遺傳性先天性白內(nèi)障致病基因的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

植瑞東 何夏怡

(廣東省肇慶醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校 526020)

先天性白內(nèi)障為兒童常見(jiàn)的致盲性眼病，發(fā)病率為活產(chǎn)兒的1/104～6/104[1]，約有1/3與遺傳有關(guān)。先天性白內(nèi)障可以作為孤立的眼病單獨(dú)發(fā)生，也可以是全身多系統(tǒng)綜合征的眼部表現(xiàn)。1963年，Renwick和Lawler在研究中發(fā)現(xiàn)遺傳性白內(nèi)障與杜非血型(Duffy blood group)位點(diǎn)發(fā)生共分離現(xiàn)象[2]。1968年，杜非血型被定位于1號(hào)染色體，先天性白內(nèi)障成為人類(lèi)第一種常染色體連鎖遺傳性疾病。此后，許多學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多新的先天性白內(nèi)障遺傳位點(diǎn)。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)三十多種致病基因和上百個(gè)突變位點(diǎn)與先天性白內(nèi)障相關(guān)。

1 晶狀體蛋白基因

晶狀體蛋白90%以上為可溶性蛋白，根據(jù)蛋白在排阻色譜凝膠的洗脫順序分類(lèi)，可將其分為α-晶狀體蛋白、β-晶狀體蛋白和γ-晶狀體蛋白三種類(lèi)型，分別由不同晶狀體蛋白基因編碼。晶狀體的透明性依賴(lài)于晶狀體蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，編碼基因發(fā)生突變可導(dǎo)致晶狀體蛋白結(jié)構(gòu)或功能的異常，影響晶狀體的透明性，進(jìn)而發(fā)生白內(nèi)障。

1.1 α-晶狀體蛋白 α-晶狀體蛋白占晶狀體蛋白總量的40%，包括α-A晶狀體蛋白和α-B晶狀體蛋白兩種類(lèi)型，其編碼基因?yàn)镃RYAA和CRYAB，分別定位于21q22.3和11q22.3-q23.1。α-晶狀體蛋白主要在應(yīng)激狀態(tài)下誘導(dǎo)產(chǎn)生，起分子伴侶的作用，能通過(guò)與晶狀體毒性蛋白結(jié)合，消除或緩沖這些物質(zhì)對(duì)晶狀體透明度的影響，維持晶狀體的透明性。CRYAA基因突變常發(fā)生在保守區(qū)外，如今發(fā)現(xiàn)與先天性白內(nèi)障相關(guān)的突變位點(diǎn)有8個(gè)[3]。α-晶狀體蛋白基因突變導(dǎo)致的先天性白內(nèi)障在不同地域不同個(gè)體中表現(xiàn)出明顯多態(tài)性，帶狀、板層狀、核性、皮質(zhì)性、后極性、Y字縫狀白內(nèi)障等表現(xiàn)型均有報(bào)道[4]。

1.2 β-晶狀體蛋白 β-晶狀體蛋白占晶狀體蛋白總量的35%，根據(jù)蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)不同可分為β-A1～A4以及β-B1～B3兩組，共七種類(lèi)型的晶狀體蛋白。β-A1/A3、β-A2、β-A4晶狀體蛋白的編碼基因?yàn)镃RYBA1/A3、CRYBA2、CRYBA4，分別定位于17q11.2-q12、2q34-q36、22q11.2-q13.1；β-B1～B3晶狀蛋白的編碼基因?yàn)镃RYBB1、CRYBB2和CRYBB3，均定位于22q11.2-q13.1。其中以CRYBA1/A3和CRYBB2晶狀體蛋白基因突變與先天性白內(nèi)障發(fā)生的關(guān)系最為密切。CRYBA1/A3的突變位點(diǎn)，存在91位甘氨酸的缺失，可因家系不同表現(xiàn)為板層白內(nèi)障、粉塵狀核性和粉塵狀板層白內(nèi)障。研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸序列改變，引起蛋白質(zhì)不能折疊和蛋白質(zhì)溶解性下降可能是造成白內(nèi)障的重要原因。CRYBB2有3個(gè)突變點(diǎn)，其突變?cè)诎變?nèi)障表現(xiàn)型中有明顯的異質(zhì)性。

