原發(fā)性肺腺癌組織亞型及預(yù)后

陳海瑞 李文才 陳天東 黃清潔 周瑞 陳壬寅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 病理科 河南 鄭州 450052)

原發(fā)性肺腺癌組織亞型及預(yù)后

陳海瑞 李文才 陳天東 黃清潔 周瑞 陳壬寅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 病理科 河南 鄭州 450052)

目的分析河南地區(qū)原發(fā)性肺腺癌患者手術(shù)切除標本的組織亞型及預(yù)后。方法收集2013—2014年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的438例原發(fā)性肺腺癌患者手術(shù)切除標本，按照2015年WHO肺腫瘤分類方法分析組織亞型，采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析組織亞型對預(yù)后的影響作用。結(jié)果占主要成分的組織亞型中，最多見的是乳頭型(37.4%)；其他依次為實體型(24.7%)，腺泡型(21.2%)，浸潤黏液型(7.8%)，微乳頭型(5.3%)，貼壁型3.7%(16/348)。根據(jù)Cox模型，在單變量分析中，性別(P=0.009，RR=1.878，95%CI：1.174～3.005)、吸煙情況(P=0.008，RR=1.842，95%CI：1.172～2.890)、腫瘤部位(P=0.000，RR=3.960，95%CI：2.177～7.204)、腫瘤最大徑(P=0.000，RR=2.779，95%CI：1.743～4.431)、組織亞型(P=0.000，RR=3.356，95%CI：2.134～5.270)是術(shù)后生存期的預(yù)測因子。多變量分析中，腫瘤最大徑(P=0.002，RR=2.154，95%CI：1.341～3.460)、組織亞型(P=0.000，RR=2.717，95%CI：1.714～4.307)、腫瘤部位(P=0.000，RR=3.796，95%CI：2.079～6.932)是術(shù)后生存期的預(yù)測因子。結(jié)論組織亞型是肺腺癌預(yù)后的獨立預(yù)測指標，可以指導(dǎo)臨床患者生存期預(yù)測和精準治療方案的制定。

原發(fā)性肺腺癌；組織亞型；預(yù)后

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，肺腺癌是肺癌中最常見的組織學(xué)類型，約占原發(fā)性肺癌的60%[1]。近年來，隨著高分辨率電子計算機斷層掃描成像術(shù)的應(yīng)用，早期肺腺癌患者的發(fā)病率呈逐步上升趨勢[2]。目前早期肺腺癌患者最重要的治療方法是手術(shù)治療，盡管如此，ⅠA期和ⅠB期患者的5年生存率分別為73%和58%[3]，ⅢA期患者的5年生存率為10%～30%[4]。因此，有效識別肺腺癌患者術(shù)后的預(yù)后預(yù)測因素對于存在高危因素患者的進一步治療十分有必要。有很多因素可以影響肺腺癌的預(yù)后，包括臨床特征、組織學(xué)亞型、TNM分期、免疫組化、分子學(xué)改變等，但是究竟哪種因素對預(yù)后起決定作用，尚存在爭議。2015年WHO肺、胸膜、心臟、胸腺的惡性腫瘤分類方法已經(jīng)頒布，2011年IASLC/ATS/ERS分類方法包含在此分類方法中，二者一致[5-7]。在該分類方法中，組織學(xué)亞型仍是影響肺腺癌預(yù)后的重要因素。雖然之前有研究分析組織學(xué)亞型對預(yù)后的影響，但是人群來自不同國家和種族，研究結(jié)果不盡相同。本文主要研究河南地區(qū)手術(shù)治療的原發(fā)性肺腺癌患者在2015年WHO肺腫瘤分類方法基礎(chǔ)上的占主要成分的組織亞型及其對預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1研究對象收集2013—2014年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的438例原發(fā)性肺腺癌患者手術(shù)切除標本。

1.2研究方法

1.2.1組織亞型 經(jīng)10%的福爾馬林中性緩沖固定液固定后，依次經(jīng)70%、80%、90%、95%的乙醇和無水乙醇脫水，二甲苯透明，用石蠟包埋組織塊，切成厚3～4 μm的切片，HE染色、封固。2位經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師根據(jù)2015年WHO肺腫瘤分類標準重新讀片，以5%為半定量記錄每種組織亞型的比例，以占最大比例的組織亞型進行分析。

