乳化-溶劑揮發(fā)法制備乙基纖維素/萘普生復(fù)合微球

孫佩佩，陳金偉2，商士斌，王 丹?，張開(kāi)濤2

(1.中國(guó)林業(yè)科學(xué)研究院 林業(yè)新技術(shù)研究所，北京 100091；2.中國(guó)林業(yè)科學(xué)研究院 林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所；生物質(zhì)化學(xué)利用國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室；國(guó)家林業(yè)局 林產(chǎn)化學(xué)工程重點(diǎn)開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)室；江蘇省生物質(zhì)能源與材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210042)

乳化-溶劑揮發(fā)法制備乙基纖維素/萘普生復(fù)合微球

孫佩佩1，2，陳金偉2，商士斌1，2，王 丹1，2?，張開(kāi)濤2

(1.中國(guó)林業(yè)科學(xué)研究院 林業(yè)新技術(shù)研究所，北京 100091；2.中國(guó)林業(yè)科學(xué)研究院 林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所；生物質(zhì)化學(xué)利用國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室；國(guó)家林業(yè)局 林產(chǎn)化學(xué)工程重點(diǎn)開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)室；江蘇省生物質(zhì)能源與材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210042)

以乙基纖維素(EC)為載體材料，萘普生為包埋藥物，采用O/W型乳化-溶劑揮發(fā)法制備了包封率較高的EC/萘普生復(fù)合載藥微球，利用正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝，得出當(dāng)EC與萘普生的質(zhì)量比為3∶1，EC用量2.5%，聚乙烯醇用量0.8%，吐溫-80用量0.4%時(shí)是復(fù)合微球的最佳制備工藝，在該工藝條件下藥物包封率達(dá)到88.97%。通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)、激光粒度分析、傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)對(duì)復(fù)合微球的形態(tài)和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析表征。SEM顯示復(fù)合微球的形態(tài)順滑，激光粒度分析表明復(fù)合微球平均粒徑為14.014μm，復(fù)合微球的FT-IR譜圖中既有EC的特征峰，又有萘普生的特征峰，但沒(méi)有新基團(tuán)產(chǎn)生，表明EC包覆萘普生過(guò)程中未產(chǎn)生新化合物。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明復(fù)合微球的累積釋藥率隨溶出介質(zhì)pH值的增大而增大，在溶出介質(zhì)pH值為9時(shí)，復(fù)合微球的累積釋藥率最大，達(dá)到82.5%，緩釋性能較好。

乙基纖維素；萘普生；復(fù)合微球；包封率；緩釋

乙基纖維素(EC)是將纖維素的部分羥基乙基化的烷基醚類產(chǎn)品，屬于纖維素衍生物中的非離子型纖維素醚[1]，可溶于有機(jī)溶劑而一般不溶于水。在工業(yè)上，通常利用醚化試劑氯乙烷與堿纖維素反應(yīng)制備EC，EC的來(lái)源十分豐富，同時(shí)具有無(wú)毒、生物相容性好、可再生、化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定等諸多優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)使其在藥劑中被廣泛應(yīng)用，常被用作藥物骨架材料[2-3]、薄膜包衣材料[4-5]、載體[6]、微膠囊囊材[7-8]等。萘普生屬于非甾體藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病有一定的療效[9]。萘普生的口服作用比較迅速，見(jiàn)效快，但服用后其濃度在胃中快速達(dá)到峰值，阻礙可以保護(hù)胃黏膜的內(nèi)源性前列腺素的合成，進(jìn)而損壞胃黏膜[10]，導(dǎo)致出現(xiàn)胃灼燒等不良反應(yīng)，對(duì)胃的刺激作用非常大。載藥微球是備受研究者青睞的一種給藥體系，是將藥物溶解或分散在合適的高分子材料中，制成包裹藥物的微米級(jí)球狀體[11]。陳莉敏等[12]利用富凝聚法以殼聚糖為載體制備了萘普生微球，在最佳制備工藝下，萘普生的包封率為52.18%。如果利用EC將萘普生包埋制成載藥微球，EC對(duì)它具有一定的保護(hù)和緩釋等作用，這樣既會(huì)降低對(duì)胃的刺激作用，又會(huì)合理控制萘普生的釋放，延長(zhǎng)作用時(shí)間，具有十分重要的臨床意義。載藥微球的制備方法一般有乳化-溶劑揮發(fā)法[13]、噴霧干燥法[14-15]、超臨界流體技術(shù)[16]等。本研究以萘普生為芯材、EC為壁材采用水包油(O/W)型乳化-溶劑揮發(fā)法制備了EC/萘普生復(fù)合微球，通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化了制備工藝，并通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)、激光粒度分析儀、傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)等對(duì)復(fù)合微球進(jìn)行了表征，同時(shí)考察了在不同pH值溶出介質(zhì)中復(fù)合微球的緩釋性能。

