靜脈抗氧化劑治療對(duì)中度重癥和重癥急性胰腺炎患者預(yù)后影響的Meta分析

孫文武 王金龍 孫欽龍 毛恩強(qiáng)

·論著·

靜脈抗氧化劑治療對(duì)中度重癥和重癥急性胰腺炎患者預(yù)后影響的Meta分析

孫文武 王金龍 孫欽龍 毛恩強(qiáng)

目的 評(píng)價(jià)靜脈抗氧化劑治療中度重癥急性胰腺炎 (MSAP) 和重癥急性胰腺炎 (SAP) 的療效。方法 采用計(jì)算機(jī)和手工方法檢索PubMed、EMbase、Cochrane Database和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至2016年3月18日。收集靜脈抗氧化物治療MSAP和SAP的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。納入數(shù)據(jù)為胰腺炎相關(guān)病死率及住院天數(shù)。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。結(jié)果 最終納入15項(xiàng)研究，共620名患者，其中5篇文獻(xiàn)提供了詳細(xì)的隨機(jī)分配方案，1篇文獻(xiàn)隨機(jī)分配方案存在高度偏倚。在結(jié)局指標(biāo)的評(píng)估是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)報(bào)告是否完整、研究結(jié)果報(bào)告是否存在選擇性方面，3篇文獻(xiàn)存在不詳及高度偏倚。未發(fā)現(xiàn)其他偏倚。分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，靜脈抗氧化劑治療MSAP和SAP不影響患者的病死率(12.1%比9.7%，RD=-0.02， 95%CI-0.08～-0.03，P=0.44；RR=0.83， 95%CI0.51～1.34，P=0.44)，但可顯著縮短患者的住院天數(shù)(MD=-2.02，95%CI-4.00～-0.05，P=0.04)。結(jié)論 靜脈抗氧化劑治療可以顯著縮短MSAP和SAP患者的住院天數(shù)。

胰腺炎，急性壞死性； 抗氧化劑； 輸注，靜脈內(nèi)； 預(yù)后； Meta分析

急性胰腺炎(AP)是一種炎癥遞質(zhì)介導(dǎo)的炎性紊亂疾病，它起始于局部炎癥導(dǎo)致的腺泡細(xì)胞損傷，進(jìn)而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)甚至導(dǎo)致多臟器功能衰竭(MODS)[1]。在這個(gè)過程中，炎癥遞質(zhì)刺激產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，生成活性氧自由基(reactive oxide species, ROS)。如果生成的ROS超過了組織器官的抗氧化能力，就會(huì)不可避免地?fù)p傷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)以及DNA[2]。多個(gè)研究表明，體內(nèi)抗氧化物質(zhì)缺乏在AP的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[3-4]。因此有人提出額外補(bǔ)充抗氧化劑是否可以改善AP患者預(yù)后的假說。有實(shí)驗(yàn)研究證明[5-6]，補(bǔ)充抗氧化劑維生素C可以減輕AP的胰腺損傷，褪黑素治療可以促進(jìn)大鼠胰腺組織的再生。然而在臨床研究中并沒有觀察到抗氧化劑治療AP的療效[7-8]。由于這些研究的樣本量較小，抗氧化劑給予的路徑不同，本研究對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以客觀評(píng)估靜脈應(yīng)用抗氧化劑治療中度重癥急性胰腺炎(MSAP)和重癥急性胰腺炎(SAP)的效果。

資料與方法

一、檢索策略與選擇標(biāo)準(zhǔn)

遵循文獻(xiàn)[9]的推薦標(biāo)準(zhǔn)，以“抗氧化劑”“胰腺炎”為主題詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)；以“antioxidant”、“pancreatitis”、“pancreatic inflammation”為主題詞檢索Cochrane Database、PubMed以及EMbase。同時(shí)手工檢索相關(guān)期刊、會(huì)議論文集及盡可能多的參考文獻(xiàn)。截至日期為2016年3月18日。所有納入研究均為隨機(jī)對(duì)照研究，所有患者的MSAP及SAP的診斷皆符合2012亞特蘭大胰腺炎診斷指南[10]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非人類研究；(2)患者年齡<18周歲；(3)慢性胰腺炎患者；(4)非隨機(jī)對(duì)照研究；(5)抗氧化劑非經(jīng)靜脈途徑給藥。

二、資料提取

通過EndNote X5文獻(xiàn)管理軟件去重復(fù)文獻(xiàn)后，由2名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)瀏覽題目和摘要，對(duì)可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)獲取全文，并通過閱讀全文進(jìn)一步篩選。按照預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表格對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。2名研究者交叉核對(duì)，若出現(xiàn)分歧經(jīng)第三方討論解決。提取的資料包括：(1)文獻(xiàn)第一作者及發(fā)表時(shí)間；(2)抗氧化劑類型；(3)給藥天數(shù)；(4)患者平均年齡與性別；(5)胰腺炎嚴(yán)重程度；(6)治療組及對(duì)照組例數(shù)； (7)胰腺炎相關(guān)病死率與住院天數(shù)；(8)死亡原因。

