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    脯氨酸肽酶活性在糖尿病及其并發(fā)癥中的研究進(jìn)展

    2015-12-09 18:10:25田佳佳綜述李全民審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2015年21期

    田佳佳(綜述),李全民(審校)

    (第二炮兵總醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100088)

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    脯氨酸肽酶活性在糖尿病及其并發(fā)癥中的研究進(jìn)展

    田佳佳△(綜述),李全民※(審校)

    (第二炮兵總醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100088)

    摘要:膠原蛋白為人體含量最豐富的蛋白,對結(jié)締組織的維持起重要作用。多器官結(jié)締組織改變與糖尿病及其長期并發(fā)癥的發(fā)展相關(guān)。研究顯示,血清脯氨酸肽酶(PLD)調(diào)控膠原合成與基質(zhì)重塑,并與糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)?;仡櫧陙韺LD活性在糖尿病及其并發(fā)癥中的研究進(jìn)展,有利于進(jìn)一步深入開展此領(lǐng)域內(nèi)的基礎(chǔ)或臨床研究。

    關(guān)鍵詞:糖尿病及其并發(fā)癥;脯氨酸肽酶活性;膠原合成

    糖尿病是以高血糖為特征的代謝紊亂,可出現(xiàn)多種大血管及微血管并發(fā)癥。在高糖狀態(tài)下,多器官結(jié)締組織改變,而結(jié)締組織改變與多種糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān),如糖尿病性足病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)及糖尿病性神經(jīng)病變(diabetic neuropathy,DN)。膠原蛋白為人體含量最豐富的蛋白,超過人體1/4的蛋白由膠原蛋白構(gòu)成。膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的主要構(gòu)成成分[1],對結(jié)締組織的維持起重要作用。已有相關(guān)研究顯示,在動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能紊亂的進(jìn)展過程中,ECM轉(zhuǎn)換增加,從而使膠原蛋白合成增加[2]。血清脯氨酸肽酶(prolidase,PLD)調(diào)控膠原合成與基質(zhì)重塑,且PLD活性檢測在糖尿病及其并發(fā)癥中具有一定的臨床價(jià)值,現(xiàn)將研究結(jié)果予以綜述。

    1PLD結(jié)構(gòu)與功能

    PLD全稱為亞氨酸脯氨酸二肽酶,是由2個(gè)相同的亞基組成的二聚體,其相對分子質(zhì)量為97 000,每個(gè)亞單位由492個(gè)氨基酸組成,富含谷氨酸。人PLD基因位于第19號染色體短臂上,整個(gè)基因長達(dá)140 kb以上,包括14個(gè)內(nèi)含子和15個(gè)外顯子。內(nèi)含子長度為1.0~50 kb,占全部基因的98.60%;外顯子長度為45~528 bp,共約1.9 kb,僅占全部基因的1.4%[3]。

    PLD能水解氨基酸C末端含脯氨酸或羥脯氨酸的多肽,釋放膠原合成及細(xì)胞生長所必需的脯氨酸或羥脯氨酸[4]。在膠原合成過程中,PLD對脯氨酸的循環(huán)利用起關(guān)鍵作用[5]。PLD活性與膠原合成之間的關(guān)系首先在組織纖維化過程中研究,在病理狀態(tài)下,ECM的過度沉積形成纖維化,成纖維細(xì)胞在趨化因子纖維粘連蛋白的作用下向損傷處聚集,合成并分泌過多的ECM,同時(shí)分泌膠原蛋白酶等多種酶類,對原有ECM進(jìn)行降解,其降解產(chǎn)物又可促進(jìn)膠原蛋白合成,最后使組織改建變形,產(chǎn)生纖維化[6]。

