非免疫缺陷患者肺毛霉菌感染1例并文獻復習

項丹 陳鳴

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非免疫缺陷患者肺毛霉菌感染1例并文獻復習

項丹 陳鳴

病例資料

患者，男，69歲。因“發(fā)熱咳嗽一周，加重伴胸悶氣喘兩天”于2016-01-07日入院?；颊呷朐阂恢芮盁o明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39℃左右，伴咳嗽，可見少量血性痰，01-05胸部CT示雙肺炎癥性病變，左肺實變影，并迅速出現(xiàn)呼吸衰竭、腎功能損傷、休克等表現(xiàn)，行氣管插管連接呼吸機輔助通氣，并收住院。既往否認糖尿病、免疫病等基礎疾病，否認活禽接觸史，否認長期激素用藥史，否認不良嗜好。入院時查體：T：39.4℃，P：119次/分，R：27次/分，BP：107/68mmHg，神志鎮(zhèn)靜狀態(tài)，持續(xù)呼吸機輔助通氣，雙肺呼吸音粗，左肺可及明顯濕啰音，右肺及少許濕性啰音。入院診斷：① 重癥肺炎；② 感染性休克；③ Ⅱ型呼吸衰竭；④ 急性腎功能損傷。入院后檢查：血常規(guī)：WBC 10.0×109/L，N 93.3%；生化全套：ALT：47.0U/L，AST 141.2U/L，BUN 14.8mmoL/L，Cr 127umoL/L，CRP 78.6mg/L；降鈣素原：18.3ng/mL；血清GM試驗：0.637；血清G試驗：93.5pg/mL；EB病毒DNA：9.4×104IU/mL。01-07胸部CT(圖1)雙肺感染，部分實變，雙側(cè)胸腔積液伴肺膨脹不全，縱隔淋巴結(jié)腫大，肝周積液。01-08纖支鏡檢查發(fā)現(xiàn)右上支氣管、左上、左下支氣管黏膜充血明顯，有明顯水腫，觸之易出血，其中左下肺支氣管氣道不通暢，可見大量膿性分泌物堵塞氣道，吸出大量血性膿痰，送檢痰培養(yǎng)示絲狀真菌，考慮毛霉菌感染，同時行針吸活檢病理提示毛霉菌感染；01-15胸部CT(圖2)示右肺可見散在厚壁空洞。結(jié)合患者臨床癥狀、體征、痰培養(yǎng)及病理考慮侵襲性毛霉菌感染，于01-15日予兩性霉素B脂質(zhì)體(鋒克松)抗真菌治療，初始劑量為6mg，第二日加量至40mg，后每兩日增加40mg，過程中一直未出現(xiàn)明顯不良反應，當劑量增加至160mg/d時患者腎臟損傷加重，故降至最低有效劑量60mg/d維持抗真菌治療，后監(jiān)測腎功能穩(wěn)定未再繼續(xù)惡化。予兩性霉素B脂質(zhì)體治療一月后患者脫機拔管，呼吸循環(huán)穩(wěn)定，能自行下床，復查血象、PCT正常。兩性霉素B脂質(zhì)體治療兩月后胸部CT(圖3)示病灶較前明顯吸收，后出院繼續(xù)予兩性霉素B脂質(zhì)體抗菌治療，病情逐步恢復中。

圖1 入院時CT示雙肺大量滲出實變影，雙側(cè)胸腔積液

討 論

以“肺毛霉菌病”或“毛霉菌肺炎”為檢索詞，通過CNKI數(shù)據(jù)庫進行中文檢索，并以“pulmonary mucormycosis” AND “healthy people” OR “pulmonary mucormycosis” AND “immunocompetent”為檢索詞，通過pubmed數(shù)據(jù)庫進行英文檢索，檢索時間均為建庫至今。納入標準為：國內(nèi)外發(fā)表的健康人群或非免疫缺陷肺毛霉菌病患者的病例報道，臨床數(shù)據(jù)資料完整。排除標準：① 高齡(>75歲)或嬰幼兒(<5歲)；② 有基礎疾?。喊ㄌ悄虿　盒阅[瘤、器官移植、粒細胞缺乏/粒細胞減少等血液系統(tǒng)疾病等；③ 近期有手術外傷史或處于應激狀態(tài)(燒傷后、SIRS 等)；④ 長期使用廣譜抗菌藥物或免疫抑制劑或吸毒患者；⑤ 近期使用鐵離子螯合劑去鐵胺治療。最終納入6篇文獻，各病例臨床數(shù)據(jù)資料(見表1)。