三、質(zhì)量評(píng)估

采用The Cochrane Collaboration′s tool for assessing risk of bias中的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]對(duì)所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，共分為以下6個(gè)方面：(1)隨機(jī)分配方法是否正確；(2)是否有分配隱藏方案；(3)研究對(duì)象是否采用盲法；(4)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)估是否采用盲法；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(6)研究結(jié)果是否存在選擇性；(7)其他偏倚來源。由2名研究者按照以上條目對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不詳”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)3個(gè)等級(jí)，若出現(xiàn)分歧經(jīng)由第三方協(xié)商解決。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

檢索到中文及英文文獻(xiàn)4 531篇，其中Cochrane Datebase 51篇，EMbase 1 181篇，PubMed 1 710篇以及CNKI 1 589篇。通過去重復(fù)文獻(xiàn)、摘要篩選，初步納入29篇文獻(xiàn)。仔細(xì)閱讀全文，排除3篇包含慢性胰腺炎，3篇非靜脈輸入抗氧化劑，4篇未設(shè)置合適對(duì)照組，3篇未提供病死率和住院天數(shù)以及1篇未能獲取全文的文獻(xiàn)，最終納入15篇文獻(xiàn)[16-30]，其中6篇中文文獻(xiàn)、9篇英文文獻(xiàn)，共620名患者。對(duì)這15篇文獻(xiàn)進(jìn)行參考文獻(xiàn)追蹤均未發(fā)現(xiàn)可用文獻(xiàn)。2012年之前發(fā)表文獻(xiàn)所診斷的SAP，均分別符合2012亞特蘭大胰腺炎分類指南中的MSAP、SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[31]。

二、納入研究一般特征

納入的15篇文獻(xiàn)中，1篇為橫斷面研究[32]，1篇為三臂RCT研究[33]。根據(jù)Cochrane handbook[12]，橫斷面研究中第1階段的數(shù)據(jù)被納入分析，三臂RCT研究中與本次Meta分析相關(guān)的兩組數(shù)據(jù)被納入。在蔡篤雄等[25]和Sharer等[30]的研究中，只有SAP組的數(shù)據(jù)被納入。各研究在年齡和性別方面無明顯差異，納入的大部分患者為SAP(表1)。

三、質(zhì)量評(píng)估

15篇文獻(xiàn)中僅5篇文獻(xiàn)提供了詳細(xì)的隨機(jī)分配方案[17,19,22-23,29]。1篇文獻(xiàn)采用APACHEⅡ評(píng)分將AP分類，所以隨機(jī)分配方案及分配隱藏方案評(píng)估為高度偏倚。在結(jié)局指標(biāo)評(píng)估是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、研究結(jié)果是否存在選擇性方面，3篇文獻(xiàn)存在不詳以及高度偏倚。未發(fā)現(xiàn)其他偏倚。

四、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

1．病死率：抗氧化劑治療組、對(duì)照組患者病死率分別為9.7%、12.1%，抗氧化劑治療組較對(duì)照組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RD(95%CI)為-0.02(-0.08，-0.03)，P=0.44] ；RR(95%CI)為0.83(0.51，1.34)，P=0.44]。各研究間不存在異質(zhì)性(RD值的χ2=17.13，df=11，P=0.1，I2=36%；RR值的χ2=12.26，df=10，P=0.27，I2=18%，圖1、2)。

2．住院天數(shù)：12篇文獻(xiàn)提供患者的住院天數(shù)，共489例?？寡趸瘎┲委熃M患者住院天數(shù)較對(duì)照組顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD(95%CI)為-2.02(-4.00，-0.05)，P=0.04]。但文獻(xiàn)間存在高度異質(zhì)性(χ2=58.6，df=11，P< 0.0001，I2=81%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型(圖3)。

3．發(fā)表偏倚：病死率和住院天數(shù)均無明顯發(fā)表偏倚(圖4、圖5)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

注：LOS：住院時(shí)長(zhǎng)

圖1 靜脈應(yīng)用抗氧化劑對(duì)MSAP和SAP病死率影響的Meta分析森林圖

圖2 靜脈應(yīng)用抗氧化劑對(duì)病死率效果的分析(RR)