1.2.2隨訪 從手術(shù)當(dāng)日開始，通過查閱病例資料和聯(lián)系電話進行隨訪。截止隨訪日期為2016年12月31日。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，連續(xù)變量用兩獨立樣本的秩和檢驗進行分析；分類變量用百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier方法，預(yù)后因素分析采用單因素和多因素Cox回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

438例患者年齡25～83歲，平均(58.63±9.43)歲；男220例(50.2%)，女218例(49.8%)；吸煙者149例(34.0%)，不吸煙者289例(66.0%)；中心型22例(5.0%)，周圍型416例(95.0%)；腫瘤最大徑為4～160 mm，平均(31.38±19.64)mm。最常見的就診原因為CT發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)或/和咳嗽、咯血、胸痛、胸悶、發(fā)熱等。

2.1組織學(xué)亞型占主要成分的組織亞型中，最多見的是乳頭型37.4%(164/438)；其他依次為實體型24.7%(108/438)，腺泡型21.2%(93/438)，浸潤黏液型7.8%(34/438)，微乳頭型5.3%(23/348)，貼壁型3.7%(16/348)。

2.2預(yù)后438例原發(fā)性肺腺癌患者中，7例無聯(lián)系方式而隨訪431例，截止2016年12月31日，隨訪時間2～48個月，中位33.04個月，76例死亡，術(shù)后生存率為82.4%(355/431)。各組織亞型的術(shù)后生存率分別為貼壁型100%，乳頭型88.3%，腺泡型89.2%，浸潤性黏液型85.3%，實體型64.7%，微乳頭型70.8%。

根據(jù)Cox風(fēng)險模型，在單變量分析中，性別(P=0.009，RR=1.878，95%CI：1.174～3.005)、吸煙情況(P=0.008，RR=1.842，95%CI：1.172～2.890)、腫瘤部位(P=0.000，RR=3.960，95%CI：2.177～7.204)、腫瘤最大徑(P=0.000，RR=2.779，95%CI：1.743～4.431)、組織亞型(P=0.000，RR=3.356，95%CI：2.134～5.270)是術(shù)后生存期的預(yù)測因子。

多變量分析中，腫瘤最大徑(P=0.002，RR=2.154，95%CI：1.341～3.460)、組織亞型(P=0.000，RR=2.717，95%CI：1.714～4.307)、腫瘤部位(P=0.000，RR=3.796，95%CI：2.079～6.932)是術(shù)后生存期的預(yù)測因子。

3 討論

肺癌是世界上常見的死亡率高的惡性腫瘤之一[8]。肺腺癌是肺癌中最常見的組織學(xué)類型，近些年來，發(fā)病率呈逐步上升趨勢[9]。文獻報道肺腺癌在女性中較男性多見，但本研究顯示男女發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但在Cox單變量分析中，性別是判斷預(yù)后的獨立因素。本研究分析發(fā)現(xiàn)肺腺癌發(fā)病與吸煙密切相關(guān)，且在單變量分析中，吸煙是其預(yù)后的獨立預(yù)測因子(P<0.05)。肺腺癌大多發(fā)生在肺外周部，是外周型肺癌中最多見的類型[10-11]。

大多數(shù)肺腺癌的組織亞型是混合型[12]。混合型組織亞型的肺腺癌有很大的臨床、影像學(xué)、分子學(xué)、病理學(xué)異質(zhì)性[3,4,13]。在以往的文獻中，原發(fā)性肺腺癌中各種組織亞型的發(fā)病率各不相同：貼壁型6.1%～12.0%，乳頭型4.0%～34.6%，腺泡型31.1%～47.0%，微乳頭型5.0%～19.5%，實體型8.1%～37.6%，浸潤性黏液型4.0%～5.0%[9-13]。與之相比，本研究病例中，貼壁型、腺泡型發(fā)病率較低(分別為3.7%、21.2%)，乳頭型發(fā)病率較高(37.4%)，微乳頭型和實體型的發(fā)病率相似(分別為5.3%、24.7%)。造成這種不同的原因有以下幾點：①各個研究病例的入選標準不同，本研究入選的均為手術(shù)病例，未納入其他治療方式的病例，而手術(shù)病例中早期患者的比例偏高，與總的發(fā)病人群相比，尚存在誤差；②原發(fā)性肺腺癌的異質(zhì)性，肺腺癌的組織亞型大多數(shù)為混合型，雖然占主要成分的組織亞型在該病的發(fā)展中起到重要作用，但其他組織亞型的作用也不容忽視；③樣本量不夠大。