1 材料與方法

1.1 主要原料及儀器

乙基纖維素(EC)、萘普生、二氯甲烷、吐溫-80、1799型聚乙烯醇、有機(jī)硅消泡劑BYK094、氫氧化鈉、鹽酸，實(shí)驗(yàn)所用水均為去離子水。

3400NI掃描電子顯微鏡(SEM)，日本日立公司；Nicolet iS10傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)儀，美國(guó)賽默飛世爾公司；APA 2000激光粒度分析儀，英國(guó)馬爾文儀器有限公司；UV-2450紫外光譜(UV)儀，日本島津公司；冷凍干燥機(jī)，寧波新芝生物科技股份有限公司。

1.2 制備方法

1.2.1 EC/萘普生復(fù)合微球的制備 準(zhǔn)確稱取一定量的吐溫-80、聚乙烯醇(PVA)用300mL去離子水在90℃下溶解，向其中加入0.45 g有機(jī)硅消泡劑BYK094，作為外部水相；室溫避光條件下將適量乙基纖維素、萘普生溶于50mL二氯甲烷，作為內(nèi)部有機(jī)相；在9000 r/min下對(duì)外部水相進(jìn)行高剪切，利用注射器將內(nèi)部有機(jī)相于30min內(nèi)滴加至水相中，滴加結(jié)束后繼續(xù)高剪切5min，然后將混合液于室溫、轉(zhuǎn)速500 r/min的條件下避光敞口充分揮發(fā)二氯甲烷，制得EC/萘普生微球，用去離子水反復(fù)洗滌微球，最后冷凍干燥得到樣品。

1.2.2 正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝 根據(jù)前期的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)EC與萘普生的質(zhì)量比、EC用量(EC占二氯甲烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)、聚乙烯醇用量(聚乙烯醇占水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)、吐溫-80用量(吐溫-80占水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)對(duì)復(fù)合微球的包封率有影響，故對(duì)該4個(gè)因素進(jìn)行考察，每個(gè)因素取3個(gè)水平，以微球的包封率為考察指標(biāo)，采用L9(34)正交表，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)。

1.3 包封率測(cè)定

1.3.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取適量的萘普生，溶于無(wú)水乙醇中，分別配制成質(zhì)量濃度為0.02、0.04、0.06、0.08、0.10 g/L的萘普生乙醇溶液，采用紫外光譜儀在331nm處測(cè)定藥物的吸光度，進(jìn)行線性回歸后，得到回歸方程Cx＝0.1214A＋0.0007(Cx為萘普生的質(zhì)量濃度，單位為g/L；A為吸光度)，R＝0.9994。

1.3.2 樣品包封率測(cè)定 包封率指被包裹物質(zhì)(萘普生)占藥物總質(zhì)量的百分比。精密稱取適量EC/萘普生復(fù)合微球?qū)⑵淙苡跓o(wú)水乙醇，測(cè)定其吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線得到萘普生的質(zhì)量濃度Cx，進(jìn)而計(jì)算得到復(fù)合微球中萘普生的質(zhì)量。包封率按照如下公式進(jìn)行計(jì)算:

