HER2陽(yáng)性胃癌的治療研究進(jìn)展

俞悅周愛(ài)萍曾益新

·專家論壇·

HER2陽(yáng)性胃癌的治療研究進(jìn)展

俞悅①周愛(ài)萍①曾益新②

曾益新教授，醫(yī)學(xué)博士，中國(guó)科學(xué)院院士，國(guó)務(wù)院醫(yī)改專家咨詢委員會(huì)委員，北京醫(yī)院院長(zhǎng)、中國(guó)科協(xié)常委，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員，華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，國(guó)際歐亞科學(xué)院院士，發(fā)展中國(guó)家科學(xué)院院士。曾任中山大學(xué)腫瘤防治中心主任，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)等。主要從事惡性腫瘤發(fā)病機(jī)理及生物治療研究，多次取得相關(guān)研究領(lǐng)域的重要成果，曾獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)和中國(guó)青年科學(xué)家獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。2010年獲得瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院成立200周年紀(jì)念慶典頒發(fā)的第一枚大銀質(zhì)獎(jiǎng)?wù)隆?/p>

抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的靶向治療顯著延長(zhǎng)了HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的生存期，抑制HER2通路已成為HER2陽(yáng)性晚期胃癌一線治療的基礎(chǔ)策略。ToGA研究中的曲妥珠單抗聯(lián)合5-Fu/卡培他濱及順鉑的化療方案是HER2陽(yáng)性晚期胃癌一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。后ToGA時(shí)代，曲妥珠單抗聯(lián)合其它的多個(gè)化療方案不僅在晚期胃癌的二線治療和轉(zhuǎn)化性治療中有突出的療效，而且在局部進(jìn)展期胃癌的新輔助治療中有望發(fā)揮更大的作用。目前胃癌抗HER2治療的研究方向是開(kāi)發(fā)新的抗HER2藥物，以及與其它信號(hào)通路的靶向藥物聯(lián)合。動(dòng)態(tài)的基因檢測(cè)有助于明確抗HER2治療耐藥的分子生物學(xué)機(jī)制，目前的臨床研究在克服耐藥性方面已取得進(jìn)展。本文就HER2陽(yáng)性晚期胃癌治療方面的最新進(jìn)展及今后的研究方向進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

HER2 晚期胃癌 曲妥珠單抗 靶向治療

隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，胃癌的精準(zhǔn)治療時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。傳統(tǒng)的Lauren分型及WHO分型缺乏對(duì)治療預(yù)后的預(yù)測(cè)，基因亞型也許可以更好地指導(dǎo)治療。腫瘤基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的原發(fā)胃癌全基因測(cè)序結(jié)果根據(jù)不同的分子標(biāo)志物將胃癌分為4個(gè)亞型（EBV型、MSI型、GS型及CIN型）［1］。新的分子分型有望成為篩選目標(biāo)患者、判斷預(yù)后及尋找潛在治療靶點(diǎn)的重要依據(jù)。

在目前眾多臨床研究的分子靶點(diǎn)中，抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是臨床意義最明確、應(yīng)用最廣泛的一個(gè)。HER2是人表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor，EGFR）家族蛋白的一員，作為酪氨酸激酶受體在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和生存等眾多行為過(guò)程中發(fā)揮重要作用［2］。胃癌中HER2陽(yáng)性率約為12%～20%［3］。曲妥珠單抗是針對(duì)HER2受體細(xì)胞膜外部分的單克隆抗體，通過(guò)與HER2細(xì)胞膜外Ⅳ區(qū)結(jié)合，阻斷下游磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 3-kinase）PI3K/AKT和Ras/MEK腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)從而發(fā)揮抗腫瘤作用［4-5］。在隨機(jī)、前瞻性Ⅲ期多中心的臨床研究（ToGA研究）中，首次對(duì)比了人源化HER2單克隆抗體曲妥珠單抗聯(lián)合5-Fu+順鉑的治療方案與單純化療組在初治HER2陽(yáng)性胃癌中的療效。結(jié)果顯示聯(lián)合曲妥珠治療組的腫瘤應(yīng)答率、疾病進(jìn)展時(shí)間、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間及中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組［6］。ToGA研究奠定了曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性胃癌一線治療中的基礎(chǔ)地位。近年來(lái)，眾多研究對(duì)曲妥珠單抗在適應(yīng)證以外的應(yīng)用及其它抗HER2靶向藥物的臨床療效進(jìn)行了深入探討。本文就目前HER2陽(yáng)性胃癌治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以明確今后研究方向，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 曲妥珠單抗的后ToGA時(shí)代

