高頻或低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對抑郁障礙患者局部腦內(nèi)代謝物質(zhì)的影響

朱程，徐樂平，孫劍，惠李，劉林晶

·論著·

高頻或低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對抑郁障礙患者局部腦內(nèi)代謝物質(zhì)的影響

朱程，徐樂平，孫劍，惠李，劉林晶

目的：探討高頻或低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療對抑郁障礙患者局部腦內(nèi)代謝物質(zhì)的影響。 方法：隨機將40例抑郁障礙患者分成高頻和低頻rTMS組并進(jìn)行相應(yīng)的rTMS治療4周。治療前后應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評定患者的病情，應(yīng)用氫質(zhì)子磁共振波普成像(1H-MRS)檢測前額葉皮質(zhì)N-22乙酰天門冬氨酸(NAA)、谷氨酸(Glx)、膽堿復(fù)合物(Cho)及肌酸(Cr) 代謝物水平，并與20名正常對照者(對照組)比較。 結(jié)果：兩rTMS組分別有12例患者完成治療，治療后兩組HAMD評分顯著低于治療前(P均<0.01)。與對照組比較，治療前兩rTMS組左側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/Cr、Glx/Cr、右側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/Cr顯著降低(P均<0.01)，治療后都有明顯升高(P均<0.05)。 結(jié)論：抑郁障礙患者雙側(cè)前額葉NAA及左側(cè)前額葉Glx水平降低；高、低頻rTMS治療后患者雙側(cè)前額葉NAA及左側(cè)前額葉Glx水平提高，可能是rTMS治療抑郁障礙的機制之一。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激； 抑郁障礙； 前額葉皮質(zhì)； 磁共振波譜

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是基于經(jīng)顱磁刺激發(fā)展形成的一種新技術(shù)，作為物理治療手段，已被用于治療多種神經(jīng)精神疾病。關(guān)于rTMS改善抑郁癥狀的作用機制，可能與rTMS改善大腦局部以及邊緣系統(tǒng)等區(qū)域異常的皮質(zhì)代謝[1]、調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)[2-3]、氨基酸水平[4]、降低血清中皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素濃度[5]、增加血清中腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)[6]有關(guān)。磁共振波譜(MRS)是目前唯一無損傷檢測活體器官組織中代謝產(chǎn)物濃度、反映其生理及病理變化特點的定量分析方法。經(jīng)解放軍第102醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，本研究應(yīng)用氫質(zhì)子(1H)-MRS檢測經(jīng)rTMS治療的抑郁障礙患者腦內(nèi)生化指標(biāo)，探討其治療抑郁障礙的可能機制。

1 對象和方法

1.1 對象

1.1.1病例組 為2013年6月至2014年9月解放軍第102醫(yī)院精神科住院的抑郁障礙患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～50歲；③漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項≥20分；④入組前4周內(nèi)未服用過抗抑郁藥及電休克治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有腦器質(zhì)性疾??；②既往有躁狂發(fā)作史；③合并有精神活性物質(zhì)所致精神障礙等其他精神疾患；④安置心臟起搏器或體內(nèi)有金屬物質(zhì)。

共有40例患者入組，按隨機數(shù)字表分為兩組；高頻rTMS組：男5例，女15例；平均年齡(30.7±11.3)歲；平均受教育年限(8.3±2.6)年；病程1～240個月。低頻rTMS組：男7例，女13例；平均年齡(32.1±12.5)歲；平均受教育年限(7.4±3.7)年；病程1～180個月。

1.1.2對照組 來自同期本院健康體檢者20名，男7名，女13名；平均年齡(31.9±11.8)歲；平均受教育年限(8.9±2.8)年；均排除器質(zhì)性疾病、軀體疾病、精神疾病。

各組間性別、年齡、受教育年限比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩rTMS組間病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。入組者及其監(jiān)護(hù)人簽署本研究知情同意書。

1.2 方法

1.2.2 病情評估 分別于治療前及治療4周末應(yīng)用HAMD對兩組患者進(jìn)行抑郁癥狀評估；計算HAMD減分率；評估由2名高年資心理測量室專業(yè)人員完成。