1.3 γ-晶狀體蛋白 γ-晶狀體蛋白占晶狀體蛋白總量的25%，是晶狀體主要的結(jié)構(gòu)蛋白之一，對(duì)晶狀體的發(fā)育、細(xì)胞的分化以及維持晶狀體的透明性起重要作用。γ-晶狀體蛋白主要包括γ-A、B、C、D、E、F和γ-S兩組，其編碼基因分別為CRYGA～F和CRYGS，其中CRYGA～F基因表達(dá)始于最初的纖維細(xì)胞，并在發(fā)育早期繼續(xù)表達(dá)，但只有CRYGC和CRYGD在人類(lèi)晶狀體中高表達(dá)，其基因均定位于2q33-q35。CRYGD基因突變可引起多種類(lèi)型白內(nèi)障：核性金珠樣白內(nèi)障和珊瑚狀白內(nèi)障等。CRYGS在晶狀體發(fā)育晚期開(kāi)始表達(dá)，基因定位于3q27。

2 膜蛋白

晶狀體是一無(wú)血管組織，處于終末分化階段的晶狀體纖維細(xì)胞完全依賴(lài)晶狀體上皮細(xì)胞維持代謝和離子交換。晶狀體細(xì)胞表面的膜蛋白對(duì)保證細(xì)胞間信號(hào)分子的正常傳遞，以及維持晶狀體的透明性起著重要作用[5]。

2.1 縫隙連接蛋白 縫隙連接是一種細(xì)胞膜特化結(jié)構(gòu)，其基本組成單位為細(xì)胞膜的連接小體，相鄰兩個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞膜上的連接小體對(duì)接構(gòu)成一個(gè)縫隙連接。分子量小于1 kDa的物質(zhì)如離子、氨基酸和cAMP等重要的第二信使可以自由通過(guò)縫隙連接。由于晶狀體中無(wú)血管，且晶狀體纖維細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中丟失了所有細(xì)胞器，失去了氧化磷酸化的能力和代謝活性，所以晶狀體纖維細(xì)胞的生存對(duì)細(xì)胞間通信高度依賴(lài)[6]?？p隙連接遍布全身各個(gè)組織，并在各個(gè)組織細(xì)胞間形成廣泛的“通信網(wǎng)絡(luò)”，這種廣泛的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對(duì)維持晶狀體纖維細(xì)胞的滲透壓和代謝平衡至關(guān)重要，并最終維持晶狀體透明[7]。

縫隙連接蛋白是構(gòu)成間隙連接的主要成分，是一類(lèi)由多個(gè)基因家族編碼的蛋白質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)的縫隙連接蛋白有3種：Cx43、Cx46和Cx50，編碼基因分別為GJA1、GJA3和GJA8，分別定位于6q14-qter、13q11-q12和1q21.1。GJA1只在上皮細(xì)胞和分化早期的纖維細(xì)胞中表達(dá)，在分化后的纖維細(xì)胞中被GJA3和GJA8取代。GJA3和GJA8基因突變均可導(dǎo)致核性粉塵狀白內(nèi)障發(fā)生。

2.2 主要內(nèi)源性蛋白IMP是成熟晶狀體纖維中含量最為豐富的膜蛋白，在晶狀體膜內(nèi)高表達(dá)。在細(xì)胞膜內(nèi)IMP單體結(jié)合成四聚體，形成水通道，選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)水分子通過(guò)細(xì)胞膜。通過(guò)減少晶狀體纖維細(xì)胞間的空隙維持晶狀體透明。IMP的編碼基因IMP基因定位于12q14.1-q14.3。Berry等[8]對(duì)兩個(gè)獨(dú)立的家系進(jìn)行連鎖分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，IMP基因突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性先天性白內(nèi)障的發(fā)生。