研究發(fā)現(xiàn)貼壁型的預(yù)后最好，而實體/微乳頭型的預(yù)后最差[14-16]。與此相一致的是，該研究病例中，術(shù)后總生存率為82.4%，其中貼壁型的術(shù)后生存率最高，為100%，其組織學(xué)亞型的預(yù)后依次是腺泡型89.2%，乳頭型88.3%，浸潤性黏液型85.3%，微乳頭型和實體型術(shù)后生存率最低，分別為70.8%和64.7%。目前，存在爭議的是，Warth等[14]研究認為實體型的預(yù)后好于乳頭型和微乳頭型的預(yù)后，而Strand等[16]認為浸潤性黏液型病例的預(yù)后差于非浸潤性黏液型病例的預(yù)后。這些研究的病例來自德國和挪威，產(chǎn)生這些不同的原因可能是由于種族、生活方式、治療方式、基因、個體差異、實驗方法及醫(yī)療水平所導(dǎo)致，有待于進一步增加樣本量、延長隨訪時間進行研究。本研究Cox回歸分析表明，組織學(xué)亞型無論在單因素分析還是多因素分析中均是預(yù)后的獨立預(yù)測因素，與Yoshiya等[17]研究結(jié)論一致。此外，本研究結(jié)果顯示，除了組織亞型是預(yù)后的獨立預(yù)測因子外，性別、吸煙史、腫瘤尺寸、部位均是判斷肺腺癌預(yù)后的獨立因素，表明肺腺癌的預(yù)后與T分期也密切相關(guān)，說明肺腺癌具有很大的異質(zhì)性，其預(yù)后與組織亞型之外的其他多種因素相關(guān)。

總之，由于大多數(shù)原發(fā)性肺腺癌的組織學(xué)亞型是混合性的，肺腺癌具有很大的異質(zhì)性，分析組織學(xué)亞型對于肺腺癌的預(yù)后具有重要意義，雖然目前各種組織亞型的發(fā)病率及預(yù)后尚存在爭議，但是根據(jù)2015年WHO肺腫瘤分類標準，組織亞型對于預(yù)后的判斷具有重要價值。

[1] Warth A,Muley T,Meister M,et al.The novel histologic international association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society classification system of lung adenocarcinoma is a stage independent predictor of survival[J].J Clin Oncol,2012,30(13):1438-1446.

[2] Zhang L,Li M,Wu N,et al.Time trends in epidemiologic characteristics and imaging features of lung adenocarcinoma:a population study of 21,113 cases in China[J].PLoS ONE,2015,10(8):1-13.

[3] Hung J J,Jeng W J,Chou T Y,et al.Prognostic value of the new international association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society lung adenocarcinoma classification on death and recurrence in completely resected stageⅠ lung adenocarcinoma[J].Ann Surg,2013,258(6):1079-1086.

[4] Hung J J,Yeh Y C,Jeng W J,et al.Predictive value of the international association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society classification of lung adenocarcinoma in tumor recurrence and patient survival[J].J Thorac Oncol,2015,10(12):1785-1794.

[5] Travis W D,Brambilla E,Burke A P,et al.WHO classification of tumours of the lung,pleura,thymus and heart [M].Lyon:IARC Press,2015:26-50.

[6] Travis W D,Brambilla E,Noguchi M,et al.International association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma[M].J Thorac Oncol,2011,6(2):244-285.

[7] Clay T D,Russell P A,Do H,et al.Associations between the IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification and EGFR and KRAS mutations[J].Pathology,2016,48(1):17-24.

[8] Gu J,Lu C,Guo J,et al.Prognostic significance of the IASLC/ATS/ERS classification in Chinese patients-A single institution retrospective study of 292 lung adenocarcinoma[J].J Surg Oncol,2013,107(5):474-480.