1.1 一線治療

目前，多項(xiàng)研究證實(shí)曲妥珠單抗聯(lián)合5-Fu/卡培他濱+順鉑以外的多個(gè)化療方案均有突出的療效。HerMES研究是一項(xiàng)探討曲妥珠在臨床胃癌治療中應(yīng)用的研究［7］。該研究對(duì)383例接受一線曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者進(jìn)行了中期生存分析，結(jié)果顯示僅有28.7%的患者接受了5-Fu/卡培他濱+順鉑的化療方案。盡管50.7%的患者接受了其它方案化療（如5-Fu+順鉑+亞葉酸鈣占14%、5-Fu+奧沙利鉑+亞葉酸鈣占13%、5-Fu+奧沙利鉑+多西他賽占10%、卡培他濱單抗占6%、曲妥珠單抗單藥占3%，其中不含鉑方案占48%），全部患者中位PFS仍達(dá)到了7.73個(gè)月，與ToGA研究的6.7個(gè)月相似，且曲妥珠單抗治療期間患者總體健康狀態(tài)［EORTC QLQ-30（生存質(zhì)量）］和角色功能評(píng)分均保持穩(wěn)定。

S-1+順鉑是亞洲地區(qū)局部進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，在探討曲妥珠單抗聯(lián)合SP方案一線治療療效的HERBIS-1研究中，全部56例患者的中位總生存期（median overall survival，mOS）、PFS、疾病進(jìn)展時(shí)間分別為16.0、7.8、5.7個(gè)月，展示了曲妥珠聯(lián)合SP方案在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌治療中良好的抗腫瘤活性和應(yīng)用前景［8］。此研究結(jié)果得到了Chua等［9］研究的證實(shí)。同樣有效的聯(lián)合方案還有曲妥珠聯(lián)合XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）。CGOG1001研究中，51例HER2陽(yáng)性胃癌患者接受了曲妥珠單抗聯(lián)合XELOX方案化療，有效率達(dá)到66.7%、中位PFS和mOS分別為9.2個(gè)月，19.5個(gè)月［10］。

曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療藥物的一線治療方案使HER2陽(yáng)性胃癌的客觀緩解率（objective response rate，ORR）提高至60%以上，OS達(dá)到16.0～20個(gè)月。不同方案聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性不僅夯實(shí)了曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌中的基礎(chǔ)治療地位，而且拓寬了臨床應(yīng)用的范圍。目前曲妥珠單抗一線聯(lián)合治療的研究匯總見(jiàn)表1。

表1 曲妥珠單抗一線治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的主要臨床研究Table 1Pivotal clinical trials for HER2-positive advanced gastric cancer,including trastuzumab as first-line treatment

1.2 二線治療

曲妥珠在一線治療中的良好療效使研究者更加關(guān)注其在二線治療中的表現(xiàn)。紫杉類是晚期胃癌5-Fu類化療失敗后可選用的二線方案之一。在HER2陽(yáng)性胃癌二線靶向治療的研究中，紫杉醇是常用的聯(lián)用化療藥。Dai等［13］回顧性分析表明，既往未接受過(guò)曲妥珠單抗治療的5-Fu治療失敗的患者二線應(yīng)用曲妥珠單抗加紫杉類的方案治療有效，PFS和OS分別可達(dá)6.8個(gè)月及16.0個(gè)月。這一結(jié)果得到了多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)JFMC45-1102研究的驗(yàn)證［12］。該研究中，46例5-Fu治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期或復(fù)發(fā)胃癌患者接受了曲妥珠單抗+紫杉醇的二線方案治療，獲得了5.1個(gè)月的中位PFS及16.8個(gè)月的OS。曲妥珠單抗+紫杉醇的聯(lián)合方案可以成為既往未接受曲妥珠單抗治療、氟尿嘧啶類治療失敗后的HER2陽(yáng)性患者的治療選擇。

