運(yùn)動(dòng)對(duì)RBP4誘導(dǎo)的脂代謝異常鼠肝臟ACC1表達(dá)和脂肪合成的影響

張明軍，魏麗香

(惠州學(xué)院 體育系，廣東 惠州 516007)

運(yùn)動(dòng)對(duì)RBP4誘導(dǎo)的脂代謝異常鼠肝臟ACC1表達(dá)和脂肪合成的影響

張明軍，魏麗香

(惠州學(xué)院 體育系，廣東 惠州 516007)

目的：研究運(yùn)動(dòng)對(duì)RBP4誘導(dǎo)的脂代謝異常鼠肝臟ACC1表達(dá)和脂肪合成的影響。方法：重組人RBP4注射建立脂代謝異常鼠模型。設(shè)一次性運(yùn)動(dòng)組(RBP4 One-time exercise group，ROE組)、8周有氧運(yùn)動(dòng)組(RBP4 aerobic exercise group，RAE組)和安靜對(duì)照組(RBP4 control group，RC組)。結(jié)果：ROE組血清RBP4水平與RC組相比顯著降低(P<0.05)，血清TG和肝臟TG含量無(wú)顯著改變(P>0.05)。RAE組血清RBP4、TG和肝臟TG含量與RC組和ROE組相比均顯著降低(P<0.01)。與RC組相比，ROE組和RAE組肝臟ACC1mRNA表達(dá)均顯著降低(P<0.01)。與RC組相比，ROE組ACC1蛋白表達(dá)無(wú)顯著改變(P>0.05)。與RC組和ROE組相比，RAE組ACC1蛋白表達(dá)均顯著降低(P<0.01)。結(jié)論：高RBP4顯著增加小鼠肝臟ACC1基因和蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)肝臟脂肪合成。8周有氧運(yùn)動(dòng)抑制了RBP4在肝臟的脂肪合成促進(jìn)作用，改善脂代謝，機(jī)制涉及降低RBP4水平、減少肝臟ACC1基因和蛋白表達(dá)以及TG的合成。

運(yùn)動(dòng)；視黃醇結(jié)合蛋白4；乙酰輔酶A羧化酶1；脂肪合成；脂肪代謝

脂肪因子視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)能夠誘導(dǎo)胰島素抵抗的產(chǎn)生，還能夠調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡，根據(jù)機(jī)體能量攝取和消耗變化，調(diào)節(jié)脂肪合成、分解過(guò)程，影響脂代謝平衡，是肝臟中脂肪含量的標(biāo)志物之一[4]。Xia M等[5]發(fā)現(xiàn)：RBP4能夠誘導(dǎo)小鼠發(fā)生脂代謝紊亂，提高血甘油三酯(TG)水平，機(jī)制涉及增加肝臟乙酰輔酶A羧化酶1(ACC1)基因和其他脂肪生成基因表達(dá)，促進(jìn)肝臟脂肪合成和循環(huán)TG的釋放。ACC是肝臟脂肪合成的主要限速酶，催化脂肪酸(Fatty acid)生成所必需的丙二酰輔酶A(malonyl CoA)的合成過(guò)程，促進(jìn)脂肪酸和TG合成釋放，ACC家族中ACC1調(diào)節(jié)長(zhǎng)鏈脂肪酸合成的能力顯著超過(guò)ACC2[6-8]。研究還發(fā)現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)能夠降低肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征鼠和患者增高的血清RBP4，改善脂代謝異常，血脂組份TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平均顯著降低[9-11]。

鑒于RBP4能夠誘導(dǎo)脂代謝紊亂，升高血TG等指標(biāo)，機(jī)制與增加肝臟ACC1和脂肪生成基因表達(dá)、促進(jìn)肝臟脂肪合成和TG釋放入血有關(guān)；而運(yùn)動(dòng)能夠降低RBP4、TG、TC和LDL-C水平，改善脂代謝異常，推測(cè)其機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)抑制RBP4誘導(dǎo)的肝臟ACC1高表達(dá)、脂肪合成以及TG釋放過(guò)程有關(guān)。因此，為了探索運(yùn)動(dòng)改善RBP4誘導(dǎo)脂代謝紊亂的機(jī)制，本文制備RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂小鼠模型，給予不同運(yùn)動(dòng)處方干預(yù)，觀察肝臟ACC1表達(dá)、TG含量變化以及血RBP4、TG水平，探討運(yùn)動(dòng)改善RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂機(jī)制，為肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征等高RBP4血癥者的脂代謝異常運(yùn)動(dòng)處方治療提供理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物造模

