慢阻肺患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)及單核苷酸多態(tài)性的研究進(jìn)展

黃振杰 曾彤華 綜述 歐盛敬 審校

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慢阻肺患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)及單核苷酸多態(tài)性的研究進(jìn)展

黃振杰 曾彤華 綜述 歐盛敬 審校

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的肺部疾病，其氣流受限呈不完全可逆的進(jìn)行性發(fā)展。該病以小氣道損傷、黏液分泌過多及肺實(shí)質(zhì)破壞為病理特征，是一種由T淋巴細(xì)胞參與，并且與炎癥及自身異常免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病[1]。在慢阻肺的發(fā)生及發(fā)展過程中，T細(xì)胞參與的獲得性免疫反應(yīng)可能是導(dǎo)致慢阻肺在肺部持續(xù)存在慢性炎癥以及進(jìn)一步發(fā)展的主要原因[2]。研究表明，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異?？蓪?dǎo)致慢阻肺等炎癥性及自身免疫性疾病的發(fā)生[3]；另一方面，多種慢性炎癥及自身免疫性疾病中也存在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量的改變。研究也發(fā)現(xiàn)，慢阻肺的發(fā)病與遺傳因素關(guān)系密切，而SNP(炎癥因子單核苷酸多態(tài)性)位點(diǎn)與慢阻肺的遺傳易感性密切相關(guān)，但這些SNP位點(diǎn)目前多未被發(fā)現(xiàn)。Foxp3(forkhead box P3, 叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子)是慢阻肺患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的標(biāo)志性分子?，F(xiàn)將近年來慢阻肺患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)及單核苷酸多態(tài)性的研究進(jìn)展綜述如下。

一、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞概述

二、Treg細(xì)胞在慢阻肺中的作用機(jī)制及其研究現(xiàn)狀

三、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)在慢阻肺中的研究現(xiàn)狀

1、Foxp3+Treg調(diào)節(jié)免疫抑制在慢阻肺中的機(jī)制研究

2、Foxp3+Treg對(duì)抗原遞呈細(xì)胞的抑制在慢阻肺中的機(jī)制研究

Foxp3+Treg細(xì)胞能夠直接抑制抗原遞呈細(xì)胞((antigen-presenting cell, APC)，并間接抑制Teff細(xì)胞的發(fā)育及分化。DCs是目前已知功能最強(qiáng)的可激活初始T細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞，在誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。當(dāng)Treg和DCs相互作用時(shí)，LAG-3(淋巴細(xì)胞活化基因-3)與MHCⅡ(主要組織相容性復(fù)合體)的結(jié)合會(huì)抑制DCs的活化[12]。MHCⅡ和其競(jìng)爭(zhēng)性抗體或LAG-3交聯(lián)，能夠誘導(dǎo)ITIM(免疫受體絡(luò)氨酸抑制基序)介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制DCs成熟，從而下調(diào)免疫激活能力，由此抑制慢阻肺患者的急性期及穩(wěn)定期免疫激活[13]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CD39在Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制的過程中起到關(guān)鍵作用。人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，Treg細(xì)胞的抑制功能主要集中在CD39+ Fxop3+的Treg細(xì)胞群，作為細(xì)胞外三磷酸腺苷水解酶的CD39能夠水解ATP/ADP(三磷酸腺苷/二磷酸腺苷)的磷脂鍵，形成一磷酸腺苷AMP，從而抑制由胞外ATP誘發(fā)的炎癥反應(yīng)?？傊珻D39+Fxop3+的Treg細(xì)胞與慢阻肺的致病機(jī)制密切相關(guān)[14]。

