全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸不同用法的療效與安全性研究

段虹昊，馬建兵，李輝，肖琳，趙光輝，郭浩

(西安交通大學醫(yī)學院附屬紅會醫(yī)院膝關(guān)節(jié)外科，陜西 西安 710054)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸不同用法的療效與安全性研究

段虹昊，馬建兵*，李輝，肖琳，趙光輝，郭浩

(西安交通大學醫(yī)學院附屬紅會醫(yī)院膝關(guān)節(jié)外科，陜西 西安 710054)

目的 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用氨甲環(huán)酸最為常用的給藥方案是兩次靜脈給藥，但在臨床操作中可操作性較差。本研究旨在比較單次氨甲環(huán)酸靜脈注射結(jié)合局部關(guān)節(jié)腔灌注與傳統(tǒng)的兩次靜脈給藥的有效性及安全性。方法 2015年4月至2016年1月，我們共收治187例行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)的內(nèi)翻畸形的骨關(guān)節(jié)炎患者，隨機分為實驗組與對照組，實驗組91例，松止血帶前20 min給予1 g氨甲環(huán)酸靜脈滴注，關(guān)閉關(guān)節(jié)囊后給予關(guān)節(jié)腔1 g氨甲環(huán)酸灌注；對照組96例，松止血帶前20 min給予1 g氨甲環(huán)酸靜脈滴注，3 h后追加同等劑量的氨甲環(huán)酸。兩組患者術(shù)后均常規(guī)放置引流管，術(shù)后夾閉4 h。術(shù)后1、3、5 d檢測血常規(guī)、D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP)。術(shù)后第5～7天安排患者行雙下肢深靜脈彩超觀察深靜脈血栓發(fā)生率。采用Student’st test，Pearson’s chi-square test，and Fisher’s exact test進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果 實驗組總失血量為(619±272)mL，對照組為(676±237)mL，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.78)。實驗組術(shù)后引流量為(171±152)mL，對照組為(241±174)mL，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義(P=0.023)。實驗組術(shù)后輸血率9.9%(9/91)，對照組為11.5%(11/96)，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.23)。術(shù)后7 d兩組各有6例深靜脈血栓發(fā)生，均為孤立性小腿肌間隙血栓，給予常規(guī)抗凝治療后未進展為近端深靜脈血栓或者肺栓塞。深靜脈血栓發(fā)生率兩組相比差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 氨甲環(huán)酸靜脈滴注結(jié)合局部關(guān)節(jié)腔灌注具有與兩次靜脈給藥類似的臨床療效與安全性，但因其單次給藥，臨床可操作性更好。

氨甲環(huán)酸；全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；失血量

單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)術(shù)后失血量高達1 000～1 500 mL，其中約11%～67%的患者需要自體或異體輸血，這不僅增加了患者的經(jīng)濟負擔，而且將大大增加諸如免疫抑制、溶血反應、傳染病等各種風險[1]。各種行之有效的方法如術(shù)前優(yōu)化血紅蛋白水平、術(shù)中控制性低血壓、術(shù)中術(shù)后使用止血藥物等已經(jīng)大大降低了TKA的失血量及輸血需求。

其中，氨甲環(huán)酸(Tranexamic acid，TA)降低TKA術(shù)后失血量的有效性和安全性已經(jīng)被臨床廣泛接受[2]。不管是全身性靜脈使用還是局部的關(guān)節(jié)腔給藥都被證明是安全有效的，而且兩者有效性相當[3]。但全身結(jié)合局部使用TA的有效性與安全性鮮有報道。為此我們設(shè)計了一項前瞻性、隨機、對照實驗，以目前常用的兩次靜脈給藥法為對照，評估全身結(jié)合局部TA使用降低TKA失血量的安全性及有效性。

1 研究對象和方法

1.1 一般資料 2015年4月至2016年1月，共納入187例行單側(cè)TKA的骨關(guān)節(jié)炎患者，排除貧血、出血性傾向及血栓形成傾向的患者。實驗通過西安市紅會醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。入組的患者采用隨機數(shù)字表法隨機分為實驗組和對照組。記錄資料包括：a)人口學資料如年齡、性別、體重指數(shù)等；b)相關(guān)實驗室指標如標準化凝血酶時間、部分活化凝血酶時間、血紅蛋白、紅細胞壓積等；c)患者基礎(chǔ)身體狀況如美國麻醉學會評分、合并病如糖尿病、高血壓等。兩組患者基本資料見表1。