    2糖尿病性足病

    糖尿病性足病在2型糖尿病患者中常見,具有高發(fā)病率與高病死率,是非創(chuàng)傷性下肢截癱的主要原因。周圍神經(jīng)病變、周圍血管病變、足部畸形和外周水腫是2型糖尿病患者發(fā)生足部潰瘍的主要原因[7],而潰瘍愈合能力減弱是足部潰瘍的另一不可缺少的原因。潰瘍愈合過程復(fù)雜多變,包括細(xì)胞趨化作用、吞噬作用、膠原降解及膠原重塑等[8]。而成纖維細(xì)胞遷移、增殖和膠原蛋白的積累為潰瘍愈合的主要過程,糖尿病足患者愈合修復(fù)能力減弱[9]。潰瘍愈合能力減弱與多種機(jī)制相關(guān),包括長期高糖環(huán)境、周圍循環(huán)能力下降、白細(xì)胞功能改變及細(xì)胞因子、蛋白酶和脂肪因子的平衡紊亂[7,10]。一旦糖尿病足潰瘍形成,高血糖抑制炎性細(xì)胞擴(kuò)散,并且減少潰瘍中膠原產(chǎn)生。

    PLD調(diào)控膠原蛋白合成與分解代謝,直接參與潰瘍傷口的愈合過程。多項(xiàng)研究顯示[11-13],動(dòng)脈粥樣硬化患者血清炎癥反應(yīng)標(biāo)志物高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平與PLD水平呈負(fù)相關(guān)。HDL-C抗炎作用主要表現(xiàn)在炎性因子、血管白細(xì)胞黏附因子減少,參與先天免疫并防止低密度脂蛋白氧化[14]。除低HDL-C與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)外,高敏C反應(yīng)蛋白也是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[15],故糖尿病足潰瘍患者血清PLD水平和HDL-C、高敏C反應(yīng)蛋白之間的相關(guān)性可能與發(fā)生亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。Eren等[15]報(bào)道,在糖尿病性足病潰瘍患者中PLD活性顯著升高,高敏C反應(yīng)蛋白顯著升高,HDL-C顯著降低,且PLD活性與高敏C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān),與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。因此,PLD活性可反映糖尿病性足病潰瘍愈合能力,并與炎癥反應(yīng)及亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。

    3DN

    DN是糖尿病嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一。在DN人與動(dòng)物模型中,微血管病變發(fā)生可導(dǎo)致神經(jīng)灌注減少與神經(jīng)內(nèi)膜缺氧[16]。微血管病變形成的機(jī)制之一為膠原纖維及其他ECM的過度積累,導(dǎo)致血管內(nèi)皮組織纖維化,隨著病情發(fā)展,局部斑塊、結(jié)節(jié)形成或組織纖維化擴(kuò)散,最后小靜脈閉塞或動(dòng)脈粥樣硬化形成[17]。

    在DN中,神經(jīng)纖維軸突和髓鞘發(fā)生潰變,施萬細(xì)胞大量增生,靠近斷口處的施萬細(xì)胞形成細(xì)胞橋?qū)蓴喽诉B接起來。而連接兩斷端的基質(zhì)成分有腱生蛋白、層粘連蛋白、膠原蛋白Ⅳ、膠原蛋白Ⅴ和膠原蛋白Ⅵ。關(guān)于DN與膠原蛋白關(guān)系的研究較少,Hill[17]報(bào)道對軸突生長起主要作用的ECM膠原蛋白為膠原Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ,DN患者膠原蛋白Ⅴ和膠原蛋白Ⅵ在神經(jīng)內(nèi)膜顯著升高,神經(jīng)束膜中膠原蛋白Ⅵ顯著升高。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中,糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)神經(jīng)內(nèi)膜膠原蛋白Ⅴ和膠原蛋白Ⅵ沉積[11]。

    體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)[18-20],糖尿病神經(jīng)病變患者高血糖情況下氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。而氧化應(yīng)激也是影響DN患者PLD活性的重要因素,研究顯示,氧化應(yīng)激可直接抑制PLD活性;參與氧化應(yīng)激的活性氧類分子NO與膠原合成及修飾相關(guān)[21-22],且NO為PLD重要的調(diào)節(jié)因子。PLD至少含有3個(gè)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化蛋白結(jié)合位點(diǎn),NO使絲氨酸/蘇氨酸磷酸化作用加強(qiáng),通過蛋白激酶G-環(huán)磷酸鳥苷途徑激活PLD[22],從而使膠原蛋白合成增加。PLD活性在DN中的研究是有限且有爭議的。2012年,Uzar等[23]報(bào)道,DN患者血清PLD活性、氧化應(yīng)激水平及氧化應(yīng)激指數(shù)(氧化水平/抗氧化水平)升高,抗氧化水平下降,PLD活性與氧化應(yīng)激水平呈正相關(guān),與抗氧化水平呈負(fù)相關(guān)。2014年Sayn等[24]報(bào)道DN患者血清PLD活性及膠原更新速度下降,并與DN抗氧化能力呈正相關(guān)。因此,PLD活性與DN微血管病變及氧化應(yīng)激機(jī)制相關(guān),但仍需進(jìn)一步研究。