3、Foxp3+Treg細(xì)胞與自身免疫在慢阻肺中的機(jī)制研究

目前，自身免疫學(xué)說是慢阻肺病因及發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究的熱點(diǎn)之一。Foxp3+ Treg在外周能夠通過抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞活性來維持自身的免疫耐受，因此Treg細(xì)胞與自身反應(yīng)T細(xì)胞的平衡對(duì)個(gè)體免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定十分關(guān)鍵，一旦平衡關(guān)系如果遭到破壞，將導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫疾病，慢阻肺即是其中的主要疾病之一[15]。因此，任何遺傳或環(huán)境因素異常所導(dǎo)致的Treg細(xì)胞和自身反應(yīng)T細(xì)胞的比例失衡，都將引起慢阻肺等自身反應(yīng)性疾病的發(fā)生。但是，這并不意味著慢阻肺的理想治療方法是清除已有的自身反應(yīng)性T細(xì)胞，而是將致病性的效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞減少到正常水平。研究表明，通過調(diào)控體機(jī)體Foxp3+Treg細(xì)胞和自身反應(yīng)性T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，從而實(shí)現(xiàn)Foxp3+Treg介導(dǎo)的免疫耐受是治療慢阻肺的主要方法機(jī)制，如雷帕霉素可通過增強(qiáng)Foxp3的轉(zhuǎn)錄活性和Foxp3+Treg細(xì)胞的抗調(diào)亡能力，從而增加Foxp3+Treg的細(xì)胞數(shù)目[16]，因此在慢阻肺治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

四、SNP與慢阻肺的關(guān)聯(lián)性研究

SNP是在染色體基因組水平上由單個(gè)核苷酸變異引起的DNA(脫氧核糖核酸)序列多態(tài)性，而其中最少一種等位基因在群體中的頻率不小于1%。通過比較慢阻肺患者與正常人的SNP，能夠確定慢阻肺易感人群的遺傳學(xué)背景，為早期慢阻肺的診斷和治療提供一定依據(jù)。研究表明，TNF-α的基因多態(tài)性及轉(zhuǎn)錄在慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[17]。不同種族人群中TNF-α的基因多態(tài)性存在差異，亞洲人群中等位基因TNF-2是慢阻肺的危險(xiǎn)因素，但白種人中兩者的關(guān)系不明顯[18]。也有研究指出，啟動(dòng)子區(qū)域TGF-β1 SNP(rs22241712)和2個(gè)基因組區(qū)域的SNP(rs2241718和rs6957)分別與支氣管舒張劑前后的FEV1(一秒用力呼氣容積)密切相關(guān)；嚴(yán)重慢阻肺患者及健康吸煙人群其啟動(dòng)子區(qū)域的TGF-β1 SNP(rs22241712和rs1800469)和外顯子的SNP(rs1982073)均與慢阻肺顯著相關(guān)[19]。

當(dāng)前，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為吸煙是慢阻肺發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。對(duì)健康吸煙者及吸煙慢阻肺患者的IL-10基因啟動(dòng)子SNP位點(diǎn)基因型的分析發(fā)現(xiàn)，中國(guó)漢族人的慢阻肺易感性與IL-10基因啟動(dòng)子-819C/T位點(diǎn)的多態(tài)性有關(guān)，其啟動(dòng)子中至少存在ATA、ACC、GCC、ATC及ACA等5種單倍型；中國(guó)漢族慢阻肺患者的FGF7(纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子7)rs10519225可增加慢阻肺的患病風(fēng)險(xiǎn)，但FGF7 rs7170426與之無明顯的相關(guān)性[20]。

五、結(jié)語與展望

慢阻肺是臨床常見病與多發(fā)病，目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。近年來，慢阻肺的發(fā)病機(jī)制及臨床亞型研究是國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的熱點(diǎn)，慢阻肺“自身免疫學(xué)說”是近年來提出的新觀點(diǎn)。Treg細(xì)胞作為最重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，在慢阻肺的發(fā)病機(jī)制研究中備受關(guān)注。在慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展中，Treg細(xì)胞的作用機(jī)制不盡不同，可據(jù)此為慢阻肺的鑒別診斷和臨床差異化治療提供一定思路，如以Treg細(xì)胞為基礎(chǔ)的適應(yīng)性免疫療法，目前已在慢阻肺的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图盎颊咴\療中得到了廣泛應(yīng)用。因此，對(duì)Treg細(xì)胞的作用機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，有助于進(jìn)一步了解慢阻肺的發(fā)生機(jī)制，開闊其治療思路，并為相關(guān)治療藥物的研究提供新的思路。目前，F(xiàn)oxp3單核苷酸多態(tài)性的相關(guān)研究正在深入開展，炎癥相關(guān)基因及炎癥相關(guān)SNP研究能夠?yàn)槁璺蔚挠行Х乐巍⒅委煱悬c(diǎn)尋找、慢阻肺炎癥阻斷方法及慢阻肺的個(gè)體化治療提供一定依據(jù)。

[1] Joseph F, Patrick M, Andrew L D, et al. Oxidative and Nitrosative Stress and Histone Deacetylase-2 Activity in Exacerbations of COPD[J]. Chest, 2016, 149(1): 62-73.

