低劑量奧氮平抗抑郁增效作用及對(duì)自主神經(jīng)功能影響的對(duì)照研究

張付全，王軍，王國(guó)強(qiáng)

·學(xué)術(shù)交流·

低劑量奧氮平抗抑郁增效作用及對(duì)自主神經(jīng)功能影響的對(duì)照研究

張付全，王軍，王國(guó)強(qiáng)

目的：探討低劑量奧氮平對(duì)5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)抗抑郁的增效作用及對(duì)抑郁障礙(MDD)患者心血管的安全性。 方法：61例MDD患者隨機(jī)分為研究組(29例)和對(duì)照組(32例)，兩組在SSRI治療的基礎(chǔ)上，研究組聯(lián)合奧氮平5 mg/d；療程均為4周。治療前后進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)定及心率變異性(HRV)分析。 結(jié)果：①治療后兩組HAMD及HAMA評(píng)分較治療前顯著降低(P均<0.01)，且研究組HAMA評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.01)；兩組間治療前HAMD評(píng)分及治療前后HAMD評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②治療后兩組HRV指標(biāo)中的正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)及高頻功率(HF)顯著升高(P均<0.05)，低頻功率(LF)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組間HRV各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：低劑量奧氮平對(duì)SSRIs具有一定的抗抑郁增效作用，短期使用對(duì)血管安全性沒(méi)有影響。

抑郁癥； 心率變異性； 奧氮平； 5-羥色胺再攝取抑制劑

抑郁障礙(MDD)是一種常見(jiàn)的精神疾病，抗抑郁藥是目前治療MDD最主要的方法；但存在起效較慢、對(duì)部分患者療效有限等特點(diǎn)。臨床研究[1-4]發(fā)現(xiàn)，低劑量的新型抗精神病藥如奧氮平具有抗抑郁增效作用，甚至對(duì)難治性抑郁癥有效。自主神經(jīng)功能失衡可能是MDD患者發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高于常人的原因[5]。有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)奧氮平有可能增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，也可能是源自其對(duì)自主神經(jīng)功能的不良影響，但其作為抗抑郁增效劑時(shí)的心血管安全性尚不明確。心率變異性(HRV)是一種可以定量評(píng)價(jià)自主神經(jīng)功能的客觀手段，在預(yù)測(cè)嚴(yán)重心律失常和心源性死亡等嚴(yán)重負(fù)性心血管事件上優(yōu)勢(shì)明顯[8-9]。經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，本研究以5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)單藥治療為對(duì)照，用低劑量奧氮平作為抗抑郁增效劑，觀察其對(duì)MDD的療效及對(duì)HRV的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 為2012年7月至2015年6月在本院住院或門診治療的MDD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)“抑郁發(fā)作”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③入組時(shí)漢密爾頓抑郁量表-17(HAMD)>17分；④未曾抗抑郁藥治療或入組前已停藥>2周；⑤近1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)電休克、經(jīng)顱磁刺激治療或迷走神經(jīng)刺激治療；⑥入組者對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合CCMD-3中“抑郁發(fā)作”以外的其他精神疾病診斷；②目前或既往罹患過(guò)心肌梗死、心力衰竭、冠心病或其他嚴(yán)重心臟疾?。虎刍加懈哐獕翰?、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或低下、嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病或免疫系統(tǒng)疾病；④近2周內(nèi)有過(guò)明確感染或其他炎癥疾病。