實(shí)驗(yàn)鼠采用SPF級(jí)KM小鼠[SCXK(粵)2013—0020]，廣州中醫(yī)藥大學(xué)(大學(xué)城)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心購(gòu)買(mǎi)，均為雄性6 周齡，體重18—22 g，喂養(yǎng)鼠糧為標(biāo)準(zhǔn)鼠糧，自由飲水?dāng)z食。

KM小鼠隨機(jī)分為脂代謝紊亂組和對(duì)照組。脂代謝紊亂組造模采用RBP4腹腔注射的方法制備脂代謝紊亂模型[6]。具體實(shí)施方案：選用重組人RBP4，配置成為80 μg/ml的注射液，分別對(duì)造模組KM小鼠進(jìn)行腹腔注射，每只KM小鼠劑量為1 mL，每日注射一次，共持續(xù)注射14天。同時(shí)給予對(duì)照組KM小鼠腹腔注射1 mL生理鹽水，共注射14天。第14天完成注射后檢測(cè)KM小鼠空腹血TG(mmol/L)水平，采血部位為眼眶靜脈叢。脂代謝紊亂造模組KM小鼠空腹血TG濃度顯著高于生理鹽水注射對(duì)照組(脂代謝紊亂組：1.71±0.03，對(duì)照組：1.02±0.01,P<0.01)，RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂鼠模型制備成功。

1.2 脂代謝紊亂鼠分組及運(yùn)動(dòng)方案

對(duì)RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂模型鼠進(jìn)行隨機(jī)分組，設(shè)2組運(yùn)動(dòng)組和1組安靜對(duì)照組，即一次性運(yùn)動(dòng)組(RBP4 One-time exercise group，ROE組)、8 周有氧運(yùn)動(dòng)組(RBP4 aerobic exercise group，RAE組)和安靜對(duì)照組(RBP4 control group,RC組)，每組6只。RAE組運(yùn)動(dòng)處方參照Ploug T[10]的方案執(zhí)行：首先進(jìn)行適應(yīng)性游泳訓(xùn)練，持續(xù)3日，第4日開(kāi)始執(zhí)行5次/周的訓(xùn)練方案，每次游泳訓(xùn)練時(shí)間為60 min，均為無(wú)負(fù)重。ROE組取材前執(zhí)行一次相同時(shí)間的無(wú)負(fù)重游泳訓(xùn)練方案。RC組不執(zhí)行任何運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案。同時(shí)還設(shè)置沒(méi)有進(jìn)行RBP4腹腔注射的正常安靜對(duì)照組(normal control group,NC組)，共6只。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

RAE組實(shí)驗(yàn)鼠于第8周最后一次運(yùn)動(dòng)后休息過(guò)夜，第二日取材。ROE組亦于第二日?qǐng)?zhí)行相同運(yùn)動(dòng)處方后，即刻取材，NC組和RC組亦同時(shí)取材。所有實(shí)驗(yàn)鼠取材前禁食12 h,腹腔注射10%水合氯醛，心臟取血，取肝組織備用。

ELISA檢測(cè)小鼠KM血清RBP4水平；酶法測(cè)定血TG含量。肝臟TG含量(ummol/g肝組織)檢測(cè)采用自動(dòng)生化分析儀，取定量肝臟組織預(yù)先進(jìn)行勻漿，提取組織液中脂質(zhì)，再進(jìn)行離心，檢測(cè)離心后上清液，得出肝臟TG含量[12]。試劑均購(gòu)買(mǎi)自廈門(mén)慧嘉生物公司。

