成人單核細(xì)胞增生李斯特菌腦膜炎3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

· 病例報(bào)告 ·

成人單核細(xì)胞增生李斯特菌腦膜炎3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭益群 尹玉東 王春雷 谷 麗*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院感染和臨床微生物科，北京 100020)

李斯特菌腦膜炎是由單核細(xì)胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes，Lm)感染引起的細(xì)菌性腦膜炎，通常發(fā)生于免疫功能受損的病人，多通過(guò)污染的食物(生牛奶、奶酪、冷藏食物等)傳播。可能與飲食習(xí)慣有關(guān)，歐美國(guó)家報(bào)道較多，國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。Lm已成為許多發(fā)達(dá)國(guó)家急性細(xì)菌性腦膜炎的常見致病菌[1-2]。隨著國(guó)內(nèi)飲食西化的一些改變，艾滋病、腫瘤病人生存期延長(zhǎng)等因素，發(fā)病率有升高的趨勢(shì)。本文總結(jié)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院近兩年收治的3例成人社區(qū)獲得性Lm腦膜炎的臨床特點(diǎn)，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)該病的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸。提高臨床醫(yī)生對(duì)于Lm腦膜炎的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

選取2013年6月至2015年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院確診的3例Lm腦膜炎病人。

1)Lm腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)并滿足下列條件之一：①腦脊液培養(yǎng)或涂片發(fā)現(xiàn)Lm；②血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)Lm，且腦脊液白細(xì)胞>100×106/L或腦脊液蛋白升高[3]。

2)Lm腦膜炎治愈標(biāo)準(zhǔn)：停用抗菌藥物1個(gè)月后無(wú)臨床癥狀復(fù)發(fā)、腦脊液細(xì)胞學(xué)正常且腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性[4]。3例均為女性，均存在免疫功能異常的基礎(chǔ)疾病，1例系統(tǒng)性硬化癥，1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例丙肝肝硬化及糖尿病，前2例均長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療。3例臨床特征共性是發(fā)熱、頭痛及不同程度意識(shí)改變。1例腦脊液培養(yǎng)出Lm，余2例血培養(yǎng)為L(zhǎng)m。首次腰椎穿刺顯示腦脊液白細(xì)胞總數(shù)、蛋白中等程度升高，糖、氯減低。細(xì)胞分類中，2例以多核細(xì)胞為主，1例以單核細(xì)胞為主。3例在確診之前抗生素使用均沒有覆蓋Lm，其中例1在沒有病原學(xué)結(jié)果前診斷為結(jié)核性腦膜炎，給以抗結(jié)核治療，例2由于既往有隱球菌肺炎病史而擬診為隱球菌腦膜炎，給予抗真菌治療，例3雖然初步診斷為細(xì)菌性腦膜炎，但給予頭孢類抗菌治療，沒有覆蓋Lm。例3腦實(shí)質(zhì)受累，且合并蛛網(wǎng)膜下腔出血，該病人最終死亡，另外2例病原學(xué)明確后經(jīng)抗感染目標(biāo)治療均治愈，分別使用有效抗生素30 d及52 d后停用，并經(jīng)復(fù)查腦脊液正常，至今仍于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科隨診中，未再?gòu)?fù)發(fā)(表1)。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

國(guó)內(nèi)臨床資料較完整的病例報(bào)道13 篇[5-17]，共報(bào)道病例18例。加上首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院3例確診病例共21例?？偨Y(jié)臨床特點(diǎn)。

2.1 一般情況及臨床表現(xiàn)

發(fā)病年齡46(22～73)歲。男女性別比例1∶1.3。有基礎(chǔ)疾病、存在免疫功能低下者占47.6%(10/21)。所有病人都有高熱(>39 ℃)、頭痛，發(fā)生嘔吐的占71.4%(15/21)，存在意識(shí)改變者71.4%(15/21)，頸強(qiáng)直90.5%(19/21)，腦膜炎三聯(lián)征(發(fā)熱、頸強(qiáng)直、意識(shí)改變)61.9%(13/21)，有腦實(shí)質(zhì)受累表現(xiàn)者33.3%(7/21)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

