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    利奈唑胺聯(lián)合左氧氟沙星在結(jié)核性腦膜炎強(qiáng)化期應(yīng)用的療效和安全性研究

    2019-01-22 02:08:58鐘劍峰沈斌邱佳童照威王偉洪
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2019年2期
    關(guān)鍵詞:氯化物利福平抗結(jié)核

    鐘劍峰,沈斌,邱佳,童照威,王偉洪

    本文創(chuàng)新點(diǎn):

    本研究利用利奈唑胺和左氧氟沙星的有效抗結(jié)核作用及兩者在腦脊液(CSF)中藥物濃度高等特點(diǎn),將兩者聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)核性腦膜炎(TBM)患者的治療,彌補(bǔ)了目前TBM治療方案中利福平和乙胺丁醇CSF藥物濃度低的不足,同時(shí)考慮到藥物的不良反應(yīng),對(duì)入組患者選擇強(qiáng)化期8周的聯(lián)合治療,避免長(zhǎng)期用藥,研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組療效明顯,不良反應(yīng)發(fā)生無(wú)顯著差異。

    結(jié)核病是一個(gè)嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的2017年全球結(jié)核病報(bào)告數(shù)據(jù),2016年全球報(bào)告的結(jié)核病新發(fā)病例數(shù)為630萬(wàn)例[1]。結(jié)核病是全球第9大死因,其中結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是最嚴(yán)重的結(jié)核病之一,約占結(jié)核病的1%[2],即使給予積極抗結(jié)核治療,仍有約一半的TBM會(huì)導(dǎo)致患者死亡或殘疾;特別是在兒童和合并獲得性免疫缺陷綜合征患者中,死亡風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)到了19.3%[3]和40.0%[4],造成了嚴(yán)重的社會(huì)危害。目前TBM的推薦治療方案仍是WHO建議的2HRZE/10HR方案〔2個(gè)月強(qiáng)化期(異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇),序貫10個(gè)月鞏固期(異煙肼+利福平)〕[5],但該方案未考慮腦脊液(CSF)藥物濃度的問(wèn)題[6]。治療方案的4種藥物中,異煙肼、吡嗪酰胺CSF藥物濃度高,但是利福平和乙胺丁醇CSF藥物濃度低,分別為血藥濃度的10%~20%、20%~30%[7]。周晛等[8]建議聯(lián)合血-腦脊液屏障滲透性好的藥物以提高TBM的治療效果。LZD(linezolid,LZD)和LFX(levofloxacin,LFX)均是二線抗結(jié)核藥物,具有強(qiáng)大的抗結(jié)核治療作用[9],同時(shí)兩者均具有良好的血-腦脊液屏障滲透性。本研究將LZD、LFX聯(lián)合應(yīng)用于TBM患者的強(qiáng)化期(8周)治療,以期減少TBM患者的死亡及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn):符合TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];人類免疫缺陷病毒(HIV)檢測(cè)陰性;研究對(duì)象知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):存在嚴(yán)重的肝腎疾病、心血管疾病、血液病或惡性腫瘤等。選取2014年1月—2017年10月在湖州市中心醫(yī)院住院治療的確診TBM、很可能TBM、可能TBM患者,共49例。TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)確診TBM是指臨床有TBM的證據(jù)(頸項(xiàng)強(qiáng)直和CSF相關(guān)指標(biāo)異常),同時(shí)CSF中抗酸染色(AFB)或結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性;(2)很可能TBM是指臨床有腦膜炎證據(jù),并具有下列1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo):①胸部X線片上可疑活動(dòng)性肺結(jié)核病灶,②任何標(biāo)本(CSF除外)中AFB陽(yáng)性,③其他肺外結(jié)核的臨床證據(jù);(3)可能TBM是指臨床TBM證據(jù)并至少符合下列7條指標(biāo)中的4條:①既往結(jié)核病病史,②CSF中淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì),③病程持續(xù)>5 d,④葡萄糖比值(CSF/血漿)<0.50,⑤意識(shí)改變,⑥黃色CSF,⑦神經(jīng)系統(tǒng)的定位體征[10]。TBM根據(jù)嚴(yán)重程度分為Ⅰ期TBM〔無(wú)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且格拉斯哥昏迷(GCS)評(píng)分為15分〕、Ⅱ期TBM(GCS評(píng)分為11~14分或GCS評(píng)分為15分且有局灶性神經(jīng)功能缺損)和Ⅲ期TBM(GCS評(píng)分≤10分)[10]。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法將患者分為試驗(yàn)組(24例)和對(duì)照組(25例),兩組患者性別、年齡、發(fā)熱、頭痛、意識(shí)及活動(dòng)障礙、顱腦磁共振異常、合并糖尿病、合并乙型肝炎及TBM分期比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。本研究經(jīng)湖州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    1.2 治療方法 對(duì)照組采用WHO推薦的基礎(chǔ)抗結(jié)核治療方案[5],強(qiáng)化期采用異煙肼(10 mg·kg-1·d-1)、利福平(體質(zhì)量≤50 kg時(shí),450 mg/d;體質(zhì)量>50 kg時(shí),600 mg/d)、吡 嗪 酰 胺(25 mg·kg-1·d-1)、 乙 胺 丁 醇(15 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合治療,治療8周。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上,加用LZD(600 mg,2次/d;4周后調(diào)整為600 mg,1次/d)和LFX(0.5 g,1次/d),治療8周。所有患者同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素、脫水劑及退熱劑等對(duì)癥處理。