RT-PCR法檢測(cè)ACC1mRNA表達(dá)。一步法提取總RNA，內(nèi)參β-actin上游引物：5’-AGATAGACGTGCACAGGAAG-3’，下游引物：5’-GCTGGCGAACCGCCAGAGCT-3’；ACC1上游引物：5’CAGGCCGGATGCAGGAGAAG3’,下游引物：5’GAGATGTGCTGGGTCATGTGGAC3’。逆轉(zhuǎn)錄依試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。凝膠分析系統(tǒng)分析瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果，目標(biāo)基因與內(nèi)參基因表達(dá)的比值為ACC1mRNA相對(duì)表達(dá)量。

免疫組化法檢測(cè)肝臟ACC1蛋白表達(dá)。肝組織甲醛固定24 h，石蠟切片，脫蠟、水化和抗原恢復(fù)，內(nèi)源性過(guò)氧化物酶經(jīng)過(guò)封閉液處理，阻斷活性。依次加入一抗、二抗(均采購(gòu)自廈門(mén)慧嘉生物公司)，37 ℃孵育4 h,PBS反復(fù)沖洗，DBA顯色。目標(biāo)蛋白的平均光密度值(OD)做半定量表達(dá)統(tǒng)計(jì)，圖像分析系統(tǒng)觀測(cè)單張切片上任意5個(gè)視野。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組小鼠的數(shù)據(jù)之間進(jìn)行單因素方差分析，LSD檢驗(yàn)。組間數(shù)據(jù)差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義分別取P<0.05、P<0.01。數(shù)據(jù)錄入、處理采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。

2 結(jié)果

游泳運(yùn)動(dòng)干預(yù)第8周后，RBP4處理的各組小鼠血清RBP4、TG含量，肝臟ACC1mRNA和蛋白表達(dá)與NC組相比均顯著增加，差異均具有非常顯著意義(P<0.01)(表1、表2)。

2.1 一次性運(yùn)動(dòng)后血RBP4、血TG、肝臟ACC1表達(dá)和肝臟TG變化

與RC組相比，ROE組小鼠血RBP4和肝臟ACC1mRNA表達(dá)均顯著降低，差異均具有非常顯著意義(P<0.01)(表1、圖1和表2)。ROE組小鼠血TG、肝臟ACC1蛋白表達(dá)、肝臟TG含量與RC組相比，差異均不具有顯著性(P>0.05)(表1、圖2和表2)。

圖1 小鼠肝臟ACC1mRNA表達(dá)

2.2 8周有氧運(yùn)動(dòng)后血RBP4、血TG、肝臟ACC1表達(dá)和肝臟TG變化

與RC組、ROE組相比，RAE組小鼠血RBP4、血TG、肝臟TG含量和肝臟ACC1蛋白表達(dá)分別顯著降低，差異均具有非常顯著意義(P<0.01)(表1、圖2和表2)。

表1 小鼠血清RBP4、TG含量變化(n=6)

注：與NC組相比，1)P<0.01；與RC組相比，2)P<0.01；與ROE組相比，3)P<0.01。下表同。

圖2 實(shí)驗(yàn)肝臟ACC1蛋白表達(dá)，×400

表2 小鼠肝臟ACC1mRNA和蛋白表達(dá)變化(n=6)

3 討論

3.1 RBP4與脂代謝紊亂的關(guān)系

為了便于研究運(yùn)動(dòng)影響RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂機(jī)制，必須排除其他致脂代謝紊亂的因素，建立RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂模型。本研究參照Xia M[5]等的方法建模，采用了高生理劑量的RBP4(80 μg/mL)處理實(shí)驗(yàn)鼠。前期研究報(bào)道，典型的代謝綜合征的RBP4血漿濃度在20—90 μg/mL之間，2型糖尿病和肥胖者的RBP4血漿濃度在40—90 μg/mL之間[9,13,14]，因此，本研究中RBP4的濃度具備了誘導(dǎo)脂代謝異常的條件。研究結(jié)果顯示：與未經(jīng)過(guò)RBP4處理的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組血TG水平顯著增加(P<0.01)，誘導(dǎo)產(chǎn)生了脂代謝紊亂，建模成功，為后續(xù)運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究奠定了基礎(chǔ)。