式中:E—樣品包封率，%；m0—萘普生的加入質(zhì)量，g；m1—復(fù)合微球中萘普生的質(zhì)量，g。

1.4 EC/萘普生微球的體外釋藥

將適量正交試驗(yàn)8條件下制備的復(fù)合微球分別分散于盛有去離子水的錐形瓶中，用0.1mol/L的NaOH或HCl調(diào)節(jié)pH值(pH值分別為3、5、7、9)，在37±0.5℃、150 r/min下恒溫振蕩，定時(shí)取樣，采用紫外光譜儀在331 nm處測(cè)定吸光度，根據(jù)回歸方程計(jì)算不同時(shí)刻萘普生的溶出質(zhì)量濃度，記為Ct(t為時(shí)間)，計(jì)算復(fù)合微球的釋藥率。

式中:R—樣品的釋藥率，%；Ct—t時(shí)刻萘普生的溶出質(zhì)量濃度，g/L；V—緩釋液的體積，L；m2—復(fù)合微球的加入量，g。

1.5 分析方法

1.5.1 SEM分析 利用SEM對(duì)復(fù)合微球的表面形貌進(jìn)行表征。

1.5.2 激光粒度分析 考察復(fù)合微球的粒徑分布。為避免測(cè)量過(guò)程中復(fù)合微球團(tuán)聚造成較大誤差，在測(cè)試前先將復(fù)合微球超聲分散于去離子水中。

1.5.3 FT-IR分析 利用KBr壓片法對(duì)EC、萘普生及EC/萘普生復(fù)合微球進(jìn)行FT-IR分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 復(fù)合微球最佳制備工藝

對(duì)影響復(fù)合微球包封率的EC與萘普生的質(zhì)量比、EC用量(EC占二氯甲烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù))、聚乙烯醇(PVA)用量(聚乙烯醇占水的質(zhì)量分?jǐn)?shù))、吐溫-80用量(吐溫-80占水的質(zhì)量分?jǐn)?shù))進(jìn)行考察，每個(gè)因素取3個(gè)水平，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，優(yōu)化微球制備工藝，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 正交試驗(yàn)結(jié)果Table 1 Results of orthogonal experiment

由極差R值分析可知，4個(gè)因素對(duì)萘普生包封率的影響順序?yàn)锳＞B＞D＞C，即對(duì)包封率影響最大的是EC與萘普生的質(zhì)量比，其次是EC用量，接著是吐溫-80用量和PVA用量。經(jīng)計(jì)算分析之后，得出萘普生/EC復(fù)合微球最佳制備工藝是A3B2C1D1，即m(EC)∶m(萘普生)＝3∶1，EC用量2.5%，PVA用量0.8%，吐溫-80用量0.4%。研究發(fā)現(xiàn)，萘普生作為芯材，EC作為壁材，其相對(duì)含量的高低直接影響復(fù)合微球的包封率，且影響較大，吐溫-80用量及PVA用量也對(duì)復(fù)合微球的包封率有一定的影響。在最佳制備工藝下進(jìn)行3次驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，得到的復(fù)合微球的包封率分別為88.94%、88.97%、89.01%，平均值為88.97%。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)所得的包封率均高于正交試驗(yàn)中的包封率，說(shuō)明該工藝的制備條件重現(xiàn)性較好。后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，均選擇正交試驗(yàn)8條件下制備的復(fù)合微球進(jìn)行分析表征，并研究其體外釋放性能。

2.2 復(fù)合微球的分析表征

2.2.1 SEM分析 在掃描電子顯微鏡下觀察復(fù)合微球的表面形貌，結(jié)果如圖1所示。由圖1(a)可見(jiàn)，復(fù)合微球球型比較順滑規(guī)整，微球之間稍有粘結(jié)，微球粒度分布不是特別均勻，但粒徑大部分分布在1～10μm范圍內(nèi)，乙基纖維素對(duì)萘普生的包覆較好，微球沒(méi)有破裂，因此該復(fù)合微球的制備工藝可以較好地包埋萘普生，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)減小萘普生對(duì)胃刺激的目的；此外，由圖1(b)可見(jiàn)，微球表面存在輕微的褶皺，這是由于EC存在一定的親水性，在溶劑揮發(fā)過(guò)程中，少量水進(jìn)入乳滴內(nèi)部，乳滴內(nèi)部水含量增大導(dǎo)致油膜破損，使得微球固化后出現(xiàn)輕微的褶皺[17]。

