血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE與血漿D-D聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌診斷的臨床意義

許利芳 胡克

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血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE與血漿D-D聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌診斷的臨床意義

許利芳 胡克

目的 探討癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)、細(xì)胞角蛋白19片段21-1(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及D-二聚體(D-D)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌診斷的臨床意義。 方法 分別檢測(cè)170例肺癌患者、44例肺部良性腫瘤患者及90例同期體檢健康者血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE及血漿D-D含量并計(jì)算上述指標(biāo)診斷肺癌的靈敏度與特異度。 結(jié)果 肺癌組血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE及血漿D-D水平均高于肺部良性腫瘤組及健康對(duì)照組(P均<0.05)；肺癌患者血清CEA、NSE及血漿D-D水平在Ⅲ/ Ⅳ期均明顯高于Ⅰ/Ⅱ期(P<0.05)；腺癌中CEA靈敏度最高(68.4%，65/95), 小細(xì)胞肺癌中NSE靈敏度最高(71.4%，20/28)，鱗癌中CYFRA21-1靈敏度最高 (66.0%，31/47)；血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE及血漿D-D單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)肺癌診斷的靈敏度分別為50.6%、37.6%、51.8%、52.4%、62.4%，特異度分別為91.8%、85.1%、87.3%、82.1%、89.6%,5項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度上升至85.3%，但特異度下降至76.1%。結(jié)論 血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE與血漿D-D聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌輔助診斷有重要的臨床意義，且優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)。

肺癌；癌胚抗原；鱗狀細(xì)胞癌抗原；細(xì)胞角蛋白19片段21-1 ；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；D-二聚體

肺癌是全球最常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率居各類惡性腫瘤的首位[1]。早期肺癌患者常無(wú)特異的表現(xiàn)，但肺癌的惡性程度高、進(jìn)展快，大部分肺癌患者被確診時(shí)已是晚期，往往治療效果欠佳。目前臨床影像學(xué)檢查特異性較低，無(wú)法鑒別肺部良性結(jié)節(jié)與早期肺癌，而獲取細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)證據(jù)往往需要有創(chuàng)檢查，早期肺癌患者有創(chuàng)檢查的陽(yáng)性率低且反復(fù)取材很難實(shí)現(xiàn)。因此，尋找更加簡(jiǎn)單、有效的方法用于早期肺癌的診斷十分必要。隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)研究進(jìn)展，血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的早期診斷、療效、預(yù)后等方面應(yīng)用廣泛并且有重要的意義，但目前尚未發(fā)現(xiàn)一種特異的腫瘤標(biāo)志物對(duì)不同病理類型的肺癌的診斷具有較高的敏感度及特異度。本研究通過(guò)檢測(cè)血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE及血漿D-二聚體水平來(lái)探討其對(duì)肺癌的診斷及鑒別診斷的意義。

資料與方法

一、資料

肺癌組：2013年1月至2016年2月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院胸外科、腫瘤科、呼吸內(nèi)科住院并經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為肺癌患者170例，其中腺癌95例、小細(xì)胞肺癌28例、鱗癌47例；TNM分期：Ⅰ期36例、Ⅱ期23例、Ⅲ期44例、Ⅳ期67例；其中男性117例、女性53例，年齡32歲-83歲；采集標(biāo)本時(shí)，所有患者均未行手術(shù)、放療、化療等治療。良性腫瘤組：同期該院住院的良性腫瘤患者44例，均經(jīng)病理學(xué)確診，其中肺炎性假瘤13例、錯(cuò)構(gòu)瘤20例、血管瘤11例；其中男30例，女14例，年齡29歲-82歲；正常對(duì)照組：同期該院的體檢健康者90例， 其中男 59例、女31例； 年齡30歲-79歲。三組患者均排除自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及除肺癌外其他部位惡性腫瘤，一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