2.3 內(nèi)源性膜蛋白19MP19也是重要的晶狀體細(xì)胞膜蛋白，對(duì)于維持晶狀體纖維細(xì)胞間、上皮細(xì)胞間、上皮細(xì)胞和纖維細(xì)胞間的離子交換和代謝平衡有著非常重要的作用。MP19的編碼基因?yàn)長(zhǎng)IM2基因，定位于19q13.4。Steele等[9]在轉(zhuǎn)基因小鼠模型上發(fā)現(xiàn)該基因突變與先天性白內(nèi)障的形成有關(guān)，Ponnam等[10]在人類(lèi)常染色體隱性遺傳性先天性白內(nèi)障患者中發(fā)現(xiàn)了LIM2基因錯(cuò)義突變，該基因突變可能導(dǎo)致MP19蛋白功能喪失。

3 細(xì)胞骨架蛋白

細(xì)胞骨架蛋白是重要的胞漿蛋白，構(gòu)成微管、微絲和中間絲。主要起維持細(xì)胞形態(tài)和參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的作用，對(duì)維持晶狀體的透明性非常重要。念珠狀纖維蛋白是唯一一種僅在眼內(nèi)表達(dá)的細(xì)胞骨架蛋白，該蛋白的編碼基因?yàn)锽FSP2，基因定位于3q21.2-q22.3，其突變與常染色體顯性遺傳性先天性白內(nèi)障的發(fā)生密切相關(guān)。

4 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子基因的突變大多發(fā)生在其DNA結(jié)合區(qū)，可影響與靶基因結(jié)合，進(jìn)而影響晶狀體發(fā)育過(guò)程中蛋白質(zhì)的正常表達(dá)，導(dǎo)致晶狀體發(fā)育異常，引起晶狀體混濁。

4.1 熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄因子4基因 熱休克蛋白在蛋白質(zhì)的合成、組裝、轉(zhuǎn)移、折疊、修復(fù)以及變性的過(guò)程中充當(dāng)分子伴侶的作用。熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控HSF4基因的表達(dá)，HSF4基因定位于16q21，該基因發(fā)生突變可影響晶狀體細(xì)胞中蛋白質(zhì)的正常代謝或引起蛋白質(zhì)發(fā)生不規(guī)則聚會(huì)現(xiàn)象，從而導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。

4.2MAF基因 MAF是一類(lèi)堿性區(qū)域亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，存在于晶狀體纖維細(xì)胞中，并在晶狀體發(fā)育過(guò)程中調(diào)控晶狀體蛋白的表達(dá)。MAF基因定位于16q23，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障、小角膜、小眼球、虹膜缺損等眼前段發(fā)育不全。

4.3 垂體同源盒基因3PITX3是RIEC/PITX同源盒基因家族的成員，基因定位于10q25，基因編碼轉(zhuǎn)錄因子在晶狀體和節(jié)前段的發(fā)育中起關(guān)鍵作用。該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致后極性白內(nèi)障，亦可見(jiàn)到合并有眼前段間質(zhì)發(fā)育不全的患者。

4.4 成對(duì)同源盒基因6PAX6的基因產(chǎn)物為兩個(gè)DNA結(jié)合域的調(diào)控蛋白，對(duì)于眼組織的早期發(fā)育、晶狀體的分化和CRYAA、CRYAB基因在晶狀體中的早期表達(dá)起重要作用。PAX6基因定位于11p13，此基因發(fā)生突變可導(dǎo)致患者雙側(cè)先天性眼球震顫，前極性白內(nèi)障，虹膜組織缺失和中央凹發(fā)育不良伴嚴(yán)重的視覺(jué)敏感度下降。