圖3 靜脈應(yīng)用抗氧化劑對(duì)MSAP和SAP患者住院天數(shù)影響的Meta分析森林圖

圖4 病死率發(fā)表偏倚漏斗圖 圖5 住院天數(shù)發(fā)表偏倚漏斗圖

討 論

Wisner等[32]在雨蛙素誘導(dǎo)AP模型中發(fā)現(xiàn)，過氧化物與自由基在AP發(fā)病中起重要作用。大量的NO可與周圍的超氧根(O2-)迅速反應(yīng)，生成過氧亞硝基陰離子(ONOO-)。ONOO-可氧化蛋白質(zhì)巰基，硝基化蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基，使得許多重要的蛋白質(zhì)或酶失活，影響細(xì)胞代謝、呼吸鏈酶、線粒體結(jié)構(gòu)，并使DNA鏈斷裂，啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致組織和細(xì)胞損傷[33]。而脂質(zhì)過氧化可破壞細(xì)胞膜穩(wěn)定性，使得胰腺細(xì)胞破壞，激活多種胰酶，進(jìn)一步造成胰腺組織損傷。

目前在臨床中常用的抗氧化劑有維生素C、維生素E、褪黑激素、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、谷氨酰胺、谷胱甘肽以及微量元素硒。不同的抗氧化劑參與體內(nèi)清除ROS的不同環(huán)節(jié)，并且這些抗氧化劑之間也互為前體，或者互為對(duì)方的輔助因子[34]。如維生素C與維生素E可以直接與自由基相結(jié)合，穩(wěn)定細(xì)胞膜，清除自由基；褪黑激素通過抑制炎癥遞質(zhì)的釋放，減少下游自由基產(chǎn)物的生成；NAC可以作為谷胱甘肽的前體，促進(jìn)谷胱甘肽的生成；硒則可以作為谷胱甘肽過氧化物酶的輔助因子，間接清除自由基等。由于自身的藥理作用，以及胰腺炎病程中存在的腸道黏膜受損，大部分的抗氧化劑要想達(dá)到合適的清除自由基的效果，只能通過靜脈輸入的途徑[35-36]。通過靜脈途徑，體內(nèi)抗氧化劑的濃度可以達(dá)到經(jīng)口途徑的幾倍以致幾十倍。但靜脈輸入抗氧化劑帶來的另一項(xiàng)弊端是體內(nèi)抗氧化劑的濃度過大，會(huì)對(duì)機(jī)體本身存在的氧化-抗氧化的平衡帶來不可預(yù)知的作用效果，所以目前并沒有確切的研究數(shù)據(jù)能夠表明靜脈輸入抗氧化劑是否會(huì)對(duì)AP患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。Jeurnink等[37]的Meta分析結(jié)果顯示，靜脈應(yīng)用抗氧化劑治療并不能降低AP患者的病死率和減少住院天數(shù)。然而，該研究對(duì)象包含輕癥急性胰腺炎(MAP)患者，這會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響。MAP只會(huì)導(dǎo)致局部的胰腺水腫及滲出，并不會(huì)釋放大量的ROS造成SIRS。此外，該Meta分析中只有8篇文獻(xiàn)，共334例MSAP和SAP患者的抗氧化劑是從靜脈途徑輸入，與本研究的620名患者相差較大。

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(本文編輯：冀凱宏)

Meta analysis on intravenous antioxidants therapy in the treatment of moderately severe and severe acute pancreatitis

SunWenwu,WangJinlong,Sunqinlong,MaoEnqiang.

DepartmentofEmergencyIntensiveCareUnit,RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China

MaoEnqiang,Email:maoeq@yeah.net

Objective To investigate the efficacy of intravenous antioxidants therapy in treating moderately severe acute pancreatitis (MSAP) and severe acute pancreatitis (SAP). Methods Pubmed, Embase, Cochrane library and CNKI databases for all randomized control trials published before March 18st, 2016 manually was searched by computer. Data on AP associated mortality and length of stay (LOS) were collected. The quality of the trials included was assessed by the Cochrane systematic review method. Results Fifteen trials with data of 620 patients were eligible for final inclusion. Among the 15 trials, detailed randomization for grouping was clearly described in 5 studies and obvious bias was observed in 1 study. Three studies had obvious biases considering whether outcome assessment was blinded, outcome data was incomplete and outcome report was selective. No other apparent bias was found. Statistical analysis showed that compared with control group, intravenous antioxidants administration did not significantly reduce mortality (12.1vs9.7,RD=-0.02, 95%CI-0.08～-0.03,P=0.44;RR=0.83. 95%CI0.51～1.34,P=0.44), but could shorten LOS (MD=-2.02; 95%CI-4.00～-0.05;P=0.04). Conclusions Intravenous antioxidants could greatly shorten LOS of patients with MSAP and SAP.

Pancreatitis, acute necrotizing; Antioxidants; Infusions, intravenous; Prognosis; Meta-analysis

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.01.007

200025 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)

毛恩強(qiáng)，Email：maoeq@yeah.net

2016-07-01)