    4DR

    DR是糖尿病性微血管病變中最重要的表現(xiàn),是一種具有特異性改變的眼底病變,是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。臨床上根據(jù)是否出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管為標(biāo)志,將沒有視網(wǎng)膜新生血管形成的DR稱為非增殖性DR,而將有視網(wǎng)膜新生血管形成的DR稱為增殖性DR。已知,膠原可使基膜增厚,并在維持血管完整性及瘢痕修復(fù)過程中起一定作用。Ⅲ型膠原與Ⅰ型膠原為DR中研究的主要生化分子,增殖性DR患者Ⅲ型膠原合成增加,反應(yīng)基質(zhì)和基膜結(jié)締組織膠原沉積。而Ⅰ型膠原水平在非增殖性DR和增殖性DR患者中均較無視網(wǎng)膜病變患者降低,可能與血管完整性減弱相關(guān)。因此,視網(wǎng)膜病變可能為Ⅲ型膠原合成增加,Ⅰ型膠原合成減弱,致血管完整性減弱,從而引起微血管瘤與出血發(fā)生[25]。

    研究顯示,隨著視網(wǎng)膜病變的發(fā)展,基膜處增厚的膠原合成更多,血清中的基質(zhì)金屬蛋白酶水平有所降低,進(jìn)而反映出微血管的代謝變化[26],但PLD為基質(zhì)金屬蛋白酶的一種特殊類型,PLD活性與DR的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

    5糖尿病伴骨質(zhì)疏松

    與2型糖尿病相關(guān)的骨代謝疾病或骨質(zhì)疏松仍是一個(gè)未知領(lǐng)域,其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。通常,糖尿病患者皮膚和血管基膜中結(jié)締組織累積,在骨和創(chuàng)傷組織中結(jié)締組織下降,結(jié)締組織分布不同與膠原蛋白的降解和合成的凈變化相關(guān)。骨質(zhì)量下降,骨量減少低轉(zhuǎn)換及Ca2+-甲狀旁腺激素-維生素D軸失調(diào)可能與PLD活性相關(guān)[27-28]。2型糖尿病患者,前臂、脊椎及股骨頸的骨密度變化趨勢在多項(xiàng)研究中不同[27,29],可能與患者體質(zhì)指數(shù)、遺傳因素、種族、胰島素缺乏和(或)胰島β細(xì)胞缺失程度有關(guān)[30],但各研究統(tǒng)一的觀點(diǎn)為2型糖尿病患者為骨量減少低轉(zhuǎn)換狀態(tài)[31]。骨量減少的轉(zhuǎn)換機(jī)制可能為:胰島素或胰島素樣生長因子缺乏對骨膠原代謝產(chǎn)生影響[32];膠原非酶糖基化使膠原交聯(lián)增加,并且延長膠原半衰期而減少膠原降解[33]。而PLD活性可反映膠原代謝, PLD活性在糖尿病伴骨質(zhì)疏松患者中顯著升高,PLD可作為糖尿病伴骨質(zhì)疏松患者的血生物學(xué)標(biāo)志,當(dāng)其活性>44 U/L時(shí),提示2型糖尿病患者患骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)大,其靈敏度為71.4%、特異度為75%[34]。

    6小結(jié)

    已有明確研究顯示,PLD活性可間接反映肝病患者損傷和纖維化的進(jìn)展程度[35-36]。糖尿病性足病、糖尿病性周圍病變等糖尿病并發(fā)癥均可出現(xiàn)膠原合成與分解代謝障礙,而PLD活性反映基質(zhì)的膠原合成及代謝,并與其氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等發(fā)病機(jī)制相關(guān),對糖尿病及其并發(fā)癥有一定的診斷價(jià)值,故在排除肝臟疾病后可用于糖尿病及其并發(fā)癥的診斷。糖尿病伴骨質(zhì)疏松患者診斷切點(diǎn)已有報(bào)道,其他并發(fā)癥的診斷切點(diǎn)及其靈敏度、特異度問題,仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)及臨床證實(shí)。因此,關(guān)于基質(zhì)蛋白酶的問題有很大的研究空間,相信未來會(huì)有更大的研究進(jìn)展。

    參考文獻(xiàn)

    [1]Surazynski A,Miltyk W,Palka J,etal.Prolidase-dependent regulation of collagen biosynthesis[J].Amino Acids,2008,35(4):731-738.