    1.3 觀察指標(biāo) 觀察基線及治療第1、2、4、8周的CSF變化,在腰椎穿刺成功后采用無(wú)菌試管留取CSF,共留取3管,每管1~2 ml,標(biāo)本采集后于1 h內(nèi)送實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖比值、氯化物、蛋白定量。于治療第8周記錄死亡、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(±s)表示,兩組不同時(shí)間CSF指標(biāo)比較采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析,同組不同時(shí)間間比較采用單因素方差分析,兩兩時(shí)間間比較采用LSD-t檢驗(yàn),兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者CSF指標(biāo)比較 處理方法與時(shí)間對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖比值、氯化物、蛋白定量不存在交互作用(P<0.001);處理方法對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氯化物、蛋白定量的影響,主效果不顯著(P>0.05);處理方法對(duì)葡萄糖比值的影響,主效果顯著(P<0.05);時(shí)間對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖比值、氯化物、蛋白定量的影響,主效果均顯著(P<0.001)。其中,試驗(yàn)組第1周的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量低于基線,葡萄糖比值、氯化物高于基線,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);試驗(yàn)組第2周的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量低于第1周,葡萄糖比值、氯化物高于第1周,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);試驗(yàn)組第4周的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量低于第2周,葡萄糖比值、氯化物高于第2周,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);試驗(yàn)組第8周的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量低于第4周,葡萄糖比值、氯化物高于第4周,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表2)。

    2.2 兩組患者死亡和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生情況比較 Ⅰ期TBM患者在強(qiáng)化期末均未出現(xiàn)死亡和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,死亡和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥均發(fā)生于Ⅱ期和Ⅲ期TBM患者。其中,對(duì)照組死亡2例(8.0%),神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥4例(16.0%),總發(fā)生率為24.0%(6/25);試驗(yàn)組死亡1例(4.2%),神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥1例(4.2%),總發(fā)生率為8.3%(2/24)。兩組死亡和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.203,P=0.273)。

    2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.587,P=0.444,見(jiàn)表3)。不良反應(yīng)均在調(diào)整藥物后好轉(zhuǎn),無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。與LZD相關(guān)的不良反應(yīng)有2例,1例為中度貧血,于治療第6周發(fā)生,停用LZD后好轉(zhuǎn);1例為下肢周圍神經(jīng)炎,于治療第7周發(fā)生,停用LZD、異煙肼減量后逐漸恢復(fù);無(wú)與LFX相關(guān)不良反應(yīng)。

    表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the baseline data between the two groups

    表2 兩組患者不同時(shí)間CSF指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of cerebrospinal fluid indices between the two groups at difference times

    表2 兩組患者不同時(shí)間CSF指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of cerebrospinal fluid indices between the two groups at difference times