5 其他類(lèi)別基因

包括：①FOXE3基因FOXE3編碼一種與晶狀體及其周?chē)Y(jié)構(gòu)形成有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，基因定位于1p34.3-p32.2附近，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致先天性無(wú)晶狀體眼的發(fā)生。②TMEM114基因TMEM114基因在晶狀體上皮細(xì)胞早期纖維分化和過(guò)渡區(qū)表達(dá)，基因定位于16p13.3，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障。③SOX2基因SOX2與組織特異性伴侶蛋白的相互作用，在眼前段和眼后段發(fā)育中起重要作用。該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障、無(wú)眼或小眼畸形、眼前段發(fā)育不全等。④成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子基因 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)可以誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞分化，其基因定位于15q21-q22，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。⑤鐵蛋白輕鏈基因 鐵蛋白輕鏈基因(FTL)編碼鐵蛋白的1個(gè)亞基，該蛋白的表達(dá)受細(xì)胞內(nèi)鐵濃度的調(diào)節(jié)。FTL基因定位于19q13.3，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致遺傳性高鐵白內(nèi)障綜合征的發(fā)生，患者表現(xiàn)為不伴鐵過(guò)載的血清鐵蛋白增高和早發(fā)性雙眼核性白內(nèi)障。⑥線(xiàn)粒體DNA基因 線(xiàn)粒體的主要功能是在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)氧化磷酸化作用生成ATP，為細(xì)胞進(jìn)行正常的生命活動(dòng)提供能量。晶狀體內(nèi)3%的葡萄糖在線(xiàn)粒體內(nèi)經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)產(chǎn)生25%的ATP。線(xiàn)粒體DNA編碼三羧酸循環(huán)與氧化磷酸化所需的各種酶，線(xiàn)粒體DNA基因發(fā)生突變可導(dǎo)致晶狀體能量代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致先天性白內(nèi)障發(fā)生。

⑦甘油酯激酶基因 甘油酯激酶基因定位于7q33-q36.1，該基因與單純性先天性白內(nèi)障的發(fā)生相關(guān)。目前，其導(dǎo)致白內(nèi)障的機(jī)制尚未完全明確。⑧EphA2酪氨酸激酶受體基因 EphA2酪氨酸激酶受體基因定位于1p36，該基因與常染色體顯性遺傳性先天性白內(nèi)障的發(fā)生相關(guān)。⑨葡糖胺(N-乙?；?轉(zhuǎn)移酶2基因 葡糖胺(N-乙?；?轉(zhuǎn)移酶2基因定位于6p24，該基因與常染色體隱性遺傳性先天性白內(nèi)障的發(fā)生相關(guān)。⑩類(lèi)固醇5α-還原酶3型基因 類(lèi)固醇5α-還原酶3型基因是常染色體隱性遺傳病“Kahrizi綜合征”的致病基因，患者表現(xiàn)為智力發(fā)育遲滯、眼組織缺失、白內(nèi)障等癥狀。與糖類(lèi)代謝相關(guān)的酶基因 目前已證實(shí)：17號(hào)染色體上的半乳糖激酶基因缺陷，可導(dǎo)致晶狀體胚胎核、胎兒核、Y字縫及皮質(zhì)部混濁；19號(hào)染色體上的溶酶體α-甘露糖酐酶基因缺陷，可導(dǎo)致后極部皮質(zhì)混濁；山梨醇脫氫酶基因異?？蓪?dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。與性染色體相關(guān)的基因 到目前為止，所發(fā)現(xiàn)的以性染色體連鎖方式遺傳的先天性白內(nèi)障均是某些系統(tǒng)異常綜合征(如Nance-Horan綜合征、Alport綜合征、Lowe綜合征、Conradi-Hunermann-Happle綜合征和Oculo-facio-cardio-dental綜合征等)的一個(gè)組成部分，以上綜合征的致病基因分別定位于Xp21.1-p22.3、Xq22、Xq26.2、Xp22.3和Xq27-q28。

6 小結(jié)

先天性白內(nèi)障類(lèi)型眾多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，任何與晶狀體發(fā)育和分化有關(guān)的基因突變都可導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。遺傳性先天性白內(nèi)障具有明顯的遺傳異質(zhì)性，一方面表現(xiàn)為不同基因的突變可導(dǎo)致相同表型的白內(nèi)障，不同表型的白內(nèi)障也可由相同基因的突變所致；另一方面同一基因的突變?cè)诩蚁档牟煌颊咧g以及同一患者的不同眼別之間存在著明顯的表型差異[11]。由于臨床表型和致病基因之間幾乎沒(méi)有確切的對(duì)應(yīng)關(guān)系，因此無(wú)法從臨床表型直接推測(cè)致病基因。目前，雖然已經(jīng)明確三十多種致病基因和上百個(gè)基因突變位點(diǎn)與先天性白內(nèi)障相關(guān)，但仍有許多與先天性白內(nèi)障相關(guān)的致病基因尚未發(fā)現(xiàn)或定位不明確。對(duì)此還需深入和廣泛的研究，期待有更多新的遺傳因素被發(fā)現(xiàn)。