采用隨機(jī)數(shù)字表的方法，將符合入組條件的61例MDD患者隨機(jī)分為兩組。研究組：29例，男10例，女19例；平均年齡(32.6±4.6)歲；病程(17.1±7.2)個(gè)月，復(fù)發(fā)次數(shù)(1.8±0.9)次。對(duì)照組：32例，男11例，女21例；平均年齡(32.4±4.2)歲，病程(17.4±8.1)個(gè)月，復(fù)發(fā)次數(shù)(1.8±0.9)次。兩組以上各項(xiàng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.2 評(píng)估指標(biāo) 入組者于治療前、治療4周末進(jìn)行HAMD、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)定及HRV檢測(cè)。所有量表評(píng)定由1名精神科主治醫(yī)師獨(dú)立完成，受試者分組情況對(duì)該評(píng)定者施盲。療效評(píng)估：HAMD減分率≥75%為臨床痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，<25%為無(wú)效。HRV檢測(cè)指標(biāo)包括時(shí)域指標(biāo)中全部正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)，其可較直觀地衡量HRV大??；頻域指標(biāo)中的低頻功率(LF，0.04～0.15 Hz)，是交感和迷走神經(jīng)共同介導(dǎo)的結(jié)果，以交感神經(jīng)的活性占主導(dǎo)地位；高頻功率(HF，0.15～0.40 Hz)，主要反映迷走神經(jīng)的張力。

2 結(jié)果

2.1 兩組用藥情況比較 兩組患者均順利完成隨訪無(wú)脫落。研究組使用氟西汀11例，帕羅西汀5例，舍曲林7例，西酞普蘭6例；對(duì)照組使用氟西汀14例，帕羅西汀6例，舍曲林7例，西酞普蘭5例；組間用藥構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=0.395,P=0.941)。兩組常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、口干、頭暈、便秘或腹瀉等，多發(fā)生于治療開(kāi)始1周之內(nèi)且逐漸減輕或消失，無(wú)不能耐受的情況發(fā)生。

2.2 兩組HAMA、HAMD評(píng)分及臨床療效比較 治療前兩組HAMA和HAMD評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組HAMA及HAMD評(píng)分均治療前顯著降低(P均<0.01)，且研究組HAMD評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.01)；治療后兩組HAMA評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組臨床痊愈2例，顯效7例，有效14例，無(wú)效6例，總有效率為79.3%；對(duì)照組分別為1例、6例、14例、11例，總有效率為65.6%；兩組臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后HAMD、HAMA評(píng)分比較

2.3 兩組治療前后HRV指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后HRV指標(biāo)比較

治療后兩組SDNN、HF較治療前明顯升高(P均<0.05)；治療前后兩組間HRV各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

SSRIs是現(xiàn)行多個(gè)MDD治療指南所推薦的一線用藥。研究[1-4]發(fā)現(xiàn)，低劑量奧氮平與SSRIs聯(lián)合治療MDD具有增效作用，甚至對(duì)難治性MDD有效。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組HAMA及HAMD評(píng)分均較治療前顯著降低(P均<0.01)，研究組HAMD評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.01)；表明研究組MDD癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)低劑量奧氮平具有增強(qiáng)SSRIs抗抑郁作用，這與既往研究結(jié)果相一致。 HRV是一個(gè)反映心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較為理想的指標(biāo)[8-9]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，MDD患者不論是否共病冠心病，都普遍存在HRV降低，且兩病共存者的HRV降低更為明顯。SSRIs對(duì)HRV影響的研究結(jié)果尚不一致，Meta分析表明[11]，對(duì)不伴CHD的抑郁患者給予SSRIs治療對(duì)HRV影響不明顯。既往研究[12-13]發(fā)現(xiàn)奧氮平對(duì)Q-T間期影響不明顯，具有較好的心血管安全性。但近期針對(duì)接受新型抗精神病藥治療的大樣本研究[14]發(fā)現(xiàn)，盡管組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但藥物導(dǎo)致心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)奧氮平(5.3‰)高于利培酮(5.2‰)、喹硫平3.4‰)；奧氮平治療對(duì)HRV影響的研究[6,12,15]主要以精神分裂癥患者為對(duì)象。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療后兩組的HRV時(shí)域指標(biāo)SDNN以及頻域指標(biāo)HF均顯著升高(P均<0.05)，提示兩組患者經(jīng)過(guò)治療后HRV得到了改善，即自主神經(jīng)功能在治療后得到了改善，以迷走神經(jīng)張力提高為主，且兩組的HRV指標(biāo)在治療前后均無(wú)組間差異。以上說(shuō)明在單用SSRIs抗抑郁的基礎(chǔ)上，短期聯(lián)合使用小劑量的奧氮平對(duì)于HRV幾乎沒(méi)有影響。本研究存在一定的不足。首先，隨訪時(shí)間較短，因此只能說(shuō)明SSRI聯(lián)用低劑量奧氮平治療抑郁癥的短期癥狀改善優(yōu)于單用SSRI，以及在相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)兩組HRV相仿，尚不能說(shuō)明隨著時(shí)間的延長(zhǎng)兩組療效及HRV的進(jìn)一步變化趨勢(shì)；其次，沒(méi)有對(duì)抗抑郁藥進(jìn)行細(xì)分，這可能存在潛在的干擾，因?yàn)楸M管同屬于SSRIs類抗抑郁劑，但每種藥物的藥理機(jī)制仍舊存在一定的差異，不過(guò)本研究中兩組受試的用藥構(gòu)成無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此具有理論上的可比性；最后，受限于客觀條件，只分析了HRV的時(shí)域和頻域指標(biāo)，而未進(jìn)行非線性分析，但盡管有研究認(rèn)為后者比前者具有更高的敏感度，其指標(biāo)所代表的臨床意義卻不如前者明確[9]；此可作為進(jìn)一步研究的方向。