1.2.31H-MRS檢測 采用Siemens 1.5 T磁共振系統(tǒng)在標(biāo)準(zhǔn)頭線圈內(nèi)完成掃描。掃描時受試者仰臥，使用耳塞減少噪聲對實驗的影響，并用配套的泡沫墊固定在頭部周圍以減少頭部的運動。興趣區(qū)(ROI)為雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)2.5 cm×2.5 cm×2.5 cm。病例組分別在rTMS治療前及最后1次rTMS治療后的24 h內(nèi)進(jìn)行1H-MRS檢查；對照組入組后進(jìn)行1次1H-MRS檢查。勻場、水抑制及調(diào)諧均由機器自動完成，信號經(jīng)西門子公司提供的軟件包進(jìn)行后處理，測定N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、谷氨酸(Glx)、膽堿復(fù)合物(Cho)及肌酸(Cr) 的相對水平，并以Cr為內(nèi)標(biāo)計算NAA/Cr、Cho/Cr、Glx/Cr的比值。所有掃描及后處理工作均由同一經(jīng)驗豐富的影像學(xué)醫(yī)師操作完成。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件，計量、計數(shù)資料比較分別采用獨立樣本t檢驗、卡方檢驗; 正態(tài)分布的計量資料的比較，分別采用單因素方差分析、組內(nèi)配對t檢驗、組間獨立樣本t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 病例組完成治療情況

高頻rTMS組8例(3例因不良反應(yīng)、5例主動要求)、低頻rTMS組8例(1例因不良反應(yīng)、7例主動要求)未完成rTMS治療；兩組各有12例完成4周的rTMS治療。

2.2 高頻及低頻rTMS組治療前后HAMD評分比較

治療前HAMD評分高頻rTMS組(36.17±5.42)分與低頻rTMS組(34.00±4.47)分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.068，P=0.298)。治療后高頻及低頻rTMS組HAMD評分(14.00±3.84)分,(12.83±3.59)分明顯低于治療前(t=19.907，t=23.885;P均<0.001)；治療后兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 各組1H-MRS檢查結(jié)果比較

治療前高頻rTMS組、低頻rTMS組及對照組間，左側(cè)前額葉NAA/Cr、Glx/Cr及右側(cè)前額葉NAA/Cr比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)；多重比較檢驗結(jié)果顯示，與對照組比較，高頻rTMS組左側(cè)前額葉NAA/Cr、Glx/Cr及右側(cè)前額葉NAA/Cr差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)，低頻rTMS組左側(cè)前額葉NAA/Cr、Glx/Cr及右側(cè)前額葉NAA/Cr差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)，高頻rTMS組與低頻rTMS組間1H-MRS檢查結(jié)果各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.4 高頻及低頻rTMS組治療前后1H-MRS結(jié)果比較

治療后，高頻rTMS組左側(cè)前額葉背外側(cè)NAA/Cr、Glx/Cr及右側(cè)前額葉背外側(cè)NAA/Cr較治療前明顯升高(P均<0.01)；低頻rTMS組左側(cè)前額葉背外側(cè)NAA/Cr 、Glx/Cr及右側(cè)前額葉背外側(cè)NAA/Cr較治療前明顯升高(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表1 高、低頻rTMS組治療前與對照組雙側(cè)前額葉1H-MRS結(jié)果比較±s)

項目高頻rTMS組(n=12)治療前治療后t值P值低頻rTMS組(n=12)治療前治療后t值P值左側(cè)NAA/Cr1.41±0.211.69±0.31-6.690.0001.43±0.221.68±0.26-2.930.014右側(cè)NAA/Cr1.41±0.201.67±0.27-6.170.0001.44±0.261.72±0.24-3.100.010左側(cè)Glx/Cr0.52±0.140.71±0.17-18.200.0000.55±0.150.68±0.14-4.400.001右側(cè)Glx/Cr0.65±0.170.65±0.20-0.090.9290.70±0.210.69±0.210.230.824左側(cè)Cho/Cr0.92±0.190.94±0.15-0.930.3750.88±0.230.89±0.19-0.300.767右側(cè)Cho/Cr0.98±0.141.00±0.21-0.660.5260.93±0.170.89±0.211.300.221