21例病人中血培養(yǎng)陽(yáng)性7例(33.3%)，腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性17例(81.0%)。全血白細(xì)胞中位數(shù)為12.1(5.8，22.2)×109/L，以中性粒細(xì)胞升高為主86.2%(70.1%，94.1%)。腦脊液分析：氯111.2(93～123)mmol/L，葡萄糖1.6(0.2～5.4)mmol/L，蛋白1.16(0.053～5.21)g/L，白細(xì)胞數(shù)456(41，6720)×106/L，多核細(xì)胞百分比 59%(5%，92%)。

2.3 診治和預(yù)后

21例中有17例可明確確診時(shí)間，確診距發(fā)病時(shí)間中位數(shù)8(4～21)d。初步診斷有誤的9例：4例初步診斷為結(jié)核性腦膜炎，2例初步診斷為病毒性腦膜炎，3例初步診斷為隱球菌腦膜炎。早期經(jīng)驗(yàn)性治療使用青霉素僅有1例，應(yīng)用頭孢抗菌治療共15例，有4例使用了氟喹諾酮類，1例使用美羅培南。存活病例中有11例明確報(bào)道了有效治療后體溫恢復(fù)正常時(shí)間，中位時(shí)間6(3～17)d，10例明確報(bào)道治療后腦脊液恢復(fù)正常時(shí)間，中位數(shù)21(7～30)d。治愈12例，死亡4例，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥3例，自動(dòng)出院2例。其中4例死亡病例均存在血流感染。合并Lm血流感染病死率為57%(4/7)。

表1 3例單核細(xì)胞增生李斯特菌腦膜炎臨床特征

SSc：systemic sclerosis；SLE：systemic lupus erythmatosus；2-DM：type 2 diabetes mellitus；Tmax ：maximal body temperature；GCS：Glasgow Coma Scale；CSF：cerebrospinal fluid；WBC：white bload cell；SAH：subarachnoid hemorrhage； HRZE：isoniazid+rifampin+pyrazinamide +ethambutol.

3 討論

李斯特菌屬(Listeria)有2個(gè)群7個(gè)種，其中單核細(xì)胞增生性李斯特菌是主要致病菌。Lm為革蘭陽(yáng)性桿菌，需氧或兼性厭氧，最適在含有CO2的微需氧環(huán)境中生長(zhǎng)，生長(zhǎng)溫度范圍1.5～45.0 ℃，能在普通冰箱冷藏室生長(zhǎng)，是一種典型的耐冷性細(xì)菌，同時(shí)還具有耐鹽性，并可以在pH2.5環(huán)境中生存。其廣泛存在于自然界，也是一些食物，主要是鮮奶產(chǎn)品、海產(chǎn)品、肉蛋類、禽類等的污染物。Lm是一種人畜共患的病原菌，主要通過(guò)糞口途徑傳播，易感人群為高齡、孕婦、新生兒及免疫功能低下者。健康人感染Lm后多不發(fā)病，Lm突破健康人腸道黏膜屏障后主要在肝細(xì)胞繁殖擴(kuò)增，直至被T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答清除[3]。但在免疫異常人群，尤其是T細(xì)胞免疫功能異常時(shí)，Lm可在肝細(xì)胞大量擴(kuò)增，并經(jīng)血液循環(huán)播散至全身。免疫功能低下者感染主要表現(xiàn)為血流感染及腦膜炎。文獻(xiàn)[18-20]報(bào)道病死率高達(dá)24%～62%。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院3例病人均存在免疫功能低下的情況，其中1例死亡。本文國(guó)內(nèi)病例資料總結(jié)，47.6%病人存在免疫功能低下，4例死亡，2例放棄治療自動(dòng)離院。病死率為21%(4/19)。其中死亡病例均存在血流感染，本文中病例有7例血培養(yǎng)陽(yáng)性，病死率為57%(4/7)，可見伴有血流感染病人的病死率更高，這4例血流感染病人3例死亡原因?yàn)楦腥局卸拘孕菘?，多臟器功能衰竭，且均于入院后1周內(nèi)死亡，與文獻(xiàn)[20]報(bào)道的死亡原因類似。美國(guó)的一項(xiàng)有關(guān)非圍產(chǎn)期李斯特菌病死亡高危因素研究[21]顯示，李斯特菌病病人入院時(shí)存在血流感染在所有死亡高危因素中排在首位，病死率為23.7%。