    注:與同組基線比較,aP<0.05;與同組第1周比較,bP<0.05;與同組第2周比較,cP<0.05;與同組第4周比較,dP<0.05

    葡萄糖比值基線 第1周 第2周 第4周 第8周 基線 第1周 第2周 第4周 第8周對(duì)照組 25 197±90 171±75 120±42 50±17 20±11 0.26±0.05 0.28±0.04 0.30±0.04 0.36±0.04 0.43±0.05試驗(yàn)組 24 192±82 147±51a 98±28b 33±8c 13±5d 0.26±0.04 0.29±0.04a 0.32±0.03b 0.39±0.03c 0.46±0.04d F 值 F交互=0.802,F(xiàn)組間=1.001,F(xiàn)時(shí)間=199.295 F交互=6.419,F(xiàn)組間=5.789,F(xiàn)時(shí)間=460.988 P 值 P交互=0.419,P組間=0.322,P時(shí)間<0.001 P交互=0.060,P組間=0.020,P時(shí)間<0.001組別 例數(shù) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×106/L)組別 氯化物(mmol/L)蛋白定量(mg/L)基線 第1周 第2周 第4周 第8周 基線 第1周 第2周 第4周 第8周對(duì)照組 109±8 112±6 114±5 116±4 118±3 2.00±0.66 1.64±0.60 1.45±0.45 1.26±0.38 0.95±0.28試驗(yàn)組 110±8 112±6a 115±6b 117±4c 118±3d 1.95±0.64 1.52±0.60a1.33±0.46b1.04±0.36c0.80±0.20d F值 F交互=0.394,F(xiàn)組間=0.863,F(xiàn)時(shí)間=68.131 F交互=0.564,F(xiàn)組間=0.973,F(xiàn)時(shí)間=165.653 P值 P交互=0.652,P組間=0.358,P時(shí)間<0.001 P交互=0.529,P組間=0.329,P時(shí)間<0.001

    表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n(%)〕Table 3 Incidence of side effects associated with treatment between the two groups

    3 討論

    當(dāng)前WHO推薦的TBM治療方案效果不理想[2],如何提高療效,是臨床工作中需要思考的問(wèn)題。目前TBM的病原學(xué)診斷仍困難,分支桿菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率在40%左右[2],且需要3~8周時(shí)間,無(wú)法做到早期明確診斷。一項(xiàng)來(lái)自越南的研究認(rèn)為,40.0%的TBM由耐藥結(jié)核分支桿菌引起(耐1種或多種一線抗結(jié)核藥物)[11];而另一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)西南部的研究發(fā)現(xiàn),TBM患者異煙肼耐藥率為64.29%,利福平耐藥率為39.29%,耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB)發(fā)病率為32.14%,高于報(bào)道的肺結(jié)核耐藥率[12]。上述研究均提示耐藥結(jié)核菌引起的TBM比例很高,而此類患者如果使用常規(guī)的抗結(jié)核治療方案,效果不理想。一項(xiàng)來(lái)自紐約的有關(guān)TBM患者耐藥性與10年病死率的研究結(jié)果顯示,在確診TBM患者中,利福平耐藥患者的早期病死率較高,而異煙肼耐藥患者與治療60 d后的病死率相關(guān)[13]。最近的1篇綜述顯示,MDR-TB病死率超過(guò)80%,主要原因?yàn)闊o(wú)法迅速檢測(cè)耐藥性,并及時(shí)調(diào)整抗結(jié)核治療方案[14]。所以,實(shí)現(xiàn)對(duì)耐藥結(jié)核菌引起的TBM的早期明確診斷,對(duì)改善TBM的預(yù)后有重要意義。利福平耐藥基因檢測(cè)技術(shù)(GeneXpert MTB/RIF)是一種新的分子診斷技術(shù),可以在2 h內(nèi)檢測(cè)臨床標(biāo)本是否含有結(jié)核分支桿菌及其對(duì)利福平的耐藥性。有研究表明,該檢測(cè)技術(shù)具有較高的特異度(94%~99%),但靈敏度約為60%[15-16];同時(shí),有其他研究認(rèn)為,增加所檢測(cè)CSF的容量(理想情況下為8~10 ml)[17]及對(duì)CSF標(biāo)本進(jìn)行離心后檢測(cè)可以提高靈敏度[18],在以后的臨床工作中可嘗試開(kāi)展。