3 討論

已有的研究[7]表明，心境障礙與前額葉背外側(cè)皮質(zhì)功能異常有關(guān)，抑郁障礙患者通常出現(xiàn)左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)功能減退，右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)功能相對亢進(jìn)。高頻rTMS對腦皮質(zhì)產(chǎn)生興奮作用，低頻rTMS則對腦皮質(zhì)產(chǎn)生抑制作用。因此通常利用高頻rTMS刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)，低頻rTMS刺激右側(cè)前額背外側(cè)治療抑郁障礙。

NAA主要存在與神經(jīng)元內(nèi)，反映神經(jīng)元密度、活性及完整性；當(dāng)神經(jīng)元出現(xiàn)病理改變就會出現(xiàn)NAA水平的下降。本研究結(jié)果顯示病例組中患者雙側(cè)前額葉NAA含量低于健康對照組，提示抑郁障礙患者雙側(cè)前額葉神經(jīng)元活力下降，存在神經(jīng)元病理改變。這與國內(nèi)夏軍等[8]、謝洪武等[9]研究結(jié)果一致。經(jīng)高頻或低頻rTMS治療4周后，抑郁障礙患者雙側(cè)前額葉NAA水平均明顯升高。Gonul等[10]利用MRS檢測抑郁障礙患者經(jīng)抗抑郁藥治療前后左側(cè)前額葉NAA、Cho、Cr 水平，結(jié)果顯示NAA水平明顯升高，與本研究結(jié)果部分一致。前額葉NAA水平的這種變化提示在治療后抑郁障礙患者前額葉的神經(jīng)元活性、完整性得到提高。國內(nèi)袁嬌等[11]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可能通過增加抑郁障礙患者腦內(nèi)BDNF水平，產(chǎn)生抗抑郁樣作用。BDNF是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，它廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，對神經(jīng)元的存活、分化、生長發(fā)育起重要作用,并能防止神經(jīng)元受損傷死亡、改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)、促進(jìn)受損傷神經(jīng)元再生及分化等生物效應(yīng)，本結(jié)果支持rTMS對神經(jīng)元積極的神經(jīng)營養(yǎng)作用，并推測這種作用，與其刺激頻率無關(guān)。

谷氨酸作為腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，具有記憶認(rèn)知、神經(jīng)營養(yǎng)及誘導(dǎo)神經(jīng)元重塑等生理功能[12]。有研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)Glx水平異?？赡芘c心境障礙的發(fā)病有關(guān)，這可能是抑郁障礙的發(fā)病機制之一。且已有藥理學(xué)研究[13]顯示，Glx受體調(diào)節(jié)劑有抗抑郁作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病例組左前額葉Glx水平顯著低于正常對照組。Hasler等[14]利用MRS技術(shù)，發(fā)現(xiàn)抑郁障礙組Glx水平顯著低于正常對照組；與本結(jié)果一致。也有研究[15-16]得出相反的結(jié)果，由于部分研究檢測指標(biāo)為血清Glx水平或尸檢腦內(nèi)Glx水平，且混雜因素多，尚難以解釋不一致的結(jié)果。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS組患者治療后左側(cè)Glx水平較治療前顯著升高；Luborzewski等[17]利用MRS檢測高頻rTMS治療單相抑郁障礙患者左側(cè)前額葉皮質(zhì)及前扣帶回皮質(zhì)代謝物質(zhì)變化，發(fā)現(xiàn)左側(cè)前額葉皮質(zhì)Glx水平變化與抗抑郁療效正相關(guān)；支持本研究結(jié)果。提示高頻rTMS產(chǎn)生抗抑郁樣作用可能還與提高左側(cè)前額葉Glx水平有關(guān)。由于Glx的神經(jīng)活動及突觸釋放與腦內(nèi)葡萄糖代謝相關(guān)，功能影像學(xué)發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者左側(cè)前額葉腦血流量和葡萄糖代謝明顯降低，在經(jīng)過抗抑郁治療后可逆轉(zhuǎn)其水平[18]。Li等[1]研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS可以提高葡萄糖代謝，可以證明該結(jié)論。在低頻rTMS組，治療后右側(cè)前額葉Glx無明顯變化，而左側(cè)前額葉Glx較治療前顯著升高；其具體原因尚不明確。Pallanti[19]研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS作用于右側(cè)前額葉皮質(zhì)可使左側(cè)前額葉皮質(zhì)興奮性升高，而右側(cè)無明顯變化。推測本研究左側(cè)前額葉Glx升高是與低頻rTMS可能通過抑制右側(cè)前額葉皮質(zhì)，進(jìn)而抑制胼胝體，再激活左側(cè)大腦皮質(zhì)活性產(chǎn)生抗抑郁作用有關(guān)[20]。