    [2]Lan TH,Huang XQ,Tan HM.Vascular fibrosis in atherosclerosis[J].Cardiovasc Pathol,2013,22(5):401-407.

    [3]Endo F,Tanoue A,Nakai H,etal.Primary structure and gene localization of human prolidase[J].J Biol Chem,1989,264(8):4476-4481.

    [4]Gonullu H,Aslan M,Karadas S,etal.Serum prolidase enzyme activity and oxidative stress levels in patients with acute hemorrhagic stroke[J].Scand J Clin Lab Invest,2014,74(3):199-205.

    [5]Muszynska A,Palka J,Gorodkiewicz E.The mechanism of daunorubicininduced inhibition of prolidase activity in human skin fibroblasts and its implication to impaired collagen biosynthesis[J].Exp Toxicol Pathol,2000,52(2):149-155.

    [6]Bolarin DM,Azinge EC.Biochemical makers,extracellular components in liver fibrosis and cirrhosis[J].Nig Q J Hosp Med,2007,17(1):42-52.

    [7]Ndip A,Ebah L,Mbako A.Neuropathic diabetic foot ulcers evidence-to-practice[J].Int J Gen Med,2012,5:129-134.

    [8]Monaco JL,Lawrence WT.Acute wound healing an overview[J].Clin Plast Surg,2003,30(1):1-12.

    [9]Brem H,Tomic-Canic M.Cellular and molecular basis of wound healing in diabetes[J].Clin Invest,2007,117(5):1219-1222.

    [10]Cao Y,Gao F,Li CZ,etal.Expression of leptin and its long-form receptor in the marginal cutaneous tissues of diabetic foot ulcers[J].Acta Diabetol,2012,49 Suppl 1:S205-214.

    [11]Yildiz A,Demirbag R,Yilmaz R,etal.The association of serum prolidase activity with the presence and severity of coronary artery disease[J].Coron Artery Dis,2008,19(5):319-325.

    [12]Gumus S,Yaman H,Ozcan O,etal.Serum prolidase activity in patients with pulmonary tuberculosis[J].Scand J Clin Lab Invest,2011,71(6):467-472.

    [13]Savas M,Yeni E,Celik H,etal.The association of serum prolidase activity and erectile dysfunction[J].J Androl,2010,31(2):146-

    154.

    [14]Saffi MA,Furtado MV,Montenegro MM,etal.The effect of periodontal therapy on C-reactive protein,endothelial function,lipids and proinflammatory biomarkers in patients with stable coronary artery disease:study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2013,14:283.

    [15]Eren MA,Torun AN,Tabur S,etal.Serum prolidase activity in diabetic foot ulcers[J].Acta Diabetol,2013,50(3):423-427.

    [16]Callaghan BC,Cheng HT,Stables CL,etal.Diabetic neuropathy:clinical manifestations and current treatments[J].Lancet Neurol,2012,11(6):521-534.

    [17]Hill R.Extracellular:remodelling in human diabetic neuropathy[J].J Anat,2009,214(2):219-215.

    [18]Hoeldtke RD,Bryner KD,VanDyke K.Oxidative stress and autonomic nerve function in early type 1 diabetes[J].Clin Auton Res,2011,21(1):19-28.

    [19]Vincent AM,Kato K,McLean LL,etal.Sensory neurons and Schwann cells respond to oxidative stress by increasing antioxidant defense mechanisms[J].Antioxid Redox Signal,2009,11(3):425-438.

    [20]Figueroa-Romero C,Sadidi M,Feldman EL.Mechanisms of disease:the oxidative stress theory of diabetic neuropathy[J].Rev Endocr Metab Disord,2008,9(4):301-314.