[2] Ivan B, Steven B, Ross V, et al. Targeting oxidant-dependent mechanisms for the treatment of COPD and its comorbidities[J]. Pharm Therap, 2015, 155(9): 60-79.

[4] Giulia L, Elisabetta T, Fulvio B, et al. Administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate to elderly patients with COPD: Effects on circulating T, B and NK cells[J]. Imm Lett, 2013, 149(1-2): 62-67.

[5] Sushma M, Sumati B, Rajesh S, et al. Normalization of deranged signal transduction in lymphocytes of COPD patients by the novel calcium channel blocker H-DHPM[J]. Biochimie, 2011, 93(7): 1146-1156.

[6] Daiva U, Agne B, Jan L, et al. Distribution of γδ and other T-lymphocyte subsets in patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma[J]. Resp Med, 2013, 107(3): 413-423.

[7] Zahra G, Rana K, Mohammad H B. Anti-inflammatory, antioxidant, and immunomodulatory aspects of Nigella sativa for its preventive and bronchodilatory effects on obstructive respiratory diseases: A review of basic and clinical evidence[J]. J Funct Foods, 2015, 17(8): 910-927.

[8] Wang H, Ying H, Wang S, et al. Imbalance of peripheral blood Th17 and Treg responses in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Clin Respir J, 2014, 14(4): 392-397.

[9] Hou J, Sun Y, Hao Y, et al. Imbalance between subpopulations of regulatory T cells in COPD[J]. Thorax, 2013,68(12): 1131-1139.

[10] 黃可,沈瑛,劉翱,等.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在慢性阻塞性肺疾病與支氣管哮喘中的作用機(jī)制研究[J].中華肺部疾病雜志, 2013, 6(4): 368-371.

[11] Salvador J S, Peter M C. Management of Acute Exacerbation of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease in the Emergency Department[J]. Emerg Med Clin North Am, 2016, 34(1): 15-37.

12(2): 241-243.

[13] Lies L, Henning T, Arfan I, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and cerebrovascular disease: A comprehensive review[J]. Resp Med, 2015, 109(11): 1371-1380.

[15] Diana E L, Kirsten H, Mario S, et al. Multidetector Computed Tomographic Imaging in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Emphysema and Airways Assessment[J]. Rad Clin North Am, 2014, 32(1): 137-154.

[16] 肖建, 杜春玲. 慢性阻塞性肺疾病病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志, 2014, 34(6): 3191-3194.

[17] Paul TK, Steven L, Adrian P, et al. Lung T-cell responses to nontypeable Haemophilus influenzae in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Allergy Clini Immun, 2013, 131(5): 1314-1321.

[18] Chen H, Wang YL, Bai CX, et al. Alterations of plasma inflammatory biomarkers in the healthy and chronic obstructive pulmonary disease patients with or without acute exacerbation[J]. J Prot, 2012, 75(10): 2835-2843.

[19] Xu SC, Kuang JY, Liu J, et al. Association between fibroblast growth factor 7 and the risk of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Acta Pharm Sin, 2012, 51(6): 998-1003.

[20] Peter W, Vojtech Me, Martin K, et al. Association of Fibroblast Growth Factor-23 Levels and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Chronic Systolic Heart Failure[J]. JACC: Heart Failure, 2015, 3(10): 829-839.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.043

廣西衛(wèi)生廳科研自籌項(xiàng)目(No Z2011063)；北海市科研自籌項(xiàng)目(No 201109002)

536000 廣西 北海，北海市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

2016-07-05]