圖1 EC/萘普生復(fù)合微球的SEM圖Fig.1 SEM images of EC/naproxen compositem icrospheres

2.2.2 粒徑分析 微球的粒度分布利用激光粒度分析儀進(jìn)行測(cè)定。圖2為EC/萘普生復(fù)合微球的粒度分布及累積體積分?jǐn)?shù)圖。通過(guò)激光粒度分析得知復(fù)合微球的平均粒徑為14.014μm，由累積曲線可見(jiàn)，粒徑分布范圍在1～10μm的微球體積分?jǐn)?shù)占74.5%，說(shuō)明復(fù)合微球的粒徑主要分布在1～10μm，與SEM分析結(jié)果相似，但也有少數(shù)粒徑較大的復(fù)合微球存在。影響復(fù)合微球粒徑的因素有很多，導(dǎo)致部分微球粒徑偏大的原因可能是機(jī)械攪拌過(guò)程中，有的乳滴偏大，溶劑含量高，溶劑揮發(fā)速度較慢且揮發(fā)不完全造成的。

2.2.3 FT-IR分析 圖3為EC、萘普生及EC/萘普生復(fù)合微球的紅外光譜圖。

圖2 乙基纖維素/萘普生復(fù)合微球的粒度分布(a)及累積體積分?jǐn)?shù)(b)圖Fig.2 The particle size distribution(a)and accumulative volum e fraction(b)of EC/naproxen compositem icrospheres

圖3 乙基纖維素(a)、萘普生(b)及復(fù)合 微球(c)紅外光譜圖Fig.3 FT-IR spectra of EC(a)，naproxen(b) and EC/naproxen com positem icrospheres(c)

在EC結(jié)構(gòu)中，3479 cm-1處為EC中—OH的伸縮振動(dòng)峰，1377 cm-1處為—CH3的特征吸收峰，同時(shí)在2975、2873cm-1處可看到—CH3的反對(duì)稱、對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰，1110cm-1處為C—O—C的伸縮振動(dòng)吸收峰；在萘普生結(jié)構(gòu)中，3195 cm-1處寬峰為—COOH中—OH的伸縮振動(dòng)吸收峰，1728 cm-1處為—COOH中C=O的伸縮振動(dòng)吸收峰，1157 cm-1為C—O—C的伸縮振動(dòng)吸收峰；在EC/萘普生復(fù)合微球的FT-IR圖譜中，既可看到EC的特征吸收峰，又可看到萘普生的特征吸收峰，但并未看到新基團(tuán)的產(chǎn)生，所以可以認(rèn)為EC成功包覆了萘普生，且包覆的過(guò)程中未產(chǎn)生新化合物。

2.3 EC/萘普生微球的釋放性能研究

圖4為以時(shí)間(t)為橫坐標(biāo)，累積釋藥率為縱坐標(biāo)繪制的EC/萘普生微球的體外釋放曲線圖。由圖可見(jiàn)，隨溶出介質(zhì)pH值升高，復(fù)合微球的釋藥率增大，這是由于在中性或偏堿性條件下，萘普生中的羧基呈離子態(tài)，可以加快萘普生的釋放，且隨著堿性增強(qiáng)更利于羧基的離子化，使得釋藥速度加快。此外，在前30min內(nèi)，復(fù)合微球存在突釋行為，在30～150min內(nèi)萘普生的釋放速度減緩，150min之后，釋放量趨于平緩，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溶出液pH值為9時(shí)，復(fù)合微球?qū)疗丈淖畲筢尫帕繛?2.5%，比馮敏等[18]制備的萘普生核殼型共聚物納米膠束的釋藥量高，故實(shí)驗(yàn)制備的復(fù)合微球的緩釋性能較好，基本可以達(dá)到降低萘普生對(duì)胃刺激的目的。