總之，短期使用低劑量奧氮平對(duì)SSRIs具有抗抑郁增效作用，且對(duì)HRV沒(méi)有影響；提示沒(méi)有增加對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。但長(zhǎng)期使用對(duì)于服用奧氮平后體質(zhì)量明顯增加的患者的影響值得進(jìn)一步觀察。

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A case-control study of low-dose olanzapine antidepressant synergy effect and the influence of autonomic nervous function

ZHANGFu-quan,WANGJun,WANGGuo-qiang.

WuxiMentalHealthCenter,Wuxi214151,China

Objective： To explore the low-dose olanzapine antidepressant synergy effect for selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and the influence of autonomic nervous function in patients with major depressive disorder (MDD). Method：Sixty-one MDD patients were randomly divided into syudy group (29 cases) and control group(32 cases) .On the basis of SSRI treatment in both groups,the syudy group was combined with low-dose olanzapine (5 mg/d).The course in both groups was 4 weeks.Before and after treatment the patients were evaluated with Hamilton depression scale (HAMD),Hamilton anxiety scale (HAMA) and analyzed with heart rate variability (HRV). Results：① The scores of HAMA and HAMD in the two groups after treatment were significantly reduced than before treatment (allP<0.01);and score of HAMD in the study grouo was significantly lower than the control group(P<0.01).Between the two groups,the HAMD scores at before treatment and HAMD scores before and after treatment there were no statistically significant difference.②In the two groups after treatment,the indices of HRV in the normal period of standard deviation between the RR (SDNN) and high frequency power (HF) were increased significantly (allP<0.05);the low frequency power (LF) there was no statistically significant difference before and after treatment.The difference of HRV indicators between the two group had no statistical significance. Conclusion：Low-dose olanzapine has certain antidepressant synergistic effect for SSRIs; and short-term use has no effect on the safety of blood vessels.

major depressive disorder; heart rate variability; olanzapine; selective serotonin reuptake inhibitor

無(wú)錫市醫(yī)院管理中心重點(diǎn)研究項(xiàng)目(YGZXZ1507)；無(wú)錫市科技發(fā)展指導(dǎo)性計(jì)劃項(xiàng)目(CSZ0N1517)

214151 江蘇省無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心

王國(guó)強(qiáng),E-Mail: wguoqiang@126.com

R749.4

A

1005-3220(2017)01-0041-03

2016-01-10

2016-08-15)