以往的研究雖然沒(méi)有揭示RBP4與脂代謝紊亂之間的因果關(guān)系，但是發(fā)現(xiàn)了兩者間存在的顯著相關(guān)性，RBP4水平和脂代謝指標(biāo)升高同時(shí)存在于肥胖、2型糖尿病以及代謝綜合征者和動(dòng)物。Xia M[5]等則首次揭示了RBP4與脂代謝紊亂之間的因果關(guān)系，通過(guò)體外肝細(xì)胞培養(yǎng)和活體研究發(fā)現(xiàn)，高生理劑量的RBP4能夠顯著增加C57BL/6J小鼠肝臟脂肪合成調(diào)節(jié)基因ACC1的表達(dá)和活性，促進(jìn)肝臟脂肪合成和聚集，最終導(dǎo)致肝臟TG含量增加，肝臟VLDL-C向血液分泌量增加，作為血脂組份的TG水平也顯著升高。

3.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂鼠血TG的影響

本研究中RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂鼠血TG顯著增加，經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，各組實(shí)驗(yàn)鼠血TG水平均沒(méi)有完全恢復(fù)到正常生理水平(P>0.05)。與未運(yùn)動(dòng)的脂代謝紊亂對(duì)照組相比，一次性運(yùn)動(dòng)干預(yù)也未對(duì)脂代謝紊亂鼠的血TG水平產(chǎn)生顯著影響(P>0.05)。然而與未運(yùn)動(dòng)的脂代謝紊亂對(duì)照組相比，8周有氧運(yùn)動(dòng)則顯著降低了血RBP4和血TG水平(P<0.01)，結(jié)果與以往的研究一致[15-19]。然而其中的機(jī)制尚不十分清楚。

以往大量的研究均報(bào)道了運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)整脂代謝，降低血TG，改善血脂異常。與肥胖、代謝綜合征、酒精等導(dǎo)致脂代謝異常的傳統(tǒng)誘因不同，RBP4是一種新近發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致脂代謝異常的因素。肝臟和脂肪均是RBP4主要的分泌來(lái)源，肝臟又是RBP4發(fā)揮作用的靶器官，RBP4分別通過(guò)自分泌和內(nèi)分泌作用在肝臟中發(fā)揮脂肪合成的調(diào)節(jié)功能，RBP4通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1b(PGC-1b)途徑激活肝臟脂肪生成路徑上的關(guān)鍵應(yīng)答基因ACC1，促進(jìn)肝臟脂肪合成和VLDL-C分泌增加，血TG水平升高，導(dǎo)致脂代謝紊亂[19-21]。

3.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂鼠肝臟ACC1表達(dá)和脂肪合成的影響

研究顯示，運(yùn)動(dòng)能夠降低ACC的表達(dá)，改善脂肪合成，降低血脂水平。16周轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)能夠顯著增加肥胖大鼠肝臟ACC磷酸化水平(非活性蛋白), 減少活性ACC蛋白，降低TG含量[20]。7周的跑臺(tái)訓(xùn)練能夠顯著增加肥胖性胰島素抵抗大鼠骨骼肌ACC磷酸化，抑制骨骼肌的脂肪合成[21]。而本研究中肝臟ACC1基因和蛋白的異常表達(dá)則是由RBP4誘導(dǎo)的，與他人研究報(bào)道中ACC表達(dá)升高的肥胖誘因不同。

本研究觀察了肝臟脂肪合成的關(guān)鍵應(yīng)答基因ACC1表達(dá)和肝臟TG情況，來(lái)進(jìn)一步探究運(yùn)動(dòng)影響RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂機(jī)制。研究結(jié)果顯示，與未經(jīng)過(guò)RBP4處理的正常對(duì)照組相比，無(wú)論是一次性運(yùn)動(dòng)還是8周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)均未能完全逆轉(zhuǎn)RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂鼠肝臟ACC1表達(dá)和脂肪合成的病理改變(表1和表2)。然而與未運(yùn)動(dòng)的RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂鼠相比，運(yùn)動(dòng)還是表現(xiàn)出了一些顯著的干預(yù)效果，且一次性運(yùn)動(dòng)和8周有氧運(yùn)動(dòng)呈現(xiàn)了不同的變化特征。