1.3 跨線治療

Li等［14］的多中心前瞻性觀察研究進(jìn)一步探討了一線曲妥珠單抗治療進(jìn)展后二線繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療可能帶來(lái)的獲益。研究中59例一線曲妥珠單抗治療失敗后的患者被分為曲妥珠單抗+化療聯(lián)合治療組和單純化療組，結(jié)果顯示聯(lián)合組的PFS較單純化療組顯著延長(zhǎng)（3.1個(gè)月vs.2.0個(gè)月，P=0.008）。提示曲妥珠單抗一線治療失敗后繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗仍可獲益。

1.4 轉(zhuǎn)化及新輔助化療

對(duì)于HER2陽(yáng)性的局部進(jìn)展期胃癌，多項(xiàng)研究顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療是高度有效的新輔助治療方案。2014年美國(guó)腫瘤臨床學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)道的HER-FLOT研究是探討曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT圍手術(shù)期治療HER2陽(yáng)性局部進(jìn)展胃食管腺癌治療療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，4個(gè)周期曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT新輔助化療方案達(dá)到主要研究終點(diǎn)［手術(shù)標(biāo)本病理完全緩解率（pathologic complete remission，pCR）］，在52例評(píng)價(jià)標(biāo)本中pCR率為23%。另一項(xiàng)發(fā)表于2015年ASCO年會(huì)的多中心Ⅱ期臨床研究-NEOHX試驗(yàn)探討了曲妥珠單抗+卡培他濱/奧沙利鉑圍手術(shù)期治療HER2陽(yáng)性可切除GC/EGJ腺癌的療效。最終3個(gè)周期XELOX-T新輔助化療方案18個(gè)月的主要研究終點(diǎn)為71%，達(dá)到預(yù)期分析決斷點(diǎn)（70%）。圍手術(shù)期XELOX+T方案治療HER2陽(yáng)性可切除GC/EGJ腺癌可行，療效確切，ORR和pCR率分別為39%和8%。

對(duì)于不可手術(shù)切除的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌，曲妥珠單抗聯(lián)合3藥的化療方案結(jié)果較好。Mitsui等［15］選用了DCS（多西他賽+順鉑+替吉奧）加曲妥珠單抗的聯(lián)合方案探討HER2靶向治療在HER2陽(yáng)性胃癌轉(zhuǎn)化治療中的有效性。該研究納入的16例HER2陽(yáng)性不可切除轉(zhuǎn)移性胃癌患者中，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者11例（68.8%）、肝轉(zhuǎn)移7例（43.8%）、腹膜轉(zhuǎn)移4例（25%）、肺轉(zhuǎn)移2例（12.5%）、骨轉(zhuǎn)移和卵巢轉(zhuǎn)移各1例（6.3%），其中9例（56.3%）患者存在＞2處的轉(zhuǎn)移灶。16例患者分別獲得了高達(dá)100%應(yīng)答率和56.3%的手術(shù)轉(zhuǎn)化率。未手術(shù)患者的mOS為18.6個(gè)月，轉(zhuǎn)化手術(shù)的mOS未達(dá)到。高應(yīng)答率和手術(shù)轉(zhuǎn)化率提示HER2靶向治療在HER2陽(yáng)性胃癌轉(zhuǎn)化治療中的重要作用，使DCS-T成為未來(lái)HER2陽(yáng)性不可切除胃癌轉(zhuǎn)化治療或新輔助化療的可能治療策略，目前相關(guān)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

2 抗HER2治療的新藥

除了曲妥珠單抗外，目前臨床上應(yīng)用及在研的HER2靶向藥還包括帕妥珠單抗和抗體-藥物偶聯(lián)物等，它們分別通過(guò)結(jié)合HER2的不同部位發(fā)揮抗腫瘤作用。帕妥珠單抗及抗體-藥物偶聯(lián)物T-DM1在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的療效已被肯定［16-18］，兩類藥物在HER2陽(yáng)性胃癌中的臨床研究正在進(jìn)行中。

