替羅非班聯(lián)合抗血小板藥物治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床效果觀察

李欣　邸春鈺　蘇一盼

【關(guān)鍵詞】? 替羅非班;抗血小板藥物;短暫性腦缺血發(fā)作

前言：短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemicattack，TIA）是局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，臨床癥狀一般不超過1小時(shí)，最長(zhǎng)不超過24小時(shí)，且無責(zé)任病灶的證據(jù)。短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)病率逐年上升，早期診斷和治療，能有效預(yù)防患者出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)功能缺損[1]。替羅非班與抗血小板藥物的藥理作用不同，本文主要研究?jī)煞N藥物聯(lián)合使用治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床效果，具體如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇保定市第四中心醫(yī)院2019年收治的44例短暫性腦缺血發(fā)作患者作為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)過MR檢查確診為短暫性腦缺血發(fā)作，且在臨床上表現(xiàn)為失語、偏癱、單眼視力障礙等頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)短暫性腦缺血發(fā)作癥狀。患者每次癥狀發(fā)作時(shí)間持續(xù)數(shù)分鐘，每日發(fā)作次數(shù)從2次至10次不等。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組人數(shù)均為22例。其中對(duì)照組：男性患者15例，女性患者7例，平均（49.13±0.45）歲，觀察組：男性患者13例，女性患者9例，平均（49.20±0.33）歲。兩組患者年齡、性別、身高、體重、血壓、BMI指標(biāo)均無明顯差異性（P>0.05），有可研究性。

1.2 方法

兩組患者在入院之后據(jù)根據(jù)癥狀特點(diǎn)實(shí)施降糖、降脂和降壓等基礎(chǔ)治療，同時(shí)給予抗血小板藥物治療。選擇阿司匹林腸溶片（山西蘭花藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的國藥準(zhǔn)字），每次100mg 每日一次口服。

對(duì)照組聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的國藥準(zhǔn)字）治療。成人75mg1日1次口服給藥，但根據(jù)年齡、體重、癥狀可50mg/次，每日給藥1次。

觀察組聯(lián)合替羅非班（遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的國藥準(zhǔn)字）治療，以靜脈推注給藥與泵注相結(jié)合的方式，靜脈推注給藥12ml，在3min之內(nèi)推注完畢。泵注用藥每小時(shí)給藥11ml，連續(xù)治療8個(gè)小時(shí)。兩組患者均給予10d的持續(xù)性治療，觀察治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對(duì)比治療前后兩組患者病癥發(fā)作持續(xù)時(shí)間。

（2）對(duì)比兩組治療效果：

①顯效?；颊?d之內(nèi)不適癥狀得到控制，并且治療期間未有病癥復(fù)發(fā)。

②有效?；颊?d之內(nèi)不適癥狀得到控制，治療期間病癥發(fā)作持續(xù)時(shí)間與頻率較比治療前下降50%。

③無效。未達(dá)到上述治療標(biāo)準(zhǔn)。

（3）對(duì)比兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化，包括活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）和纖維蛋白原（FIB）。

（4）對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料（x±s）表示，t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以（%）表示，X2檢驗(yàn)。P<0.05即為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者病癥發(fā)作持續(xù)時(shí)間對(duì)比分析

治療之前，觀察組患者的短暫性腦缺血發(fā)作持續(xù)時(shí)間為（10.32±0.21）min，對(duì)照組為（10.66±0.35）min，兩組數(shù)據(jù)差異不顯著。治療后，觀察組患者病癥發(fā)病持續(xù)（2.09±0.14）min，對(duì)照組降低到（6.62±0.17）min，結(jié)果差異明顯，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 患者治療效果對(duì)比分析

觀察組22例患者中，治療總有效人數(shù)為20例，有效率為90.91%，對(duì)照組患者中，治療總有效人數(shù)為13例，總有效率為59.09%。由此可以看出，兩組治療方法的有效性差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 凝血功能指標(biāo)對(duì)比分析