    在治療方面,多項(xiàng)研究建議應(yīng)該在疾病早期選擇CSF藥物濃度高的藥物加強(qiáng)抗結(jié)核治療的強(qiáng)度[8,19]。本研究選擇LZD和LFX聯(lián)合應(yīng)用加強(qiáng)治療。LZD是一種人工合成的噁唑烷酮類抗生素,于2000年開(kāi)始被批準(zhǔn)用于治療革蘭陽(yáng)性球菌引起的感染,該藥首先是在耐多藥病例中應(yīng)用。早期研究顯示,在基礎(chǔ)方案上加用LZD,可表現(xiàn)出快速殺菌作用,取得良好的效果[20-21]。近期的一項(xiàng)評(píng)估LZD在耐藥肺結(jié)核應(yīng)用的有效性和安全性的薈萃分析結(jié)果顯示,83%〔95%CI(75%,90%)〕的應(yīng)用LZD治療的患者結(jié)果是有利的[22]。除了對(duì)耐藥結(jié)核菌效果明顯外,LZD對(duì)敏感菌具有同等的抗菌效果,而且對(duì)快速增殖期和靜止期菌群均有抗菌活性[23]。同時(shí),由于LZD血-腦脊液屏障滲透性高,達(dá)到80%~100%[24],適合在TBM中應(yīng)用;SUN等[25]研究結(jié)果顯示在基礎(chǔ)方案中加用LZD治療嚴(yán)重的TBM,患者的CSF改善,意識(shí)恢復(fù)和體溫恢復(fù)與對(duì)照組相比有差異,但未提示患者預(yù)后的差異。在小兒TBM治療方面,LI等[26]研究顯示,LZD組患兒的退熱時(shí)間、預(yù)后明顯優(yōu)于對(duì)照組。LFX是第三代喹諾酮類藥物,對(duì)敏感或耐藥結(jié)核菌均具有良好的抗菌作用;在TBM的應(yīng)用方面,THWAITES等[27]研究顯示加用氟喹諾酮類藥物可以增加標(biāo)準(zhǔn)治療方案的抗結(jié)核活性;但是在另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中,共817例TBM患者接受治療,在基礎(chǔ)方案中加用LFX的方案未能顯示益處[28]。由于考慮到LFX具有良好的血-腦脊液屏障滲透性及抗結(jié)核作用,仍值得在TBM患者的治療中進(jìn)行嘗試。本研究嘗試將兩者聯(lián)合應(yīng)用于TBM患者的強(qiáng)化期治療,結(jié)果顯示,隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),試驗(yàn)組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量逐漸降低,葡萄糖比值、氯化物水平逐漸增高,其主要原因與兩者藥物特點(diǎn)相關(guān),首先,良好的血-腦脊液屏障滲透性保證了CSF藥物濃度;其次,對(duì)結(jié)核桿菌(包括敏感菌和耐藥菌)有效的抗菌活性,確保了治療效果;另外,LZD和LFX聯(lián)合用藥,有部分協(xié)同作用,可以增強(qiáng)抗結(jié)核療效[29]。上述特點(diǎn)保證了早期聯(lián)合治療對(duì)結(jié)核桿菌的殺滅作用,減輕了腦膜和腦實(shí)質(zhì)的炎性反應(yīng)和滲出,阻斷了疾病的進(jìn)一步加重及一些并發(fā)癥(如腦積水、結(jié)核瘤等)發(fā)生[6],特別是對(duì)于Ⅱ期和Ⅲ期TBM患者,采用常規(guī)方案治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)到了20%~30%和50%~80%[2]。本研究中,對(duì)于TBM患者加用LZD和LFX治療后,治療第8周末的死亡和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥總發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)差異,可能與本研究樣本量小有關(guān)。

