胖組及II型糖尿病組與非糖尿病組，betatrophin的濃度沒有明顯差異。而Espes等[29]研究發(fā)現(xiàn)betatrophin濃度在I型及II型糖尿病人群中均顯著增加。Li等[30]也通過Meta分析報道了II型糖尿病患者相較于非糖尿病患者血清中betatrophin明顯增加。Chen等[21]報道了血清中betatrophin水平與胰島素抵抗指數(shù)成正相關(guān)，II型糖尿病患者總膽固醇與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)。Gomez-Ambrosi等[31]證實了肥胖、II型糖尿病的個體相比于瘦的健康對照組betatrophin水平明顯增加，該研究報道了betatrophin水平與胰島素敏感性及高密度脂蛋白成正相關(guān)。GDM與II型糖尿病發(fā)病機(jī)制相似，目前研究認(rèn)為胰島素抵抗是其重要的病理生理基礎(chǔ)。Trebotic等的研究表明相較于正常糖耐量組，妊娠期糖尿病組的betatrophin濃度明顯更高，并且通過放射免疫性鑒定方法來確定。值得注意的是，Trebotic等發(fā)現(xiàn)Betatrophin與孕期體重指數(shù)或者胰島素抵抗不相關(guān)，但是與瘦素水平呈負(fù)相關(guān)，實驗中所有女性的循環(huán)betatrophin與空腹C肽水平呈負(fù)相關(guān)。然而孕期betatrophin與甘油三酯及總膽固醇等脂質(zhì)參數(shù)密切相關(guān)。此外，Trebotic等也發(fā)現(xiàn)betatrophin也和雌激素及雌二醇水平相關(guān)。Yilmaz等研究提示betatrophin與年齡、體重指數(shù)、空腹血糖值及穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)成正相關(guān)，與胰島β細(xì)胞功能指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。有中國學(xué)者研究表明妊娠期糖尿病組的女性，其胎兒臍帶血的betatrophin的濃度比對照組更高。此外，betatrophin濃度與妊娠期餐后2 h OGTT血糖值、臍帶血胰島素、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，與胎盤線粒體含量呈負(fù)相關(guān)。Erol等報道了無論是在妊娠期糖尿病組亦或是健康妊娠對照組，betatrophin與脂質(zhì)參數(shù)之間均沒有相關(guān)性，與收縮壓和體重呈正相關(guān)。這些研究存在的爭議性是因為不同程度的限制性，可通過樣本大小、研究的類型、飲食、性別及種族等的不同來解釋。目前，betatrophin與妊娠期糖尿病的相關(guān)性并不十分清楚，需要進(jìn)一步的研究來闡述，希望能為betatrophin與GDM的關(guān)系提供重要的流行病學(xué)證據(jù)，為探討GDM的發(fā)病機(jī)制開拓新思路，為GDM的預(yù)防及預(yù)后提供新的策略。

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黑龍江省衛(wèi)生廳科研項目(2016-385)

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院 婦產(chǎn)科，黑龍江 牡丹江 157011

童珊珊(1991-)，女，在讀研究生。

李慧亭，女，副主任醫(yī)師，E-mail:lihuiting999@sohu.com.

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.04.056

R 714.256

A

1008-7044(2017)04-0501-03

2016-10-26)