1.2 手術(shù)方法及術(shù)后處理 手術(shù)假體全部采用后穩(wěn)定型骨水泥固定人工膝關(guān)節(jié)，手術(shù)由同一組醫(yī)師完成，采用髕旁內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)囊入路，術(shù)中均使用止血帶。所有患者給予髕骨面修整而不進行髕骨置換。實驗組91例，松止血帶前20 min給予1 g氨甲環(huán)酸靜脈滴注，關(guān)節(jié)囊縫合后給予關(guān)節(jié)腔1 g氨甲環(huán)酸灌注；對照組96例，分別于松止血帶前20 min和術(shù)后3 h給予1 g氨甲環(huán)酸靜脈滴注。兩組患者均常規(guī)留置引流管并夾閉4 h，術(shù)后24～48 h拔除引流管。統(tǒng)一使用利伐沙班與靜脈泵抗凝，術(shù)后1、3、5 d復查血紅蛋白，低于90 g/L并出現(xiàn)急性貧血癥狀者給予輸血治療。

關(guān)于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血量的估算，目前主要采用Sehat[4]等的方法：術(shù)前測量所有患者的身高和體重，并據(jù)此計算出總血容量，繼而結(jié)合血細胞比容(hematocrit，HCT)估算出失血總量?；颊叩男g(shù)前血容量(blood volume，BV)=k1×H3+k2×W+k3。其中BV是患者的術(shù)前血容量(L)，H是身高(m)，w是體質(zhì)量(kg)；常數(shù)項男性k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3?；颊叩募t細胞總丟失量=BV×(HCT術(shù)前-HCT術(shù)后)。如果有輸血，需將輸血量加上。BV=kl×H3+k2×W+k3。其中BV是患者的術(shù)前血容量(L)，H是身高(m)，w是體質(zhì)量(kg)；常數(shù)項男性k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。

術(shù)后密切觀察傷口情況，包括出血、血腫、脂肪液化、感染等情況。術(shù)后第7天安排患者行雙下肢深靜脈彩超檢測深靜脈血栓。術(shù)后3個月門診或電話隨訪癥狀性深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)或肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的發(fā)生。兩組患者術(shù)后基本資料見表2。

1.3 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)收集由專人完成，計數(shù)資料采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用范圍和中位數(shù)表示，采用秩和檢驗。檢驗水準為雙側(cè)P<0.05。數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件系統(tǒng)進行分析。

表1 患者基本資料

表2 術(shù)后基本資料比較

2 結(jié) 果

2.1 總失血量 實驗組總失血量為(619±272)mL(240～1 209)mL，對照組失血量為(676±237)mL(310～1 563 mL)。兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.78)。

2.2 顯性失血量 實驗組顯性失血量為(171±152)mL，對照組為(188±174)mL，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義(P=0.023)。

2.3 深靜脈血栓發(fā)生率 于術(shù)前及術(shù)后第7天行雙下肢彩色多普勒超聲檢查，術(shù)后3個月電話隨訪詢問肢體腫脹等深靜脈血栓及肺栓塞相關(guān)癥狀。本研究實驗組及對照組各有6例深靜脈血栓發(fā)生，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義。兩組在隨訪期內(nèi)均無肺栓塞相關(guān)癥狀發(fā)生(見表3)。

組 別n引流量(mL)失血總量(mL)隱性失血量(mL)肌間隙血栓(%)對照組96241±174676±237477±4790.061實驗組91171±152619±272431±2750.065P 值0.0230.7800.0370.018

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，全身結(jié)合局部使用氨甲環(huán)酸與傳統(tǒng)的兩次靜脈給藥法有效性與安全性相當?？紤]到前者使用的氨甲環(huán)酸總量稍小，而且無需術(shù)后定時追加，所以認為這種新的給藥方式具有更高的效價比和可操作性。