    [21]Mei JM,Borchert GL,Donald SP,etal.Matrix metalloproteinase(s) mediate(s) NO-induced dissociation of beta-catenin from membrane bound E-cadherin and formation of nuclear beta-catenin/LEF-1 complex[J].Carcinogenesis,2002,23(12):2119-2122.

    [22]Surazynski A,Liu Y,Miltyk W,etal.Nitric oxide regulates prolidase activity by serine/threonine phosphorylation[J].J Cell Biochem,2005,96(5):1086-1094.

    [23]Uzar E,Tamam Y,Evliyaoglu O,etal.Serum prolidase activity and oxidative status in patients with diabetic neuropathy[J].Neurol Sci,2012,33(4):875-880.

    [25]Arkkila PE,Ronnemaa T,Koskinen PJ,etal.Biochemical markers of type Ⅲ and I collagen:association with retinopathy and neuropathy in Type 1 diabetic subjects[J].Diabet Med,2001,18(10):816-821.

    [26]楊曉輝,王曉梅,隋淼,等.基質(zhì)金屬蛋白酶與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2014(2):163-165.

    [27]Suzuki K,Sugimoto C,Takizawa M,etal.Correlations between bone mineral density and circulating bone metabolic markers in diabetic patients[J].Diabetes Res Clin Pract,2000,48(3):185-191.

    [28]Hauache OM,Lazaretti-Castro M,Andreoni S,etal.Vitamin D receptor gene polymorphism:correlation with bone mineral density in a Brazilian population with insulin-dependent diabetes mellitus[J].Osteoporos Int,1998,8(3):204-210.

    [29]Lunt M,Masaryk P,Scheidt-Nave C,etal.The effect of lifestyle,dietary dairy intake and diabetes on bone density and vertebral deformity prevalence:the EVOS study[J].Osteoporos Int,2001,12(8):688-698.

    [30]Choi YJ,Kim DJ,Lee Y,etal.Insulin is inversely associated with bone mass,especially in the insulin-resistant population:the Korea and US National Health and Nutrition Examination Surveys[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(4):1433-1441.

    [31]Mao L,Tamura Y,Kawao N,etal.Influence of diabetic state and vitamin D deficiency on bone repair in female mice[J].Bone,2014,61:102-108.

    [32]Gmodyte R,Jurimae J,Saar M,etal.The relationships among bone health,insulin-like growth factor-1 and sex hormones in adolescent female atbletes[J].J Bone Miner Metab,2010,28(3):306-313.

    [33]Inaba M,Nishizawa Y,Mita K,etal.Poor glycemic control impars the response of biochemical parameters of bone formation and resorption to exogenous 1,25-dihydroxyvitamin D3 in patients with type 2 diabetes[J].Osteoporos Int,1999,9(6):525-531.

    [34]Erbaqci AB,Araz M,Erbaqci A,etal.Serum prolidase activity as a marker of osteoporosis in type 2 diabetes mellitus[J].Clin Biochem,2002,35(4):263-268.

    [35]竺蓓,王愛華,耿紅蓮.肝硬化患者血清脯氨酸肽酶活性與脂質(zhì)過氧化損傷的關(guān)系[J].放射免疫學(xué)雜志,2010,23(6):704-705.

    [36]程大也.脯氨酸肽酶與乙型肝炎患者肝纖維化的關(guān)系分析[J].山西醫(yī)藥雜志,2010,39(2):102-103.

    The Research Development of Prolidase Activity in Patients with Diabetes and Diabetic CompliccationsTIANJia-jia,LIQuan-min.(DepartmentofEndocrinology,theSecondArtilleryGeneralHospital,Beijing100088,China)

    Abstract:Collagen,the most abundant protein in the body,is essential for connective tissue maintenance.Multiple connective tissue changes in many organs are associated with the development of diabetes and long-term complications.Some studies show that serum prolidase regulates collagen synthesis and matrix remodeling,which has a correlation with the pathogenesis of diabetes and its complications.Here is to make a review on the research development of prolidase activity in patients with diabetes and its complications,so as to help the further basic or clinical study in the field.

    Key words:Diabetes and its complications; Prolidase enzyme activity; Collagen synthesis

    收稿日期:2014-12-22修回日期:2015-06-15編輯:伊姍

    doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.037

    中圖分類號:R587.1; R587.2

    文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

    文章編號:1006-2084(2015)21-3947-03

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