2.1 帕妥珠單抗

與曲妥珠相似，帕妥珠單抗是一種人源化HER2單克隆抗體。帕妥珠單抗結(jié)合于HER2受體胞外Ⅱ區(qū)，抑制HER2同源或異源二聚體形成，繼而阻止下游信號(hào)傳導(dǎo)［19］。目前曲妥珠聯(lián)合帕妥珠+多西他賽的治療方案已成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療的優(yōu)選方案。在胃癌中，探討不同劑量帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗加化療安全性的JOSHUA研究已證明了雙靶向治療的耐受性和安全性良好，并為Ⅲ期臨床研究提供了帕妥珠的參考劑量（840/840 mmHg）［20］。正在進(jìn)行中的隨機(jī)對(duì)照J(rèn)ACOB試驗(yàn)將對(duì)帕妥珠聯(lián)合曲妥珠治療的有效性和安全性做更深一層的探討和解答［21］。

2.2 抗體-藥物偶聯(lián)物

抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC），是由靶向特定位點(diǎn)的單克隆抗體和細(xì)胞毒藥物通過(guò)化學(xué)鍵連接而成。曲妥珠單抗的抗體-藥物偶聯(lián)物與細(xì)胞表面HER2受體結(jié)合后通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，發(fā)揮藥物細(xì)胞毒作用，同時(shí)曲妥珠單抗發(fā)揮靶向和抗腫瘤作用［22］。T-DM1-曲妥珠單抗和美登素的抗體藥物已成為目前HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療的優(yōu)選藥物。然而在胃癌中，探討TDM1聯(lián)合紫杉類對(duì)比單純紫杉類化療在HER2陽(yáng)性晚期胃癌二線治療有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)GATSBY研究未能獲得陽(yáng)性結(jié)果（2016年ASCO年會(huì)報(bào)道）。

目前，一種新的抗HER2抗體和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的抗體藥物復(fù)合物DS-8201a的臨床前研究已完成［23］。在體內(nèi)外藥理學(xué)試驗(yàn)和動(dòng)物模型中，DS-8201a表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和耐受性。甚至在HER2高表達(dá)但T-DM1耐受的患者腫瘤移植物（patient-derived xenograft，PDX）模型中，DS-8201a亦能發(fā)揮有效作用。DS-8201a可能成為T-DM1耐藥HER2陽(yáng)性腫瘤治療的有效選擇。

3 抗HER2治療新思路

血管內(nèi)皮生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在胃癌組織中普遍高表達(dá)（免疫組織化學(xué)法）［24］，VEGF和其受體是目前胃癌靶向治療的另一個(gè)重要靶點(diǎn)。盡管抗血管生成藥物在一線治療中未能獲得顯著的生存獲益［25］，但在二線治療方中，多個(gè)研究表明VEGFR2的單克隆抗體雷莫盧單抗聯(lián)合化療的治療方案能顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性患者的OS［26-27］?？寡苌芍委熓悄壳巴砥谖赴┒€治療的基礎(chǔ)治療之一。

臨床和臨床前研究提示貝伐珠單抗在部分腫瘤治療中可以克服曲妥珠單抗耐藥［28-30］。多個(gè)臨床研究探討了兩者聯(lián)用在HER2陽(yáng)性晚期胃癌中的安全性和有效性。2015年ASCO年會(huì)上報(bào)道的Ⅱ期MEGCA研究，采用了卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐珠單抗+曲妥珠單抗的治療方案。結(jié)果顯示，納入的35例患者中位PFS為13.9個(gè)月，中位OS為21.7個(gè)月。Meulendijks等［31］的Ⅱ期臨床研究探討了3藥方案聯(lián)合雙靶向治療的有效性。納入的25例患者一線治療接受貝伐+曲妥珠單抗+DOC（多西他賽+順鉑+卡培他濱）的聯(lián)合方案，PFS和OS分別為10.8個(gè)月和17.9個(gè)月。上述研究表明雙靶點(diǎn)雙靶向聯(lián)合傳統(tǒng)2藥及3藥的化療方案在HER2陽(yáng)性胃癌治療中的療效和安全性良好，貝伐珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合有協(xié)同效應(yīng)。