由于單核細(xì)胞增生李斯特菌腦膜炎臨床表現(xiàn)及腦脊液特點(diǎn)均缺乏特異性，故早期誤診率高。其臨床表現(xiàn)與其他細(xì)菌性腦膜炎類似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、 嘔吐、意識(shí)改變和腦膜刺激征。約43%的病人有經(jīng)典的三聯(lián)征：發(fā)熱、頸項(xiàng)強(qiáng)直和意識(shí)改變。易合并腦實(shí)質(zhì)感染(約占10%)，產(chǎn)生癲癇及中樞神經(jīng)局部受累的癥狀體征[22]。本文文獻(xiàn)總結(jié)具有三聯(lián)征的占61.9%(13/21)。有腦實(shí)質(zhì)受累表現(xiàn)的33.3%(7/21)，高于文獻(xiàn)[20-22]報(bào)道，可能與入選病例均為個(gè)案報(bào)道，病情相對(duì)復(fù)雜有關(guān)。

單核細(xì)胞增生李斯特菌腦膜炎腦脊液檢查結(jié)果有時(shí)與結(jié)核性腦膜炎難以鑒別，本院1例病人早期腦脊液表現(xiàn)為糖及氯化物減低，細(xì)胞數(shù)中等程度增多且以單核細(xì)胞增多為主，誤診為結(jié)核性腦膜炎并予抗結(jié)核治療。本文的文獻(xiàn)總結(jié)中也同樣有5例初步診斷為結(jié)核性腦膜炎(23.8%)?？偨Y(jié)21例病人的腦脊液特點(diǎn)，表現(xiàn)為糖及氯化物減低，蛋白及白細(xì)胞數(shù)中等程度增高，相對(duì)于其他細(xì)菌性腦膜炎，細(xì)胞數(shù)升高并不顯著，且細(xì)胞分類也并不具有典型細(xì)菌性腦膜炎的特點(diǎn)。本文21例中有7例單核細(xì)胞超過(guò)50%，最高一例達(dá)到95%，多核細(xì)胞超過(guò)75%的僅有4例，最高一例81%。有文獻(xiàn)[18]報(bào)道，相比其他病原的細(xì)菌性腦膜炎，Lm腦膜炎病人腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白較低，且多核細(xì)胞百分比更低。腦脊液細(xì)胞數(shù)通過(guò)腦脊液分析經(jīng)常難以鑒別Lm、結(jié)核菌或其他細(xì)菌感染，也造成臨床上確診Lm腦膜炎的時(shí)間延長(zhǎng)，本文文獻(xiàn)總結(jié)確診距發(fā)病時(shí)間中位數(shù)8(4～21)d，與國(guó)外報(bào)道[23]類似。但Lm腦膜炎病人的外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)多數(shù)還是升高，并主要是以中性粒細(xì)胞升高為主，具有細(xì)菌感染后特點(diǎn)，本文總結(jié)白細(xì)胞中位數(shù)為12.1(5.8～22.2)×109/L，以中性粒細(xì)胞升高為主86.2%(70.1%～94.1%)。故對(duì)于易感人群結(jié)合其腦脊液及外周血檢驗(yàn)特點(diǎn)，診斷Lm腦膜炎仍有跡可循。Lm腦膜炎最終確診依靠腦脊液培養(yǎng)和/或血培養(yǎng)。CSF涂片發(fā)現(xiàn)Lm陽(yáng)性率很低，文獻(xiàn)[3]報(bào)道不到30%。所以此類病人早期多次送檢血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)至關(guān)重要。

