Ⅲb期NSCLC同步放化療前后血清腫瘤標(biāo)志物的水平變化與療效評估

吳丹 黃勇

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Ⅲb期NSCLC同步放化療前后血清腫瘤標(biāo)志物的水平變化與療效評估

吳丹 黃勇

目的 探討同步放化療對 Ⅲb期 NSCLC者血清腫瘤標(biāo)志物的影響與療效評估。方法 選取2014年1月-2016年1月初次就診于合肥市第二人民醫(yī)院腫瘤放療科科68例Ⅲb期NSCLC患者作為治療組(肺癌組)，予以同步放化療方案治療，治療2個周期后1個月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物并評價療效，體檢健康者血清腫瘤標(biāo)志物水平作為對照組(健康組)。結(jié)果 肺癌組患者治療前血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平高于健康組(P≤0.05)，而NSE的水平兩組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；肺癌組同步放化療后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平低于治療前(P≤0.05)；CEA在腺癌中的水平明顯高于鱗癌，SCC-Ag、CYFRA21-1、TK1在鱗癌中的水平明顯高于腺癌(P≤0.05)，NSE在鱗癌和腺癌中水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；同步放化療后無CR患者，PR患者共15例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯降低(P≤0.05)，PD患者共25例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯升高(P≤0.05)，SD患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 Ⅲb期 NSCLC同步放化療后，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平可作為評價療效的指標(biāo)，具有一定的臨床價值。

同步放化療；Ⅲb期 NSCLC；腫瘤標(biāo)志物；療效評估

近年來，肺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，2012年流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示世界范圍內(nèi)新增肺癌患者180萬，約占所有惡性腫瘤28%[1-3]。有報道顯示，如不控制吸煙和固體燃料的使用，至2030年我國預(yù)計將有1800萬患者死于肺癌[4]。而非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的 80%-85%，主要包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞肺癌等。由于早期有效診斷方法的缺乏，大多數(shù)患者就診時已是中晚期，無法手術(shù)治療，預(yù)后差。對于此類病人，臨床多采用放療和化療的方法，但單一放療或化療生存率低，2年生存率僅為10%。三維適形放療與化療相結(jié)合，既能減少正常組織的損傷，又能提高療效。有研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者通過同步放化療后，血清中部分腫瘤標(biāo)志物較治療前有所下降，臨床上可用來作為評價療效和復(fù)發(fā)的指標(biāo)。本研究通過比較 Ⅲb期 NSCLC患者同步放化療前后血清中癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)及細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶1(TK1)的水平變化，評價腫瘤相關(guān)標(biāo)志物對Ⅲb期NSCLC近期療效的指導(dǎo)意義。

資料與方法

一、研究對象

選取2014年1月-2016年1月初次就診于合肥市第二人民醫(yī)院腫瘤放療科科68例Ⅲb期NSCLC患者?；颊呔邆渫暾呐R床資料及經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，LPS評分≥70分，CT可測量評估病灶。排除放化療禁忌癥、合并嚴(yán)重疾病及兼有其他惡性腫瘤患者。68例患者為觀察組(肺癌組)，其中男性43例，女性25例，年齡38-72歲，中位年齡58歲；其中鱗癌38例，腺癌30例。正常對照組68例，均為我院健康體檢者。其中男性40例，女性28例，年齡35-76歲，中位年齡55歲。兩組在一般資料上組間具有可比性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、治療方法

采用三維適形放射治療。CT在平靜呼吸下螺旋掃描，掃描層厚0.5 cm，掃描范圍為下頸部至膈肌腳下腳。將掃描所得圖像資料傳至三維治療計劃系統(tǒng)進(jìn)行圖像重建，在此基礎(chǔ)上勾畫靶區(qū)及危險器官。大體腫瘤體積 (GTV) 包括原發(fā)病灶及縱隔內(nèi)直徑>1cm的淋巴結(jié)或經(jīng)PET-CT證實(shí)<1 cm的淋巴結(jié)或經(jīng)病理證實(shí)的淋巴結(jié)。臨床靶體積(CTV)為GTV外擴(kuò)0.6-0.8cm，計劃靶體積(PTV)在CTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5-1.0cm。一天1次，每周5次，每次照射劑量2-3Gy，總劑量為50-60Gy。腺癌化療方案為培美曲塞+鉑類(培美曲塞500mg/m2/d，靜脈注射，d1，順鉑75mg/m2/d，靜脈注射，d1，每21天重復(fù))，鱗癌為多西他賽+鉑類(多西他賽75mg/m2/d，靜脈滴注，d1，順鉑75mg/m2/d，靜脈滴注，d1，每21天重復(fù))。每 3周為1個周期，共2個周期?；煹?天即開始胸部放療，共6周，2個周期后1個月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物水平并評估療效。