治療之前，觀察組患者的APTT為（33.11±3.22）、PT（12.44±1.66）、FIB（3.87±0.21），對(duì)照組患者的APTT為（34.58±2.27）、PT（12.61±0.62）、FIB（3.96±0.88）。兩組指標(biāo)差異不顯著，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

治療后，兩組患者的治療發(fā)生一定變化，觀察組患者的APTT為（34.18±0.31）、PT（19.61±0.34）、FIB（3.12±0.27），對(duì)照組患者的APTT為（30.82±0.66）、PT（12.42±2.61）、FIB（3.35±0.86）。兩組指標(biāo)有顯著差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 不良反應(yīng)對(duì)比分析

觀察組22例患者有1例出現(xiàn)惡心、1例出現(xiàn)腹瀉不良反應(yīng)，總計(jì)2例，總發(fā)生率為9.09%;對(duì)照組22患者中，2例惡心、1例嘔吐、2例腹瀉、3例皮疹，總計(jì)8例，不良反應(yīng)發(fā)生率為36.36%。兩組不良反應(yīng)差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

3 討論

短暫性腦缺血發(fā)作的危險(xiǎn)性因素較多，主要包括：第一，高血壓疾病。根據(jù)我國2017年高血壓疾病指南中的研究?jī)?nèi)容得出，2017年國民患高血壓疾病的人數(shù)是2010年的兩倍，且伴隨新標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)，中國高血壓疾病的發(fā)病率上升至46%以上，控制率降低到3%。高血壓疾病是短暫性腦缺血發(fā)作的重要危險(xiǎn)性因素，控制血壓是預(yù)防疾病的主要措施。長(zhǎng)期處于高血壓疾病狀態(tài)下，患者的血小板或過度活化，激活中性粒細(xì)胞，釋放血管活性物質(zhì)，促進(jìn)血栓形成，加速機(jī)體炎性反應(yīng)，導(dǎo)致顱內(nèi)血管玻璃樣變，引起炎性反應(yīng)。血小板聚集，血管順應(yīng)性下降，在此基礎(chǔ)上，血壓出現(xiàn)波動(dòng)，會(huì)影響到顱內(nèi)的供血，導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作。如果高血壓患者的血壓出現(xiàn)持續(xù)性過低的情況，同樣會(huì)導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)減少，腦組織缺血會(huì)形成急性腦梗死。第二，高血糖。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，在全世界范圍內(nèi)，每年約有超過一百萬人被診斷為糖尿病，并且仍處于持續(xù)上升期，預(yù)計(jì)到2030年，全球被診斷為糖尿病的人數(shù)將會(huì)超過3.6億，占全球總?cè)丝跀?shù)量的4%左右。糖尿病和短暫性腦缺血發(fā)作的相關(guān)性已經(jīng)被許多文獻(xiàn)所證明，腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作都是糖尿病最常見的大血管并發(fā)癥?？刂蒲菍?duì)于糖尿病合并短暫性腦缺血發(fā)作患者來說十分重要。第三，卵圓孔未閉。卵圓孔未閉是常見的先天性疾病，靜脈血栓通過未閉孔通道進(jìn)入到人體循環(huán)，可能引起腦卒中。近幾年，卵圓孔未閉和短暫性腦缺血發(fā)作的聯(lián)系越來越緊密，部分研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，卵圓孔未閉是短暫性腦缺血發(fā)作與缺血性腦卒中的潛在危險(xiǎn)性因素，可以據(jù)此預(yù)測(cè)判斷中風(fēng)復(fù)發(fā)或者短暫性腦缺血發(fā)作。第四，房顫。房顫是短暫性腦缺血發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素之一，疾病發(fā)生的機(jī)制是房顫引起的栓子脫落，阻塞微血管，導(dǎo)致腦組織血供應(yīng)不足、灌注壓下降，誘發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作。房顫發(fā)生體循環(huán)栓塞危險(xiǎn)性較高，特別是半模型心臟并合并房顫，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重栓塞。目前，關(guān)于房顫和短暫性腦缺血發(fā)作的研究中，大部分都是對(duì)其與腦栓塞的研究，有效控制短暫性腦缺血發(fā)作患者房顫的發(fā)作，能有效降低患者發(fā)生急性梗死病灶的可能。第五，血脂異常。高脂血癥是心腦血管疾病發(fā)展的重要危險(xiǎn)性因素，且與短暫性腦缺血發(fā)作有明顯的相關(guān)性。當(dāng)患者血脂上升之后，低密度脂蛋白會(huì)在動(dòng)脈內(nèi)膜上沉積，引起血管的內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，誘發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作。低密度脂蛋白膽固醇會(huì)成為大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死的特異性生化指標(biāo)，對(duì)早期預(yù)測(cè)腦梗死具有重要價(jià)值。ApoA1是高密度脂蛋白主要蛋白成分，負(fù)責(zé)刺激膽固醇逆向運(yùn)輸并清除多余膽固醇，抑制低密度脂蛋白氧化，幫助清除有毒物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)抗炎滅菌作用。降低ApoA1會(huì)使短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生或惡化。血清ApoB升高，是發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作的重要因素之一，研究還發(fā)現(xiàn)，其與動(dòng)脈粥樣硬化的形成也有間接關(guān)系。但是，因?yàn)槠湮ｋU(xiǎn)程度不高，所以往往被人們忽視，導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作患者進(jìn)展為腦卒中。