本文統(tǒng)計(jì)治愈案例應(yīng)用抗生素包括了青霉素G、氨芐西林、美羅培南、左氧氟沙星、莫西沙星、利福平、阿米卡星等藥物，其中有10例聯(lián)合用藥。有效治療后體溫正常時(shí)間中位數(shù)6 d，腦脊液恢復(fù)正常中位數(shù)21 d，抗生素使用療程中位時(shí)間為4周。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于Lm腦膜炎的治療方案的選擇及最佳的治療療程并不確定。Lm對(duì)頭孢菌素天然耐藥，大劑量青霉素或氨芐西林是李斯特菌腦膜炎推薦治療藥物[22]。有文獻(xiàn)[18, 21-22]報(bào)道，甲氧芐啶-磺胺甲嗯唑、利福平、萬(wàn)古霉素、氟喹諾酮類、碳青霉烯類、氨基糖甙類等藥物對(duì)于單核細(xì)胞增生李斯特菌也有治療作用。體外試驗(yàn)及動(dòng)物研究顯示氨基糖苷類與青霉素有協(xié)同殺菌作用，故慶大霉素常被推薦用于聯(lián)合治療。但也有研究提出聯(lián)合使用氨基糖苷類抗菌藥物會(huì)顯著增加Lm腦膜炎病人不良轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)，因此其在Lm感染治療中的應(yīng)用仍存爭(zhēng)議[18, 20]。目前推薦單核細(xì)胞增生李斯特菌腦膜炎的抗生素療程至少2～3周，免疫力低下者可延長(zhǎng)療程至6周。國(guó)內(nèi)對(duì)于細(xì)菌性腦膜炎，臨床初始經(jīng)驗(yàn)性治療常常選用頭孢曲松等三代頭孢治療，因此不能早期覆蓋Lm，常常造成治療延誤。從本文文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的小樣本統(tǒng)計(jì)結(jié)果，初始治療僅有1例應(yīng)用了青霉素治療，15例使用了頭孢菌素類，充分顯示國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)于Lm感染認(rèn)識(shí)的不足。近期國(guó)外1項(xiàng)有關(guān)Lm中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的多中心回顧性研究[23-24]顯示，治療延誤及癲癇發(fā)作與病死率密切相關(guān)。且發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括了治療延誤及血流感染。故對(duì)于臨床醫(yī)生早期能夠意識(shí)到Lm感染及選擇有效抗生素對(duì)于病人的預(yù)后至關(guān)重要。

單核細(xì)胞增生李斯特菌感染與飲食習(xí)慣密切相關(guān)，隨著國(guó)內(nèi)飲食習(xí)慣西化，進(jìn)食生冷食品的日益增多，加之我國(guó)人口老齡化，腫瘤病人及器官移植病人生存時(shí)間的延長(zhǎng)，免疫抑制劑使用增多等諸多因素，勢(shì)必造成Lm感染率的升高，臨床醫(yī)生要提高對(duì)于該菌的認(rèn)識(shí)，對(duì)于Lm的易感人群，積極進(jìn)行微生物學(xué)檢測(cè)和早期經(jīng)驗(yàn)性選擇覆蓋單核細(xì)胞增生李斯特菌的抗生素，提高病人生存率。

[1] van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, et al. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis[J]. N Engl J Med,2004,351(18):1849-1859.

[2] Thigpen M C, Whitney C G, Messonnier N E, et al. Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007[J]. N Engl J Med,2011,364(21):2016-2025.

[3] Werbrouck H, Grijspeerdt K, Botteldoorn N, et al. Differential inlA and inlB expression and interaction with human intestinal and liver cells by Listeria monocytogenes strains of different origins[J]. Appl Environ Microbiol,2006,72(6):3862-3871.

[4] Temple M E, Nahata M C. Treatment of listeriosis[J]. Ann Pharmacother,2000,34(5):656-661.