3 結(jié)論

3.1 以乙基纖維素(EC)為壁材，萘普生為芯材，通過(guò)乳化-溶劑揮發(fā)法制備了EC/萘普生復(fù)合微球，通過(guò)正交試驗(yàn)篩選出較佳制備工藝為:EC與萘普生的質(zhì)量比為3∶1，EC用量為2.5%，聚乙烯醇用量為0.8%，吐溫-80用量為0.4%，經(jīng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)得出該工藝條件下復(fù)合微球的包封率為88.97%。

3.2 對(duì)復(fù)合微球進(jìn)行了SEM、激光粒度分析及FT-IR分析，發(fā)現(xiàn)制備的復(fù)合微球圓滑規(guī)整，平均粒徑為為14.014μm，EC包覆萘普生過(guò)程中未產(chǎn)生新化合物。

3.3 正交試驗(yàn)8條件下制備的復(fù)合微球中，EC對(duì)萘普生的包封率為88.80%，并考察了其在不同pH值下的體外釋放情況，發(fā)現(xiàn)復(fù)合微球的累積釋藥率隨溶出介質(zhì)pH值的增大而增大，在溶出介質(zhì)pH值為9時(shí)其累積釋藥率最大，最大釋藥率達(dá)到82.5%，表明所制備復(fù)合微球的緩釋性能較好。

圖4 EC/萘普生微球的體外釋放曲線Fig.4 Drug releasing curves of EC/naproxen com positem icrospheres

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Preparation of Ethyl Cellulose/Naproxen Composite Microspheres Through Emulsion-solvent Evaporation Method

SUN Peipei1，2，CHEN Jinwei2，SHANG Shibin1，2，WANG Dan1，2，ZHANG Kaitao2

(1.Research Institute of Forestry New Technology，CAF，Beijing 100091，China；2.Institute of Chemical Industry of Forest Products，CAF；National Engineering Lab.for Biomass Chemical Utilization；Key and Open Lab.of Forest Chemical Engineering，SFA；Key Lab.of Biomass Energy and Material，Jiangsu Province，Nanjing 210042，China)

Ethyl cellulose/naproxen compositemicrospheres with high encapsulation efficiency were prepared by O/W emulsionsolvent evaporation method with ethyl cellulose as the carrier material and naproxen as the entrapped object.Orthogonal experimentwas used to optimize the preparation process.And the results indicated that the optimal conditionswere themass ratio of ethyl cellulose and naproxen 3∶1，ethyl cellulose addition 2.5%，polyvinyl alcohol addition 0.8%，Tween-80 addition 0.4%. Under these conditions，the encapsulation efficiency of naproxen was 88.97%.The morphology and structure of composite microsphereswere investigated by scanning electron microscope(SEM)，laser granularity analyzer and Fourier transform infrared spectroscopy(FT-IR).The SEM observation showed that composite microspheres were smooth，and laser granularity analyzer demonstrated that themean diameter of particleswas 14.014μm.The FT-IR showed that the characteristic adsorption peaks of EC and naproxen all appeared in the spectrum ofmicrosphere and there was no new peak.This indicated no new compound generated during EC coating naproxen.The experiment of drug releasing indicated that the accumulative release rate increased with the increase of pH value of dissolutionmedium and reached themaximum of 82.5%at pH 9.And the compositemicrospheres showed better sustained release of drug.

ethyl cellulose；naproxen；compositemicrospheres；encapsulation efficiency；sustained release

TQ352.79

:A

:1673-5854(2017)01-0008-05

10.3969/j.issn.1673-5854.2017.01.002

2016-04-13

中國(guó)林科院中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)基金(CAFINT2015C01)

孫佩佩(1990—)，女，山東煙臺(tái)人，碩士生，研究方向?yàn)樯镔|(zhì)資源化學(xué)與利用

?通訊作者:王丹，男，研究員，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樯镔|(zhì)資源化學(xué)與利用；E-mail:wgdan＠163.com。