本研究在以往靜脈、局部和口服給藥的基礎(chǔ)上開發(fā)了一種較為新穎的TA給藥途徑，為臨床進一步優(yōu)化TA使用方案提供了一個新的選擇。全身結(jié)合局部使用氨甲環(huán)酸已有報道。國內(nèi)學者對局部給藥、全身結(jié)合局部給藥和對照組進行比較，發(fā)現(xiàn)相比于對照組，兩者均可顯著降低總失血量，而聯(lián)合給藥組具有更低的血紅蛋白下降幅度和更少的引流量[5-6]。黃澤宇等[7]的研究發(fā)現(xiàn)1.5 g TA靜脈給藥聯(lián)合1.5 g TA局部給藥與兩次1.5 g TA靜脈給藥相比，并不能明顯降低總失血量及輸血率，但聯(lián)合給藥具有更低的血紅蛋白下降幅度、更少的引流量和更輕微的術(shù)后腫痛。本研究并未發(fā)現(xiàn)這種優(yōu)勢，這可能與本研究較小的TA使用總量有關(guān)。

本研究有以下四個缺陷。首先，本研究缺乏一個空白對照組。由于氨甲環(huán)酸降低TKA圍術(shù)期失血量的證據(jù)已經(jīng)足夠充分，此時再引入一個空白對照組是不符合倫理學要求的。而本研究的目的是比較聯(lián)合給藥與單純靜脈給藥的優(yōu)劣，以單純靜脈給藥為對照組可獲得類似水平的證據(jù)；其次，本研究聯(lián)合給藥與全身給藥的藥物總劑量不一致，這是由我院所使用的氨甲環(huán)酸劑型所決定的。但本研究中聯(lián)合給藥以較小的劑量獲得了相似的臨床效果，從側(cè)面證實了聯(lián)合給藥的優(yōu)越性；第三、本研究術(shù)后深靜脈血栓篩查選用的是B超，并未采用靜脈造影這一標準方法，可能在診斷深靜脈血栓的準確率方面存在不足之處。但本研究在術(shù)后3個月隨訪時以臨床癥狀和體征來判斷深靜脈血栓及PE的發(fā)生，對兩者安全性的判斷具有充分的證據(jù)，可以彌補其不足；第四、本研究納入標準較嚴格，其優(yōu)點是研究對象一致性較好，但不足以評價聯(lián)合使用氨甲環(huán)酸對合并基礎(chǔ)疾病較多患者的有效性及安全性，在臨床推廣應用受到一定的限制。但前期曾有文獻報道靜脈使用氨甲環(huán)酸對基礎(chǔ)病較多的患者是安全有效的，所以，在后期的研究中應該進一步針對這類人群進行研究。

氨甲環(huán)酸的使用經(jīng)歷了一個曲折的發(fā)展歷程。早在1995年Benoni[8]等就發(fā)現(xiàn)松止血帶前靜脈滴注TA可降低膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的失血量，并可明顯降低輸血需求，但出于對其安全性的考慮TA在TKA圍手術(shù)期的應用并沒有得到推廣。近年來由于對TKA術(shù)后的隱性失血量認識逐漸增多，TA的有效性及安全性得到了越來越多的關(guān)注。Lin等[9]施行小切口TKA時于松止血帶前10 min經(jīng)靜脈給予TA 1 g，術(shù)后實驗組和對照組總失血量分別為833 mL和1 453 mL，而輸血率分別為4%和20%。這證明TA可有效降低TKA圍手術(shù)期的失血量。但關(guān)于TA的給藥劑量及給藥方法仍有較多爭議。Lin等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，相比對照組失血量的1 222 mL，術(shù)中單次給藥即可明顯降低至總失血量1 035 mL，而術(shù)前追加TA對降低總失血量無明顯作用(986 mL)。而另一項研究支持術(shù)中靜點結(jié)合術(shù)后3 h追加這種給藥方法[11]。這些研究及一項最新的Meta分析顯示TA靜脈給藥TKA術(shù)后引流量均高達400～800 mL，這提示靜脈給藥不能有效地降低TKA術(shù)后的引流量[12]。Maniar等[13]比較了術(shù)中松止血帶前單次TA(10 mg/kg)靜脈輸注、術(shù)中+術(shù)前、術(shù)中+術(shù)后、術(shù)前+術(shù)中+術(shù)后給藥四種靜脈給藥方法，發(fā)現(xiàn)術(shù)前+術(shù)中+術(shù)后引流量(303 mL)及總失血量(688 mL)均為最少，而單純術(shù)中使用組引流量最多，術(shù)前+術(shù)中總失血量最多。但文章并沒有報告深靜脈血栓發(fā)生率，所以術(shù)前+術(shù)中+術(shù)后TA給藥的安全性值得進一步考慮。