二、標(biāo)本采集與處理

所有調(diào)查對(duì)象空腹抽取靜脈血4mL，3 000r/min 離心 10min，血清CEA、SCCA使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)(儀器型號(hào)為雅培ARCHITECT I2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀)，血清NSE、CYFRA21-1檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法(儀器采用德國(guó)羅氏公司Cobase 601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀)，血漿 D-二聚體檢測(cè)采用免疫比濁法(儀器為日本Sysmex 公司型號(hào)為 CA7000的全自動(dòng)凝血儀)，所有試劑均為儀器配套試劑盒，標(biāo)本采集及儀器使用均嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),以CEA>5ng/mL、SCCA>1.5ng/mL、CYFRA21-1>3.3ng/mL、NSE>16.3ng/mL、D-D>0.55mg/L判定為陽(yáng)性，聯(lián)合檢測(cè)時(shí)若有1個(gè)及1個(gè)以上的指標(biāo)陽(yáng)性則判定為陽(yáng)性，否則判定為陰性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、正態(tài)性檢驗(yàn)

將各組血漿D-D、血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE值進(jìn)行Kolmogrov-Smirnov檢驗(yàn)，結(jié)果均呈非正態(tài)分布，故所有計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。

二、三組患者血清CEA、SCCA、CYFRA2l-1、NSE及血漿

D-D 含量比較使用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)：肺癌組患者的血清CA125、CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE及血漿D-D水平均明顯高于良性腫瘤組和健康對(duì)照組(P<0.05)，而良性腫瘤組與健康對(duì)照組血清CA125、CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE及血漿D-D水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PCEA=0.514， PSCCA=0.482，PCYFRA21-1=0.765， PNSE=0.450,PD-D=0.386)。(見表1)。

表1 肺癌組、肺良性腫瘤組、健康對(duì)照組血清CEA、SCCA、CYFRA2l-1、NSE及血漿 D-D測(cè)定結(jié)果比較M(P25，P75)

三、不同病理類型肺癌血清CA125、CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE及血漿 D-D 含量比較

使用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)，腺癌CEA水平顯著高于鱗癌和小細(xì)胞肺癌(P<0.05),鱗癌與小細(xì)胞肺癌CEA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.499)；鱗癌血清SCCA、CYFRA21-1含量高于小細(xì)胞肺癌及腺癌(P<0.05)，小細(xì)胞肺癌與腺癌比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PSCCA=0.124，PCYFRA21-1=0.098)；小細(xì)胞肺癌NSE水平高于鱗癌和腺癌，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，鱗癌與腺癌NSE水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.471)；不同病理類型的肺癌血漿D-D差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.341)。(見表2)。

表2 不同病理類型肺癌血清CEA、SCC、CYFRA2l-1、NSE及血漿 D-D含量比較M(P25，P75)

四、不同TNM分期的肺癌患者血清CEA、SCCA、CYFRA2l-1、NSE及血漿 D-D 含量比較

采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，Ⅲ/Ⅳ期肺癌患者血清CEA、NSE及血漿D-二聚體水平均明顯高于Ⅰ/Ⅱ期，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組患者血清SCCA、CYFRA21-1水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PSCCA=0.094，PCYFRA21-1=0.338)。(見表3)。

五、血清CEA、SCCA、CYFRA2l-1、NSE及血漿D-D單項(xiàng)檢測(cè)

對(duì)肺癌診斷的評(píng)估，血清CEA、SCCA、CYFRA2l-1、NSE及血漿D-D診斷肺癌的靈敏度分別為50.6%、37.6%、51.8%、52.4%、62.4%，特異度分別為91.8%、85.1%、87.3%、82.1%、89.6%。5個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為85.3%，明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，但聯(lián)合檢測(cè)特異度下降至76.1%。(見表4)。

六、不同病理類型肺癌各指標(biāo)的靈敏度

CEA在腺癌中的靈敏度最高，分別68.4%， CYFRA21-1在鱗癌中敏感性最高,分別為66%， NSE在小細(xì)胞肺癌敏感性最高，為71.4%。(見表5)。

表3 不同TNM分期肺癌血清CEA、SCC、CYFRA2l-1、 NSE及血漿 D-D含量比較M(P25，P75)

表4 肺癌血清中單個(gè)項(xiàng)目及聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度和特異度比較(%)

表5 不同病理類型肺癌中各參數(shù)的靈敏度比較(%)