上述聯(lián)合抗血管生成藥物的臨床研究結(jié)果為抗HER2治療提供了新的思路，未來(lái)應(yīng)考慮在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃食管癌中開(kāi)展相應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究。

4 抗HER2治療失敗后的策略

盡管抗HER2治療療效顯著，但大多數(shù)應(yīng)用曲妥珠單抗的胃癌患者最終產(chǎn)生獲得性耐藥［32］。研究表明，HER2家族的其它受體如HER3的表達(dá)增強(qiáng)和HER2-HER3高水平異源二聚體化［33］，Met和HER2通路之間的交互作用［34］，HER2下游通路PI3K/AKT/ mTOR異常激活［35］均是獲得性耐藥的可能原因。2015年ASCO年會(huì)上報(bào)道的研究中對(duì)24例曲妥珠單抗治療前及治療進(jìn)展后的HER2陽(yáng)性胃癌患者進(jìn)行二次取材，二代測(cè)序的結(jié)果顯示曲妥珠耐藥后的腫瘤組織存在多個(gè)新出現(xiàn)的基因變異，且不同患者進(jìn)展后的突變基因不同。42%和21%的患者分別有CDK和PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的激活，PTEN和MET的突變發(fā)生率均為4%，EGFR擴(kuò)增率為8%，HER3、HER4擴(kuò)增的患者均占4%。再次證實(shí)了HER2獲得性耐藥是多基因、多通路共同參與的復(fù)雜過(guò)程，同時(shí)也說(shuō)明動(dòng)態(tài)基因檢測(cè)的必要性，應(yīng)根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)不同患者實(shí)行個(gè)體化治療。

阿法替尼是強(qiáng)效的EGFR、HER2、HER4的不可逆阻斷劑。2014年ASCO年會(huì)報(bào)道的Ⅱ期臨床研究中，19例曲妥珠單抗失敗的晚期胃癌患者，接受阿法替尼40 mg/日，2例獲得部分緩解，6例疾病穩(wěn)定，疾病控制率為42.1%。結(jié)果提示，阿法替尼在治療曲妥珠單抗難治性的HER2轉(zhuǎn)移性胃食管癌中存在一定的臨床療效，值得進(jìn)一步深入研究。

5 結(jié)語(yǔ)

基因分子分型的研究表明傳統(tǒng)病理學(xué)中看似相同或相似的胃癌實(shí)際上是異質(zhì)性極強(qiáng)的疾病。無(wú)論一線還是二線治療，曲妥珠單抗聯(lián)合不同的化療方案均顯示了突出的療效，在局部進(jìn)展期胃癌新輔助和晚期胃癌的轉(zhuǎn)化性治療中，有望發(fā)揮更為重要的作用。曲妥珠單抗與其他靶點(diǎn)藥物聯(lián)用的協(xié)同增效作用是進(jìn)一步增強(qiáng)HER2治療療效的新思路。多次活檢和動(dòng)態(tài)基因檢測(cè)提供了克服HER2瘤內(nèi)異質(zhì)性及不同抗HER2治療獲得性耐藥機(jī)制的解決方法。新藥和新研究必將使HER2這一精準(zhǔn)醫(yī)療代表性分子標(biāo)志物的潛在臨床效用發(fā)揮到極致，未來(lái)HER2陽(yáng)性晚期胃癌治療選擇將更加多樣化，不同患者的治療將更加精準(zhǔn)化、個(gè)體化。

[1]Cancer Genome Atlas Research N.Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma[J].Nature,2014,513(7517): 202-209.

[2]AkiyamaT,SudoC,OgawaraH,et al.Theproduct of thehumanc-erbB-2 gene:a 185-kilodalton glycoprotein with tyrosine kinase activity[J]. Science,1986,232(4758):1644-1646.

[3]Van Cutsem E,Bang YJ,Feng-Yi F,et al.HER2 screening data from ToGA:targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer[J].Gastric cancer,2015,18(3):476-484.