圖2 一周后復查CT示右肺可見散在厚壁空洞

圖3 兩性霉素B治療2月后復查CT示 空洞及滲出實變影均明顯吸收

表1 6例非免疫缺陷患者肺毛霉菌病的臨床數(shù)據(jù)資料

6例病例中，男4例，女2例，男女比例為2 ∶1。發(fā)病年齡在20-68歲，平均年齡 39.2歲。病程在1天-2年不等，平均病程約1.2年(443.2天)。臨床診斷：依據(jù)病原學及組織病理學診斷者1例(16.7%)，依據(jù)組織病理學診斷者5例(83.3%)。治療及預后：兩性霉素B治療者3例(50%)，死亡1例，存活2例；氟康唑治療者1例(16.7%)，死亡1例；外科手術或清創(chuàng)者2例(33.3%)，均存活。6例患者中存活4例(66.7%)，死亡2例(33.3%)，死亡的2例患者中，1例為氟康唑治療者，1例為兩性霉素B治療者。

毛霉菌病是一種罕見且病死率高的真菌性疾病，常發(fā)生在機體免疫力降低人群，而在免疫功能正常人群中，毛霉菌常被當做污染菌而不予重視，當宿主抵抗力下降時，毛霉菌作為致病菌發(fā)病，病情常發(fā)展迅速且兇猛。近年來，一些國家報道毛霉菌病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢。在印度，毛霉菌病發(fā)病率已從1990-1999年的13例/年升高到2000-2004年的36例/年，而在2006-2007年間就增加了50例[7]。有學者認為抗生素及抗真菌藥使用的增加會導致宿主機體免疫功能受抑制，從而也會使毛霉菌病的發(fā)病增加[7]。

肺毛霉菌病一般經(jīng)吸入空氣中的真菌孢子而感染，也可由較遠病灶的血源感染所致。毛霉菌對血管具有特殊的親和力，但很少侵入靜脈，大多直接侵犯大、小動脈，破壞血管內(nèi)皮細胞，從而導致血栓形成，導致臨近組織梗塞、缺血、壞死[8]。肺毛霉菌病臨床表現(xiàn)無明顯特異性，多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難，因可侵犯大動脈，甚至可引發(fā)致命性大出血。肺毛霉菌病影像學表現(xiàn)可呈現(xiàn)為多樣化，多表現(xiàn)為斑片滲出影、實變影、結(jié)節(jié)影，短期內(nèi)可迅速發(fā)展為肺不張、空洞等，從而影響呼吸功能，可有胸腔積液、肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)。本例患者病情發(fā)展迅速，短期內(nèi)即出現(xiàn)呼吸衰竭、感染性休克，胸部CT呈大片實變影，有胸腔積液表現(xiàn)，符合肺毛霉菌病的臨床特點。

肺毛霉菌病的診斷依靠纖支鏡或經(jīng)皮肺穿刺獲得的組織病理，以發(fā)現(xiàn)特征性菌絲及病理改變?yōu)樵\斷標準，肺泡灌洗液、痰真菌培養(yǎng)、血清G試驗及GM試驗有一定的診斷幫助。顯微鏡下，毛霉菌菌絲為多核、寬大、無分隔，并呈直角分叉狀，與曲霉菌相比，毛霉菌菌絲較粗大、分枝少，很難與曲霉菌相鑒別。文獻篩選出的6例及本例患者均通過組織病理明確診斷，這也從另一方面證明了病理組織學對毛霉菌病診斷的重要意義。

肺毛霉菌病一經(jīng)確診，就需即刻抗真菌治療，藥物首選兩性霉素B，兩性霉素B為多烯類抗真菌抗生素，通過影響細胞膜通透性發(fā)揮抑制真菌生長的作用，毛霉菌對其敏感，為臨床首選。兩性霉素B對腎臟毒性較大，臨床上使用兩性霉素B治療過程中需關注患者腎功能水平的變化，本例收治的肺毛霉菌病患者有腎功能損傷，在兩性霉素B脂質(zhì)體用量達到160mg時腎功能出現(xiàn)明顯下降，故減量至最低有效劑量以減少腎毒性損害。另外，還需關注患者有無寒顫、高熱、惡心、嘔吐、頑固性低鉀血癥、肝功能損害等不良反應。如患者存在糖尿病等基礎疾病，在抗真菌治療時需同時控制基礎疾病。另外，抗真菌藥物治療同時，聯(lián)合外科手術或清創(chuàng)，可幫助病情恢復，文獻篩選出的2例肺毛霉菌病患者通過外科治療后患者均有明顯獲益，從而佐證了外科治療的重要性。

總之，肺毛霉菌病早期診斷困難，病情易反復，病死率高，治療周期長，在內(nèi)科抗菌治療效果不佳時需考慮及早聯(lián)合外科手術治療。隨著目前肺毛霉菌病發(fā)病的增加，臨床上對高危因素的可疑肺毛霉菌病患者需引起高度重視。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.055

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