討 論

肺癌是全球最常見惡性腫瘤，全球每年因肺癌死亡的患者約為140萬(wàn)，占各種惡性腫瘤死亡總?cè)藬?shù)的18%[2]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可明顯提高肺癌患者的生存率，由于痰脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的靈敏度很低，經(jīng)皮肺穿刺活檢和纖支鏡取活檢等有創(chuàng)檢查對(duì)早期肺癌檢出率較低，且難以反復(fù)操作，并可能出現(xiàn)各種并發(fā)癥，部分患者難以接受，血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)雖非肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于其操作簡(jiǎn)便、安全，近年來(lái)已作為肺癌的輔助診斷方法在臨床得到廣泛應(yīng)用。

本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE及血漿D-D水平均明顯高于肺部良性腫瘤及健康組(P<0.05)，表明上述指標(biāo)對(duì)肺癌的診斷均有一定的意義。血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE及血漿D-D單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)肺癌診斷的靈敏度分別為50.6%、37.6%、51.8%、52.4%、62.4%，特異度分別為91.8%、85.1%、87.3%、82.1%、89.6%，5個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可使靈敏度上升至85.3%，由于肺癌預(yù)后差，提高靈敏度較大程度降低肺癌的漏診率，對(duì)肺癌輔助診斷具有重要意義。本研究結(jié)果顯示Ⅲ/ Ⅳ期肺癌患者血清CEA、NSE及血漿D-D水平均明顯高于Ⅰ/Ⅱ期，提示其血清水平隨病情進(jìn)展而升高，故可作為肺癌患者評(píng)估病情提供依據(jù)。

CEA是1965年Gold[3]等從結(jié)腸癌提取出來(lái)的一種酸性糖蛋白，它可以執(zhí)行癌細(xì)胞間或者癌細(xì)胞與基質(zhì)膠原之間的粘附反應(yīng)，在腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著十分關(guān)鍵的作用，是目前公認(rèn)的腫瘤標(biāo)志物之一。CEA在正常成人血清中含量極低,在胃腸道惡性腫瘤中高表達(dá)，特異性高，多用于胃腸道惡性腫瘤的診斷、療效判斷及轉(zhuǎn)歸，近年來(lái)對(duì)肺癌的輔助診斷價(jià)值也日益得到重視[4-5]。本研究發(fā)現(xiàn)腺癌血清CEA的含量及靈敏度(68.4%)最高，顯著高于鱗癌和小細(xì)胞肺癌(P<0.05)，提示CEA對(duì)肺腺癌有較好的診斷價(jià)值，與之前研究[5-6]一致。SCCA是Kato等[7]1977年用單克隆技術(shù)從宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者宮頸標(biāo)本中分離、提純出的一個(gè)糖蛋白片段，其廣泛存在于惡變的上皮細(xì)胞中，其中以鱗癌最為顯著。本研究發(fā)現(xiàn)血清SCC-Ag在肺癌的靈敏度較低(37.6%)，但在鱗癌的靈敏度較高(53.3%)，高于小細(xì)胞肺癌及腺癌，提示其對(duì)鱗癌的特異性較高，與倪軍[5]、陸國(guó)軍[8]等人的報(bào)道類似。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白家族成員之一，當(dāng)腫瘤細(xì)胞溶解或死亡時(shí)大量的細(xì)胞角蛋白19可溶性片段進(jìn)入血液循環(huán)，使其血清水平明顯升高，其可作為非小細(xì)胞肺癌檢測(cè)的首選標(biāo)志物[9]，本研究顯示肺鱗癌組CYFRA21-1在血清中表達(dá)水平及靈敏度明顯高于腺癌和小細(xì)胞癌，進(jìn)一步證實(shí)了CYFRA21-1對(duì)肺鱗癌有較高的診斷價(jià)值。NSE是糖酵解過(guò)程中的一種關(guān)鍵酶，在神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及這些細(xì)胞所引發(fā)的腫瘤細(xì)胞中具有較高的濃度，而小細(xì)胞肺癌是一種常見的起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，已有多項(xiàng)研究[4、8、10-11]表明血清NSE可作為小細(xì)胞肺癌的診斷指標(biāo)，且與對(duì)非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后有重要意義。本研究也發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌患者血清 NSE表達(dá)水平明顯高于其他病理類型肺癌,其靈敏度高達(dá)71.4%， 并且Ⅲ/Ⅳ期的血清含量較Ⅰ/Ⅱ期明顯升高，提示CEA與肺癌的侵犯程度相關(guān)。D-D是纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后產(chǎn)生的一種特異性交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，是特異性反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物之一,不僅與肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、肺炎等多種肺部疾病的關(guān)系密切，也有不少關(guān)于D-D與肝臟、血液、心臟及顱腦等方面的研究。近年研究發(fā)現(xiàn)D-D在惡性腫瘤的檢測(cè)中的也具有廣泛的用途，可能與癌細(xì)胞釋放的二磷酸腺苷可產(chǎn)生引起血小板聚集的產(chǎn)物、腫瘤組織產(chǎn)生的大量組織因子直接激活外源性途徑后纖維蛋白原升高及腫瘤侵襲血管壁對(duì)血管內(nèi)壁造成機(jī)械性損傷等因素有關(guān)?；罨哪到y(tǒng)物質(zhì)可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，多種惡性腫瘤如肝癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌及胃癌等患者血漿中D-D水平均有所升高。本研究所納入的病例均排除了除肺癌外合并其他部位惡性腫瘤的患者，結(jié)果表明肺癌患者血漿D-D明顯高于良性腫瘤及健康對(duì)照組，單項(xiàng)檢測(cè)D-D敏感性較血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE高，但其在不同病理類型肺癌的含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且本研究還發(fā)現(xiàn)血漿D-D含量與肺癌TMN分期有關(guān)，Ⅲ/Ⅳ期肺癌含量明顯高于Ⅰ/Ⅱ期，提示肺癌的凝血-纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)有利于腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，與張金虹、李珺等[12-13]研究一致。