[4]Hsieh AC,Moasser MM.Targeting HER proteins in cancer therapy and the role of the non-target HER3[J].Br J Cancer,2007,97(4):453-457.

[5]Okines A,Cunningham D,Chau I.Targeting the human EGFR family in esophagogastric cancer[J].Nat Rev Clin Oncol,2011,8(8):492-503.

[6]Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

[7]Al-Batran SE,Kroening H,Hannig CV,et al.Trastuzumab in combination with different first-line chemotherapies for treatment of HER2-positivemetastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer:Updated findings from the German non-interventional study HerMES[J].Eur J Cancer,2015,51:S444.

[8]Kurokawa Y,Sugimoto N,Miwa H,et al.Phase II study of trastuzumab in combination with S-1 plus cisplatin in HER2-positive gastric cancer (HERBIS-1)[J].Br J Cancer,2014,110(5):1163-1168.

[9]Chua C,Tan IB,Yamada Y,et al.Phase II study of trastuzumab in combination with S-1 and cisplatin in the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor HER2-positive advanced gastric cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2015,76(2):397-408.

[10]Gong J,Liu T,Fan Q,et al.Optimal regimen of trastuzumab in combination with oxaliplatin/capecitabine in first-line treatment of HER2-positive advanced gastric cancer(CGOG1001):a multicenter,phase II trial[J].BMC cancer,2016,16:68.

[11]Ryu MH,Yoo C,Kim JG,et al.Multicenter phaseⅡstudy of trastuzumab in combination with capecitabine and oxaliplatin for advanced gastric cancer[J].Eur J Cancer,2015,51(4):482-488.

[12]Nishikawa K,Takahashi T,Takaishi H,et al.Phase II study of the effectiveness and safety of trastuzumab and paclitaxel for taxane-and trastuzumab-na?ve patients with HER2-positive,previously treated, advanced,or recurrent gastric cancer(JFMC45-1102)[J].Int J Cancer, 2017,140(1):188-196.

[13]Dai GH,Shi Y,Chen L,et al.Trastuzumab combined with docetaxelbased regimens in previously treated metastatic gastric cancer patients with HER2 over-expression[J].Hepatogastroenterology,2012, 59(120):2439-2444.

[14]Li Q,Jiang H,Li H,et al.Efficacy of trastuzumab beyond progression in HER2 positive advanced gastric cancer:a multicenter prospective observational cohort study[J].Oncotarget,2016,7(31):50656-50665. [15]Mitsui Y,Sato Y,Miyamoto H,et al.Trastuzumab in combination with docetaxel/cisplatin/S-1(DCS)for patients with HER2-positive metastatic gastric cancer:feasibility and preliminary efficacy[J].Cancer Chemother Pharmacol,2015,76(2):375-382.

[16]Baselga J,Cortes J,Kim SB,et al.Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer[J].N Engl J Med,2012,366(2): 109-119.

[17]Swain SM,Baselga J,Kim SB,et al.Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J].N Engl J Med, 2015,372(8):724-734.

[18]Verma S,Miles D,Gianni L,et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J].N Engl J Med,2012,367(19):1783-1791.

[19]Franklin MC,Carey KD,Vajdos FF,et al.Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex[J].Cancer cell,2004, 5(4):317-328.

[20]Kang YK,Rha SY,Tassone P,et al.A phase IIa dose-finding and safety study of first-line pertuzumab in combination with trastuzumab, capecitabine and cisplatin in patients with HER2-positive advanced gastric cancer[J].Br J Cancer,2014,111(4):660-666.

[21]Oh DY,Bang YJ.Pertuzumab in gastrointestinal cancer[J].Expert Opin Biol Ther,2016,16(2):243-253.

[22]LoRusso PM,Weiss D,Guardino E,et al.Trastuzumab emtansine:a unique antibody-drug conjugate in development for human epidermal growth factor receptor 2-positive cancer[J].Clin Cancer Res,2011,17 (20):6437-6447.

[23]Ogitani Y,Aida T,Hagihara K,et al.DS-8201a,a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor,demonstrates a promising anti-tumor efficacy with differentiation from T-DM1[J].Clin Cancer Res,2016,22(20):5097-5108.