    本研究在不良反應(yīng)方面,兩組患者的發(fā)生率無(wú)差異,不良反應(yīng)均在調(diào)整藥物后好轉(zhuǎn),無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生;不良反應(yīng)中考慮與LZD相關(guān)的有2例(8.3%),1例中度貧血,1例下肢周圍神經(jīng)炎,無(wú)與LFX相關(guān)不良反應(yīng)。LZD的藥物不良反應(yīng)已引起關(guān)注。SOTGIU等[22]的一項(xiàng)LZD治療耐藥肺結(jié)核的薈萃分析顯示,107例患者中有63例(58.9%)出現(xiàn)不良反應(yīng),其中54例(68.4%)為主要不良反應(yīng),包括貧血(38.1%)、周圍神經(jīng)病變(47.1%)、胃腸疾?。?6.7%)、視神經(jīng)炎(13.2%)和血小板減少癥(11.8%),但中位暴露時(shí)間長(zhǎng)達(dá)252 d;另一項(xiàng)LZD治療耐藥結(jié)核病的薈萃分析顯示,貧血主要發(fā)生在前4個(gè)月,而神經(jīng)病變主要發(fā)生在治療5個(gè)月后[30];兩篇短時(shí)間使用LZD的研究認(rèn)為不良反應(yīng)發(fā)生率低,其中,SUN等[25]研究平均治療時(shí)間是32 d,不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%;LI等[26]使用LZD治療兒童TBM,中位治療時(shí)間是2.8個(gè)月,不良反應(yīng)發(fā)生率為2.8%??紤]到LZD的不良反應(yīng),根據(jù)唐神結(jié)等[23]的LZD抗結(jié)核作用的研究及其最新進(jìn)展,本研究中選擇LZD開(kāi)始時(shí)為600 mg、2次/d,4周后減量為600 mg、1次/d的方案,不良反應(yīng)發(fā)生率低,但仍需密切監(jiān)測(cè)貧血、神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、血小板減少癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)。LFX有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高的不良反應(yīng),一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的結(jié)果顯示接受LFX治療的TBM患者有17.2%發(fā)生癲癇,該患者均存在腦實(shí)質(zhì)病變(肉芽腫、梗死和腦炎)[31]。本研究中未出現(xiàn)顯著的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)差異,可能與樣本量小、腦實(shí)質(zhì)病變所占比例低相關(guān),但是,對(duì)于存在腦實(shí)質(zhì)病變的患者,在使用LFX的過(guò)程中仍需密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng),后續(xù)有條件可以開(kāi)展大樣本的對(duì)照研究。

    目前,TBM的診斷和治療仍存在很多問(wèn)題,當(dāng)診斷疑似TBM患者時(shí),首先要應(yīng)用新的分子診斷技術(shù)(如GeneXpert MTB/RIF)早期明確診斷,當(dāng)無(wú)法明確病原學(xué)及其耐藥性時(shí),可考慮早期強(qiáng)化治療。本研究結(jié)果顯示,強(qiáng)化期在基礎(chǔ)治療上加用LZD聯(lián)合LFX治療,可以促進(jìn)CSF指標(biāo)恢復(fù),改善疾病預(yù)后,不良反應(yīng)發(fā)生率低,值得以后在臨床工作中推廣。

    作者貢獻(xiàn):鐘劍峰、王偉洪進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理;鐘劍峰進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析,撰寫(xiě)與修訂論文;鐘劍峰、沈斌進(jìn)行數(shù)據(jù)收集;鐘劍峰、邱佳進(jìn)行數(shù)據(jù)整理;鐘劍峰、童照威進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,結(jié)果的分析與解釋,負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

    本文無(wú)利益沖突。

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    抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)376例分析
    稀土氯化物(鑭、釔)在鍍鎳溶液中的應(yīng)用
    2013~2015年陜西地區(qū)結(jié)核分枝桿菌對(duì)利福平耐藥性及rpoB基因突變的相關(guān)研究
    貴州夏枯草的抗結(jié)核化學(xué)成分研究
    注射用利福平治療68例復(fù)治菌陽(yáng)糖尿病合并肺結(jié)核療效觀察
    鏈霉菌CPCC 203702中抗結(jié)核分枝桿菌活性次級(jí)代謝產(chǎn)物的分離與鑒定
    主要高危人群抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況分析
    利福平致藥源性血小板減少癥一例
    氯化物熔鹽體系中Gd的電化學(xué)行為及提取效率的評(píng)估
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