為了進一步降低TA誘發(fā)深靜脈血栓的風險，TA局部使用逐漸得到了關(guān)注。Wong等[14]于手術(shù)結(jié)束前5 min給予關(guān)節(jié)局部應用1.5 g或3.0 g TA，發(fā)現(xiàn)單側(cè)TKA術(shù)后1.5 g和3 g組平均失血量分別為1 295 mL和1 208 mL，但安慰劑組失血量平均值為1 610 mL，三者深靜脈血栓發(fā)生率無明顯差異，這提示單純關(guān)節(jié)內(nèi)使用氨甲環(huán)酸可降低TKA術(shù)后失血量，但作用較為有限，TA局部使用結(jié)合引流管夾閉可明顯降低TKA術(shù)后引流量[15]。所以本研究采用靜脈滴注聯(lián)合關(guān)節(jié)內(nèi)灌注TA這一給藥方法，結(jié)果證明雙途徑給藥可同時降低引流量及隱性失血量，從而更有效的降低總失血量。

本研究輸血率相對較高的原因可能與本地區(qū)輸血指證相對較寬有關(guān)。相較于其他研究主張的80 g/L，甚至70 g/L血紅蛋白水平，我們采取的輸血指證為低于90 g/L且伴有臨床癥狀者。

總之，本研究證實，全身應用結(jié)合局部關(guān)節(jié)腔灌注TA可明顯降低TKA術(shù)后失血量，并不增加深靜脈血栓及PE的發(fā)生率，是一種高效、便宜、安全的TKA圍手術(shù)期血液管理方法。

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Different Regimen of Tranexamic Acid Application on TKA：The Safety and Efficacy Analysis

Duan Honghao，Ma Jianbing，Li Hui，et al

(Department of Knee Surgery，Hong Hui Hospital，College of Medicine，Xi’an Jiaotong university，Xi’an 710054，China)

Objective To explore the perioperative efficiency and safety of different regimen of tranexamic acid (TA) in total knee arthroplasty (TKA).Methods We prospectively enrolled 187 patients operated on from April 1，2015 to January 31，2016 and randomly divided them in to two groups which were then named TA group (1 g of TA infused intravenous 20 minutes before tourniquet deflation and one dose of 1 g TA injected into articular cavity) and control group(1 g of TA infused intravenous 20 minites before tourniquet deflation andanother dose 3 hours after operation).Then we detectedthe change in blood routine，D-dimer，F(xiàn)DP and observe the incidence of deep venous thrombosisbetween the two groups.Results The total blood loss was less for patients in the TA group than for the control group：(619±272)mL versus (676±237)mL，respectively，there was no significant difference between the two groups(P=0.78).However，the total amount of drainage after operation in the two groups was significantly different：(171±152)mL versus (241±174)mL (P=0.023).There was no significant difference in blood transfusion rate between the two groups：9.9% versus 11.5%(P=0.23)，and the incidence of DVT was similar for both groups.Conclusion Compared to two intravenous administration，tranexamic acid intravenous drip combined with local joint cavity perfusion has the same efficiency and safety，andhigher clinical operability.

tranexamic acid；total knee arthroplasty；blood loss

1008-5572(2017)01-0005-04

陜西省自然科學基金項目(2014JM4156)；*本文通訊作者：馬建兵

段虹昊，馬建兵，李輝，等.全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸不同用法的療效與安全性研究[J].實用骨科雜志，2017，23(1)：5-8.

R687.4+2

B

2016-06-13

段虹昊(1983— )，男，主治醫(yī)師，西安交通大學醫(yī)學院附屬紅會醫(yī)院關(guān)節(jié)外科膝關(guān)節(jié)病區(qū)，710054。