[24]Grigore D,Simionescu CE,Stepan A,et al.Assessment of CD105,alpha-SMA and VEGF expression in gastric carcinomas[J].Rom J Morphol Embryol,2013,54(3 Suppl):701-707.

[25]Van Cutsem E,de Haas S,Kang YK,et al.Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer:a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase III trial[J]. J Clin Oncol,2012,30(17):2119-2127.

[26]Fuchs CS,Tomasek J,Yong CJ,et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(REGARD):an international,randomised,multicentre,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2014,383(9911): 31-39.

[27]Wilke H,Muro K,Van Cutsem E,et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW):a double-blind,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol, 2014,15(11):1224-1235.

[28]Singh R,Kim WJ,Kim PH,et al.Combined blockade of HER2 and VEGF exerts greater growth inhibition of HER2-overexpressing gastric cancer xenograftsthanindividual blockade[J].ExpMol Med,2013,45(11):e52. [29]Le XF,Mao W,Lu C,et al.Specific blockade of VEGF and HER2 pathways results in greater growth inhibition of breast cancer xenografts that overexpress HER2[J].Cell Cycle,2008,7(23):3747-3758.

[30]Sun Y,Dey N,Brammer M,et al.Bevacizumab confers additional advantage to the combination of trastuzumab plus pertuzumab in trastuzumabrefractory breast cancer model[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,72(4):733-745.

[31]Meulendijks D,Beerepoot LV,Boot H,et al.Trastuzumab and bevacizumab combined with docetaxel,oxaliplatin and capecitabine as firstline treatment of advanced HER2-positive gastric cancer:a multicenter phaseⅡstudy[J].Invest New Drugs,2016,34(1):119-128.

[32]Shimoyama S.Unraveling trastuzumab and lapatinib inefficiency in gastriccancer:Futuresteps(Review)[J].Mol ClinOncol,2014,2(2):175-181.

[33]Martin HL,Smith L,Tomlinson DC.Multidrug-resistant breast cancer: current perspectives[J].Breast Cancer(Dove Med Press),2014,6:1-13. [34]Lai AZ,Abella JV,Park M.Crosstalk in Met receptor oncogenesis[J]. Trends Cell Biol,2009,19(10):542-551.

[35]Matsuoka T,Yashiro M.The Role of PI3K/Akt/mTOR Signaling in Gastric Carcinoma[J].Cancers,2014,6(3):1441-1463.

（2016-10-07收稿）

（2017-01-13修回）

（編輯：武斌校對(duì)：鄭莉）

Advances in the treatment for HER2-positive advanced gastric cancer

Yue YU1,Aiping ZHOU1,Yixin ZENG2

1Department of Medical Oncology,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing 100021,China;2Beijing Hospital,Beijing 100000,China

Yixin ZENG;E-mail:zengyx@sysucc.org.cn

The addition of HER2-targeted therapy has markedly improved the survival and prognosis of patients with advanced gastric cancer.Inhibiting the HER2 signaling pathway has become the backbone treatment for advanced HER2-positive gastric cancer in the first-line setting.TOGA trial established trastuzumab in combination with cisplatin and 5-flurouracil as the standard first-line treatment.In the post-TOGA era,combinations of trastuzumab with other chemotherapy agents were proven to be effective as both the second-line treatment and the conversion treatment.Such combinations are promising in the neoadjuvant treatment for locally advanced gastric cancer.Research focuses on the development of novel anti-HER2 agents in combination with agents targeting against other signal pathways.Real-time monitoring of the gene expression profile is the key to discovering the mechanism of trastuzumab resistance.The preliminary results of existing clinical trials have shown potential to overcome resistance to trastuzumab.In this review, we summarized the treatment advancement for HER2 positive gastric cancer and the direction for future development,thereby providing guidance on clinical practice.

HER2,advanced gastric cancer,trastuzumab,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.02.148

①北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（北京市100021）；②北京醫(yī)院

曾益新zengyx@sysucc.org.cn

俞悅專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科臨床與基礎(chǔ)研究。

E-mail：yuyueyykk123@163.com