[5] 王玉芬，王蘭竹. 李斯特氏菌腦膜炎一例報(bào)告[J]. 中華傳染病雜志,1986,4(4):235.

[6] 李珍大，王麗華，張小衛(wèi)，等. 產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌致化膿性腦膜炎2例[J]. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2002,25(5):292.

[7] 熊旭東，嚴(yán)慧萍，謝芳，等. 敗血癥、腦膜腦炎型產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌病一例[J]. 臨床內(nèi)科雜志,2003,20(6):302.

[8] 王波，康焰，金小東. 腦膜腦炎型單核細(xì)胞增多性李斯特菌敗血癥伴橫紋肌溶解癥一例[J]. 中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2006,5(1):54-55.

[9] 付素芬，潘陳為，周光耀. 單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦膜炎一例[J]. 中華傳染病雜志,2007,25(10):583.

[10]徐德民，武濤，周美寧. 重癥腦膜腦炎型李斯特菌病一例[J]. 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2008,15(5):392-393.

[11]何竑超，王祥慧，徐達(dá)，等. 腎移植術(shù)后李斯特菌腦膜炎一例報(bào)道[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2008,28(5):616-617.

[12]劉袁媛，張文宏，王馮濱. 重癥單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦膜腦炎1例[J]. 微生物與感染,2011,6(3):153-157.

[13]侯曉艷，武嶺，孟強(qiáng). 產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌腦膜腦炎1例[J]. 中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2011,37(1):41, 45.

[14]周志平，謝揚(yáng)新，秦恩強(qiáng)，等. 慢加急性肝功能衰竭并發(fā)李斯特菌敗血癥、腹膜炎及腦膜腦炎1例[J]. 疑難病雜志,2013,12(11):886.

[15]梁瑞娟，韓瀟，羅玲，等. 開放性肺結(jié)核合并李斯特菌腦膜炎一例[J]. 中華內(nèi)科雜志,2014,53(3):218-219.

[16]郭永征，朱彪，梁偉峰，等. 成人產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌腦膜炎五例臨床分析[J]. 中華臨床感染病雜志,2015,8(2):147-149.

[17]陳學(xué)兵. 單核細(xì)胞增生李斯特菌血流感染并發(fā)腦膜炎腦梗死1例[J]. 中國(guó)感染與化療雜志,2015,15(2):178-179.

[18]Amaya-Villar R, Garcia-Cabrera E, Sulleiro-Igual E, et al. Three-year multicenter surveillance of community-acquired Listeria monocytogenes meningitis in adults[J]. BMC Infect Dis,2010,10:324.

[19]Sigurdardottir B, Bjornsson O M, Jonsdottir K E, et al. Acute bacterial meningitis in adults. A 20-year overview[J]. Arch Intern Med,1997,157(4):425-430.

[20]Fernandez G M, Torres R, Mancebo B, et al. Antimicrobial treatment of invasive non-perinatal human listeriosis and the impact of the underlying disease on prognosis[J]. Clin Microbiol Infect,2012,18(7):690-695.

[21]Guevara R E, Mascola L, Sorvillo F. Risk factors for mortality among patients with nonperinatal listeriosis in Los Angeles County, 1992-2004[J]. Clin Infect Dis,2009,48(11):1507-1515.

[22]Brouwer M C, van de Beek D, Heckenberg S G, et al. Community-acquired Listeria monocytogenes meningitis in adults[J]. Clin Infect Dis,2006,43(10):1233-1238.

[23]Arslan F, Meynet E, Sunbul M, et al. The clinical features, diagnosis, treatment, and prognosis of neuroinvasive listeriosis: a multinational study[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2015,34(6):1213-1221.

[24]陳衛(wèi)布, 陳麗,耿偉明,等. 血清降鈣素原檢測(cè)在小兒顱內(nèi)感染鑒別診斷中的價(jià)值分析[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志，2014，26(5) ：91-93.

編輯 慕 萌

時(shí)間：2017-01-17 23∶54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2354.044.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.025]

2016-04-08)

*Corresponding author， E-mail：guli2013227@foxmail.com