一次性運(yùn)動(dòng)僅僅降低RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂鼠肝臟ACC1基因表達(dá)(P<0.01)，未能降低實(shí)際發(fā)揮脂肪合成促進(jìn)作用的ACC1蛋白表達(dá)(P>0.05)，因而肝臟脂肪合成過(guò)程并未受到實(shí)質(zhì)性的影響，肝臟TG含量和釋放到循環(huán)中的TG量也均未發(fā)生顯著變化(P>0.05)；8周有氧運(yùn)動(dòng)能夠顯著降低RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂鼠肝臟ACC1基因和蛋白表達(dá)(P<0.01)，肝臟TG含量和釋放到循環(huán)中的TG量均顯著降低(P<0.01)。提示：8周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，受到RBP4自分泌和內(nèi)分泌聯(lián)合作用的肝臟脂肪合成過(guò)程發(fā)生了改變，尤其是脂肪合成關(guān)鍵調(diào)節(jié)物ACC1蛋白表達(dá)的減少，是運(yùn)動(dòng)改善RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂鼠肝臟脂肪合成的主要機(jī)制。綜合他人有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖ACC表達(dá)影響的研究結(jié)果，提示長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)于多種原因?qū)е碌母逜CC1性脂肪合成和脂代謝異常均有較理想的干預(yù)效果。

4 結(jié)語(yǔ)

高RBP4顯著增加實(shí)驗(yàn)鼠血TG水平，作用方式是增加肝臟ACC1基因、蛋白表達(dá)和TG的合成，循環(huán)TG釋放增加。8周有氧運(yùn)動(dòng)能夠降低RBP4誘導(dǎo)的脂代謝紊亂鼠血TG水平，改善脂代謝，機(jī)制是抑制了肝臟ACC1基因和蛋白表達(dá)，降低了TG的合成和含量，循環(huán)TG釋放減少。

肝臟的脂肪合成過(guò)程復(fù)雜，涉及眾多脂肪合成調(diào)節(jié)因子。本研究?jī)H通過(guò)觀察肝臟ACC1和TG含量來(lái)反映肝臟的脂肪合成過(guò)程，因而尚存在一定的局限性，有待在后續(xù)的研究中不斷完善。

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Effects of Exercise on ACC1 Expression and Fat Synthesis of Liver in RBP4-induced Dyslipidemia Mice

ZHANG Ming-jun，WEI Li-xiang

(Department of Physical Education, Huizhou University, Huizhou 516007, China)

Objective: To study effects of exercise on ACC1 expression and fat synthesis of liver in RBP4-induced dyslipidemia Mice.Method: RBP4-induced dyslipidemia mice model established by RBP4 intraperitoneal injection. Model rats are divided in RBP4 One-time exercise group(ROE, 8-weeks RBP4 aerobic exercise group(RAE), and RBP4 control group(RC).Results: Serum RBP4 decreases more in group ROE than group RC(P<0.05).There are no significant differences in serum TG and liver TG between group ROE and group RC(P>0.05). Serum RBP4,TG,and liver TG decreases more in group RAE than group RC and group ROE respectively(P<0.01). Liver ACC1mRNA expression decreases more in group ROE and group RAE than group RC(P<0.01).There are no significant differences in ACC1 protein expression between group RC and group ROE(P>0.05).Liver ACC1 protein expression decreases more in group RAE than group RC and group ROE respectively(P<0.01).Conclusions: RBP4 increases dramatically ACC1mRNA expression in mice liver, and facilitates liver fat synthesis. 8-weeks aerobic exercise could suppress liver fat synthesis, and improve lipid metabolism. The mechanism involves in lowering RBP4, reducing liver ACC1 expression, and TG synthesis after 8-weeks aerobic exercise.

exercise; RBP4; ACC1; fat synthesis; fat metabolism

2016-10-01

福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2011J01151)；廣東省哲學(xué)社會(huì)科學(xué)規(guī)劃項(xiàng)目(GD15XTY10)

張明軍(1968-)，男，安徽滁州人，副教授，博士，研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)生理學(xué)。

G804 < class="emphasis_bold">文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

A

1008-3596(2017)01-0054-06