三、檢測方法

患者放化療前后清晨抽取空腹靜脈血5mL，離心后取其上清液，于-70℃冷凍保存。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1、NSE水平，采用酶免疫點(diǎn)印記化學(xué)發(fā)光法檢測血清中TK1水平。正常參考值如下：TK1<2.0pmoL/L，CEA<5.0μg/L，SCC-Ag<1.5μg/L，CYFRA21-1<3.3μg/L，NSE<15.0μg/L。

四、觀察指標(biāo)

放化療前后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1、NSE和TK1水平。按國際抗癌聯(lián)盟提出的療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價：完全緩解(CR)為病灶消失，血清腫瘤標(biāo)志物水平正常且維持4周以上，部分緩解(PR)為病灶長徑減少30%以上，穩(wěn)定(SD)為病情處于 PR 和 PD 之間，惡化(PD)為病灶長徑增加20%以上或伴隨有新病灶的產(chǎn)生。

五、 統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、 肺癌組與健康組血清中5項腫瘤標(biāo)志物水平比較

肺癌組患者治療前血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平高于健康組(P<0.05)，而NSE的水平兩組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；肺癌組同步放化療后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平低于治療前(P<0.05)。(見表1)。

二、治療前血清中5項腫瘤標(biāo)志物在不同病理類型中的表達(dá)水平

CEA在腺癌中的水平明顯高于鱗癌(P<0.05)；SCC-Ag、CYFRA21-1、TK1在鱗癌中的水平明顯高于腺癌(P<0.05)；NSE在鱗癌和腺癌中水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(見表2)。

三、同步放化療前后5項腫瘤標(biāo)志物在不同治療效果患者中表達(dá)水平比較

同步放化療后無CR的患者，PR患者共15例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯降低(P<0.05)。PD患者共25例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯升高(P<0.05)。SD患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(見表3)。

表1 健康組與肺癌組及肺癌組治療前后血清中腫瘤標(biāo)志物水平比較

表2 治療前血清中腫瘤標(biāo)志物在不同病理類型中的表達(dá)水平

表3 不同治療效果的患者血清中腫瘤標(biāo)志物水平的比較

討 論

由于缺乏敏感的檢查方法，大部分NSCLC患者確診時已是中晚期，失去手術(shù)治療的時機(jī)。目前對于中晚期NSCLC的治療主要包括化療、放療、靶向治療、免疫治療、介入治療和中醫(yī)藥治療等。每種方法都各有特色，但也有不足之處。近年來越來越多的學(xué)者認(rèn)為綜合治療是一個較為科學(xué)的方案，同步放化療就是其中的一種。胡春秀[5]等比較同步放化療與序貫放化療治療局部晚期NSCLC的療效和安全性，結(jié)果顯示同步放化療能明顯增強(qiáng)局部晚期NSCLC的治療效果，提高生活質(zhì)量，且無明顯增加不良反應(yīng)。

目前影像學(xué)在肺癌的診治過程中起重要作用，但在亞臨床病灶、隱性病灶及微小轉(zhuǎn)移灶的檢出方面比較困難，給疾病的監(jiān)測及評估造成影響。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞合成、釋放或機(jī)體對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的一類物質(zhì)。有研究顯示，如果腫瘤在治療有效情況下，血清腫瘤標(biāo)志物水平可能會顯著降低，因此監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物水平可以用來評估患者病情。本研究結(jié)果顯示，NSCLC患者在治療前血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平是明顯高于健康組(P<0.05)，同步放化療后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平明顯低于同步放化療前，此結(jié)果與其他研究者結(jié)果相一致[6-8]。