[9] Tsubokawa N,Mimae T,Sasada S,et al.Negative prognostic influence of micropapillary pattern in stage IA lung adenocarcinoma[J].Eur J Cardiothorac Surg,2016,49(1):293-299.

[10] Juan Rosai.ROSAI&ACKERMAN外科病理學(xué)[M].第10版.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2014:370-373.

[11] 劉彤華.診斷病理學(xué)[M].第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:137-142.

[12] Westaway D D,Toon C W,Farzin M,et al.The international association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society grading system has limited prognostic significance in advanced resected pulmonary adenocarcinoma[J].Pathology,2013,45(6):553-558.

[13] Ujiie H,Kadota K,Chaft J E,et al.Solid predominant histologic subtype in resected stage I lung adenocarcinoma is an independent predictor of early,extrathoracic,multisite recurrence and of poor postrecurrence survival[J].J Clin Oncol,2015,33(26):2877-2884.

[14] Warth A,Muley T,Meister M,et al.The novel histologic international association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society classification system of lung adenocarcinoma is a stage independent predictor of survival[J].J Clin Oncol,2012,30(13):1438-1446.

[15] Luo J,Huang Q,Wang R,et al.Prognostic and predictive value of the novel classification of lung adenocarcinoma in patients with stage IB[J].J Cancer Res Clin Oncol,2016,142(9):2031-2040.

[16] Strand T E,Rostad H,Str m E H,et,al.The percentage of lepidic growth is an independent prognostic factor in invasive adenocarcinoma of the lung[J].Diagn Pathol,2015,10(1):1-7.

[17] Yoshiya T,Mimae T,Tsutani Y,et al.Prognostic role of subtype classification in small-sized pathologic N0 invasive lung adenocarcinoma[J].Ann Thorac Surg,2016,102(5):1668-1673.

Thehistologicalsubtypeandprognosisofthesurgicallyresectedprimarylungadenocarcinoma

Chen Hairui，Li Wencai，Chen Tiandong，Huang Qingjie，Zhou Rui，Chen Renyin

TheKeyLaboratoryofHenanProvince，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052，China)

ObjectiveTo investigate the histological subtype and prognosis of primary lung adenocarcinoma in Henan Province.Methods438 patients with primary lung adenocarcinoma were retrospectively reviewed, who underwent surgically resection from 2013 to 2014 in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University. The tumors were classified according to the 2015 WHO classification of tumors of the lung, pleura, thymus and heart classification. The affect of the histological subtypes on the prognosis was analyzed by using Cox’s proportional hazards regression model.ResultsThe dominant histological subtypes were papillary(37.4%), solid(24.7%), acinar(21.2%), mucinous(7.8%), micropapillary(5.3%) and lepidic(3.7%) aranging from high to low. According Cox model: gender (P=0.009,RR=1.878, 95%CI: 1.174-3.005), smoking history (P=0.008,RR=1.842, 95%CI: 1.172-2.890), tumor location (P=0.000,RR=3.960, 95%CI: 2.177-7.204), the tumor maximum diameter (P=0.000,RR=2.779, 95%CI: 1.743～4.431), the histological subtypes (P=0.000,RR=3.356, 95%CI: 2.134-5.270) were predictors of the prognosis in the univariate model. The tumor maximum diameter (P=0.002,RR=2.154, 95%CI: 1.341-3.460), the histological subtypes (P=0.000,RR=2.717, 95%CI: 1.71-4.307), tumor location (P=0.000,RR=3.796, 95%CI: 2.079-6.932) were predictors of the prognosis in the multivariate model.ConclusionThe histological subtypes were the predictor of the prognosis according to the 2015 WHO new classification of tumors of the lung, which can predict the prognosis of the patients and direct the individualized therapy in clinic.

primary lung adenocarcinoma；histological subtype；prognosis

河南省科技廳普通攻關(guān)項目(162102310188)；河南省科技廳國際合作項目(142300410208)；河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目(201503028)。

：陳壬寅，E-mail：chenrenyin@zzu.edu.cn。

R 734.2doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2017.18.003

2017-01-19)