綜上，血清CEA、SCCA、CYFRA21-1、NSE與血漿D-D檢測(cè)對(duì)肺癌的篩查具有重要的參考價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷的敏感性及準(zhǔn)確度，為肺癌患者的診斷提供依據(jù)，同時(shí)有助于判斷分期及預(yù)后，值得在臨床上推廣。

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Value of the CEA, SCCA, CYFRA21-1, NSE and D-D combined detection in the diagnosis of lung cancer

XULi-fang,HUKe

DepartmentofRespiratory,People'sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,Hubei430060,China

Objective To evaluate the clinical value of combined detection of Carcino-embryonic antigen (CEA), squamous cell carcinoma antigen (SCCA), Cytokeratin 19 fragment 21-1 (CYFRA21-1), neuronspecific enolase (NSE) and D-dimer (D-D)in patients with lung cancer. Methods The levels of serum CEA, SCCA, CYFRA21-1, NSE, and plasma D-dimer in 170 lung cancer cases, 44 cases with benign lung benign tumor and 90 healthy controls were detected respectively. The sensitivity and specificity of those markers for the diagnosis of lung cancers were calculated. Results The lung cancer group showed higher serum CEA, SCCA, CYFRA21-1, NSE and plasma D-dimer levels than those in the benign lung tumor group and the healthy control group (Pboth<0.05). The levels of serum CEA, NSE and plasma D-dimer at stage Ⅲ/Ⅳ were higher than stageⅠ/Ⅱ(Pboth<0.05). The highest sensitivity markers for adenocarcinoma, SCLC and SCC were CEA (68.4%, 65/9), NSE (71.4%, 20/28) and CYFRA21-1 (66.0%, 31/47) respectively. The sensitivity of serum CEA, SCCA, CYFRA21-1, NSE, and plasma D-dimer in the diagnosis of lung cancer was 50.6%, 37.6%, 51.8%, 52.4% and 62.4% respectively, and the specificity was 91.8%, 85.1%, 87.3%, 82.1% and 89.6%. The combined sensitivity was 85.3%, but the specificity decreased to 76.1%. Conclusion The combined detection of serum CEA, SCCA, CYFRA21-1, NSE and plasma D-dimer plays an important role in the diagnosis of lung cancer and is better than single assay.

lung cancer; carcino-embryonic antigen; squamous cell carcinoma antigen; cytokeratin 19 fragment 21-1; neuronspecific enolase; D-dimer

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.011

430060 湖北 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

胡克,E-mail：:huke-rmhospital@163.com

2016-06-02]