CEA是一種細(xì)胞粘附分子，免疫球蛋白超家族中一員，無特異性，在肝臟疾病、胃腸道腫瘤及肺癌均可升高。本文結(jié)果顯示，肺腺癌CEA的水平明顯高于肺鱗癌，與既往研究相符[9]。有報道顯示，若以 5ng/mL為臨界值，CEA在肺癌中特異度為34%-67%，陽性率為40%-80%。在不同的病理類型中，CEA表達(dá)水平不同，腺癌為60%-80%，要高于鱗癌[10-11]。SCC-Ag是一種糖蛋白，是腫瘤相關(guān)抗原的提純亞單位，主要存在于支氣管、子宮、頭頸部等鱗狀上皮細(xì)胞的胞漿中，是敏感性、特異性較好的鱗狀上皮細(xì)胞癌標(biāo)志物。本文結(jié)果顯示，SCC-Ag在肺鱗癌中的水平明顯高于肺腺癌(P<0.05)，與張素真等研究結(jié)果相一致[12]。Kagohashi 等研究639例肺癌患者，以1.5g/L為臨界值，鱗癌的陽性率(52.9%)明顯高于非鱗癌的陽性率(14.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[13]。CYFRA21-1是一種酸性角蛋白，主要存在于食管、肺部等上皮起源腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中。本文結(jié)果顯示，CYFRA21-1在肺鱗癌中的水平明顯高于肺腺癌(P<0.05)，楊真[14]等研究108例肺癌患者，發(fā)現(xiàn)肺鱗癌中CYFRA21-1的表達(dá)水平明顯高于腺癌組和小細(xì)胞肺癌組，與本研究結(jié)果一致。胸苷激酶(TK)是DNA補(bǔ)救合成途徑的限速酶，有細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶(TK1)和線粒體胸苷激酶(TK2)兩種同工酶，其中 TK1的活性呈細(xì)胞周期性變化，與細(xì)胞的生長和分裂關(guān)系密切。TK1在細(xì)胞G0和G1期處于低水平，但S期活性迅速增強(qiáng)30倍以上，G2期達(dá)到峰值，在G2晚期開始急劇下降，到M期逐漸降解至G1前期最低水平。惡性腫瘤細(xì)胞由于其增殖旺盛，細(xì)胞中DNA合成劇增，處于S期和G2期的細(xì)胞會明顯增多，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量TK1產(chǎn)生并釋放入血。唐興[15]等報道，肺鱗癌中TK1水平高于肺腺癌，與本研究結(jié)果結(jié)論一致。NSE是糖酵解通路中的一種肝糖分解酶，存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)源性腫瘤內(nèi)。小細(xì)胞肺癌屬于神經(jīng)內(nèi)分泌起源細(xì)胞，所以NSE是小細(xì)胞肺癌較為敏感的標(biāo)志物，有研究發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌NSE的表達(dá)可比正常對照能高5-10倍以上?？紤]到本研究所選取的研究對象為NSCLC患者，所以血清NSE水平在健康組與肺癌組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