短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)病機(jī)制主要包括血流動(dòng)力學(xué)障礙、微栓子、高凝狀態(tài)部分學(xué)者認(rèn)為，人體腦部動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)產(chǎn)生壞死粥樣斑塊，進(jìn)入到椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)、頸部動(dòng)脈系統(tǒng)中，會(huì)引發(fā)血管阻塞，進(jìn)而引起血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致局部腦組織出現(xiàn)缺血癥狀。而且，斑塊活動(dòng)所產(chǎn)生的碎屑也可以通過血液循環(huán)進(jìn)入到小動(dòng)脈，聚集形成微栓塞，造成腦部缺血[2]。血小板聚集是短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生發(fā)展過程中最重要的表現(xiàn)之一。因此在治療短暫性腦缺血發(fā)作治療中抗血小板藥物一直是我們的首選方案。

治療短暫性腦缺血發(fā)作的藥物種類較多，治療方法與療效也各有不同。例如，早期研究中，低分子肝素被廣泛地應(yīng)用到短暫性腦缺血發(fā)作治療中，且治療效果較好。研究報(bào)道得出，低分子肝素屬于低分子肝素片段，半衰期較長(zhǎng)，分子量較小，對(duì)于抗凝血因子Xa有較好的作用，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生纖維蛋白溶解酶原激活劑，發(fā)揮出抗血栓的作用。目前，臨床最常用的藥物是阿司匹林和氯吡格雷，其中阿司匹林藥物能通過抑制血小板內(nèi)環(huán)氧化酶，可以促使血栓素A2的形成降低，有效抑制血小板釋放反應(yīng)，進(jìn)而改善患者體內(nèi)的血液循環(huán)狀況，降低血漿粘度，防止血栓形成[3]。

氯吡格雷是通過選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合，并選擇性的抑制 ADP 介導(dǎo)的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物的活化。但是經(jīng)我們研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合替羅非班治療短暫性腦缺血發(fā)作較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療對(duì)患者發(fā)作持續(xù)時(shí)間及患者的治療效果更佳，替羅非班應(yīng)用短暫性腦缺血發(fā)作治療工作中，能起到更好的效果。替羅非班藥物作為血小板糖蛋白IIb類受體拮抗劑，能改善PECAM-1水平，能通過抑制血小板糖蛋白受體的方式，與纖維蛋白原特異性結(jié)合阻斷的方式，防止血小板聚集，最大限度地發(fā)揮出抗血小板作用。同時(shí)，使用替羅非班治療還能減少血小板釋放5-羥色胺，加速血液微循環(huán)，改善血管痙攣狀況，有效治療短暫性腦缺血發(fā)作。

綜上所述，使用替羅非班聯(lián)合抗血小板藥物治療短暫性腦缺血發(fā)作后，患者疾病發(fā)作時(shí)間縮短，疾病臨床效果較好。

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