本研究未發(fā)現(xiàn)在治療前兩組抑郁障礙患者前額葉Cho水平較正常對照組有明顯改變，進(jìn)一步證實了鄭會蓉等[21]的結(jié)論。林錚等[22]研究顯示抑郁障礙患者前額葉存在Cho水平異常，其中首發(fā)抑郁障礙患者左側(cè)前額葉Cho水平高于正常對照組，而復(fù)發(fā)組右側(cè)前額葉Cho水平高于正常對照組。亦有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁障礙前額葉Cho水平低于正常對照組[23]。Yildiz-Yesiloglu等[24]指出，關(guān)于抑郁障礙患者前額葉Cho水平與正常對照組相比大多數(shù)研究的結(jié)果都是無顯著差異的。

綜上所述，高頻和低頻rTMS均可明顯升高抑郁障礙患者雙側(cè)前額葉NAA及左側(cè)前額葉Glx水平，這可能是其改善抑郁癥狀的途徑之一。由于本研究樣本量少，觀察時間短等，目前相關(guān)研究較少，尚需要更多研究進(jìn)一步驗證本研究結(jié)果。

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Influence of high or low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation therapy on local brain metabolism substance in patients with depressive disorder

ZHUCheng,XULe-ping,SUNJian,HUILi,LIULin-jing.

InstituteofWenzhouKangningMentalHealth,WenzhouKangningHospital,WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China

Objective： To explorer the influence of high or low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) therapy on local brain metabolism substance in patients with depressive disorder. Method：Fourty patients with depressive disorder were randomly divided into high frequency rTMS (HF-rTMS) group and the low frequency rTMS(LF-rTMS) group,20 cases in each group; and received the corresponding rTMS treatment for 4 weeks.The condition of the patients were assessed by Hamilton rating scale for depression (HAMD),and the levels of N-acetylaspartate (NAA),glutamine+glutamate(Glx),choline(Cho) were measured and their ratios of metabolite to Cr levels were determined in bilateral frontal lobe by proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) before and after the treatment.The result of1H-MRS was compared with 20 normal controls (control group). Results：Twelve patients in each rTMS group completed the treatment;and the HAMD scores of the two rTMS groups were significantly decresed than before treatment (allP<0.01).Compared with the control group,the levels of NAA/Cr,Glx/Cr on left side of the prefrontal cortex (PFC),and NAA/Cr on right PFC were lower significantly in the two rTMS groups before treatment (allP<0.01)；but all of them had increased significantly after treatment(allP<0.05). Conclusion：There are reductions of levels of NAA in bilateral PFC and Glx in left PFC in patients with depressive disorder.After high and low frequency rTMS treatment,the levels of NAA in bilateral PFC and Glx in left PFC obviously increase.This may be one of the mechanism of rTMS treatment for depressive disorder.

repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS); depressive disorder; prefrontal cortex; magnetic resonance spectroscopy

325000 浙江溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院(朱程，惠李，劉林晶)；解放軍第102醫(yī)院(徐樂平，孫劍)

孫劍，E-Mail:sj102@126.com

R749.4

A

1005-3220(2017)01-0028-04

2016-05-30

2016-09-10)