關(guān)于腫瘤標(biāo)志物在治療結(jié)果的評估方面，本文結(jié)果顯示，同步放化療后，無CR的患者，PR患者共15例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯降(P<0.05)，PD患者共25例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯升高(P<0.05)，SD患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前無明顯改變(P>0.05)。Ozeki[16]對518例接受手術(shù)完全切除的NSCLC患者的CEA水平與預(yù)后進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N 組(術(shù)前術(shù)后CEA水平均正常者)復(fù)發(fā)率為32%，NH 組(術(shù)前CEA升高，術(shù)后正常)復(fù)發(fā)率為47%，H組(術(shù)前術(shù)后CEA均升高，)復(fù)發(fā)率為58%，提示術(shù)后血清CEA水平與生存預(yù)后相關(guān)。血清CYFRA21-1水平亦可反應(yīng)化療療效，Nisman等[17]分析60例晚期NSCLC患者化療前及化療2周期后血清CYFRA21-1水平，結(jié)果顯示患者血清CYFRA21-1下降與影像學(xué)客觀療效相關(guān)，血清CYFRA21-1濃度下降35%可認(rèn)為化療有效，其本文研究結(jié)果和其他相關(guān)研究的結(jié)果相似[18-19]。薛姍[20]等對Ⅲb-Ⅳ期鱗癌患者進(jìn)行化療治療研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展組患者CYFRA21-1和 SCC水平較穩(wěn)定時有明顯上升，而非進(jìn)展組的患者化療后CYFRA21-1水平明顯下降，表明CYFRA21-1水平可在一定程度上反映化療對肺鱗癌的效果，故CYFRA21-1和 SCC兩者結(jié)合對Ⅲb-Ⅳ期肺鱗癌化療患者的進(jìn)展評估有指示作用。Hirose[21]等研究178例SCLC患者血清NSE水平，在一線治療達(dá)CR或PR后，其中有123例復(fù)發(fā)，測93例患者復(fù)發(fā)后血清NSE水平，有56例升高。發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時血清NSE水平升高的患者生存期為6個月，較NSE水平正常者生存期14個月明顯縮短，提示NSE可作為SCLC復(fù)發(fā)后生存期的獨(dú)立預(yù)測因子。Tiseo[22]對129 例不能手術(shù)的局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC患者血清NSE水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過放化療治療后，得到影像學(xué)確認(rèn)的客觀療效的65例患者中，27例NSE<8.6ng/mL，38例NSE≥8.6ng/mL，經(jīng)Logistic回歸分析證實(shí)影像學(xué)客觀療效和NSE≥8.6ng/mL呈正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血清 NSE水平高于界值者中位生存時間較低者縮短(8.1個月vs11.1個月)。談波宇[7]研究得出結(jié)論，NSCLC 患者sTK1水平顯著高于健康對照組，說明sTK1對于檢測NSCLC具有一定價值。對于接受根治術(shù)的 NSCLC 患者，聯(lián)合術(shù)前TNM分期、腫瘤分化程度及sTK1水平，可明顯提高預(yù)測術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的敏感性，且術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)時患者sTK1水平明顯升高，說明sTK1在NSCLC患者術(shù)后隨訪中有重要的臨床意義。在接受化療的晚期NSCLC患者中，sTK1評估療效的一致性高于CEA及CYFRA21-1，三項血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合評估的一致性較高，尤其對疾病進(jìn)展組的患者，說明sTK1可以在一定程度上作為快速評估 NSCLC 化療療效的指標(biāo)。

綜上所述， Ⅲb期NSCLC同步放化療后，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平可作為評價療效的指標(biāo)，具有簡便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。

[1] http://werf.org/index.php[EB/OL].(World Cancer Research Fund International, access date:2015.01.02).

[2] http://seer.cancer.gov[EB/OL].(National Cancer Institute, access date:2015.01.02)

[3] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics,2015[J].CA Cancer J Clin,2015,65(1):5-29.

[4] 任成山,白莉,錢桂生.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌臨床特征及新理念[J].中華肺部疾病雜志:電子版,2015,8(2):137-142.

[5] 胡春秀,姜忠于,丁淑波,等. 同步放化療與序貫放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的療效比較[J].藥物流行病學(xué)雜志, 2016,25(2):74-77.

[6] 盧虎生,陸林, 徐秀理,等. NSCLC放療前后血清中CEA、CYFRA21-1及 NSE 的水平變化與療效評價[J]. 湖南師范大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2016,13(2):114-117.

[7] 談波宇. 血清胸苷激酶1在非小細(xì)胞肺癌診斷術(shù)后隨訪與化療療效評估的意義[D]. 蘇州大學(xué), 2015.

[8] 阿合力·那斯肉拉,巴爾夏古麗·扎比胡拉,穆朝東.血清CEA、CYFAR21-1、SCC、CA125水平對晚期非小細(xì)胞肺癌放療療效的評估價值[J].實(shí)用癌癥雜志, 2014,29(9):1055-1057.

[9] Qin HF, Qu LL, Liu H, et.al. Serum CEA level change and its significance before and after Gefitinib therapy patients with advance non-small cell lung cancer[J]. Asian Pac J Prev,2013,14(7):4205-4208.

[10] Grunnet M, Sorensen J B. carcinoembryonic antigen(CEA)as tumor marker in lung cancer[J].Lung Cancer,2012,76(2):138-143.

[11] Hanagiri T, Sugaya M, Takenaka M, et al. Preoperative CYFRA211-1and CEA as prognostic factors in patients with stage I non-small cell lung cancer[J].Lung cancer,2011,74(1):112-117.

[12] 張素真,趙旭輝,李會平,等. CYFRA21-1、CEA與SCC及其聯(lián)合應(yīng)用在非小細(xì)胞肺癌診斷中的意義[J].河北醫(yī)藥, 2016,38(10):1453-1456.

[13] Kagohashi K, Satoh H, Kurishima K, et al. Squamous cell carcinoma antigen in lung cancer and monma lignin respiratory diseases[J]. Lung cancer 2008,186(5):323-326.

[14] 楊含,羅素霞.六種腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的價值及其臨床應(yīng)用[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016, 24(4):577-581.

[15] 唐興,何靖康,徐澄澄.非小細(xì)胞肺癌患者血清胸苷激酶1濃度與臨床分期及病理類型的相關(guān)性[J].江蘇醫(yī)藥, 2014, 40(21):2555-2557.

[16] Ozeki N, Fukui T, Taniguchi T, et al .Significance of the serum carcinoembryonic antigen level during the follow-up of patients with completely resected non-small-cell lung cancer[J], Eur J Cardio-Thorac,2013,12(8): 424-429.

[17] Nisman B, Biran H, Heching N, et al. Prognostic role of serum cytokeratin 19 fragments in advanced non -small cell lung cancer: association of marker changes after two chemotherapy with different measures of clinical response and survival[J]. Br J Cancer 2008,98(1):77-79.

[18] Wang J, Yi Y, Li B, et al.CYFRA21-1 can predict the sensitivity to chemotherapy of non-small-cell lung carcinoma[J].Biomarkers,2010,15(7):594-601.

[19] Pang L, Wang J, Jiang Y, et al. Decreased levels of serum cytokeratin 19 fragment CYFRA211 predict objective response to chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer[J]. Surgery,2013,4(143):51-58.

[20] 薛珊,查瓊芳,趙旭霽,等. CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE和SCC對非小細(xì)胞肺癌化療效果及進(jìn)展評估的價值[J].山東醫(yī)藥,2015,55(25):8-11.

[21] Hirose T, Okuda K, Yamaoka T, et al. Are level of pro-gastrin-releasing peptide or neuron-specific at relapse prognostic factors after relapse in patients with small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2011,71(2):224-228.

[22] Tiseo M, Ardizzoni A, Cafferta M A, et al. Predictive and prognostic significance of neuron-enolase in non-small cell lung cancer[J].Anticancer Res.2008,28(1B):507-513.

The level changes of tumor markers before and after concurrent chemo-radiotherapy in patients with Ⅲb NSCLC and its curative effect evaluation

WUDan,HUANGYong

theSecondPeople'sHospitalofHefei,Hefei,Anhui230011,China

Objective To study the level changes of tumor markers before and after concurrent chemo-radiotherapy in patients with Ⅲb NSCLC and to evaluate its curative effect. Methods 68 patients with Ⅲb NSCLC were selected as the treatment group from January 2014 to January 2016, and they were treated with concurrent chemo-radiotherapy. 1 month after 2 cycles, tumor markers were rechecked and the effect was evaluated. The healthy people were taken as the control group. Results Before treatment, the levels of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in serum were significantly higher in the treatment group than in the control group, but the expression of NSE showed no statistical significance. After treatment, the levels of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 were significantly lower than before. The level of CEA in adenocarcinoma was significantly higher than in squamous cell carcinomas and the levels of SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 were significantly higher in squamous carcinoma, but the level of NSE in squamous carcinoma and adenocarcinoma showed no significant difference. The levers of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in PR patients were significantly lower than before. The levers of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in SD patients were not statistically significant. Conclusion The levers of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in serum can be used as specific indexes to evaluate the effect of concurrent chemo-radiotherapy, which has a certain practical value.

concurrent chemo-radiotherapy; ⅢbNSCLC; tumor markers; response evaluation

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.012

230011 安徽 合肥 合肥市第二人民醫(yī)院腫瘤放療科

黃勇，E-mail:hy670716@163.com

2016-07-12]