魚類肽YY與胰肽Y的研究進展

楊思雨，徐鋼春，杜富寬，徐跑,

（1.南京農業(yè)大學無錫漁業(yè)學院，江蘇 無錫 204081；2.中國水產(chǎn)科學研究院淡水漁業(yè)研究中心，農業(yè)部淡水漁業(yè)和種質資源利用重點實驗室，江蘇 無錫 214081）

魚類肽YY與胰肽Y的研究進展

楊思雨1，徐鋼春2，杜富寬2，徐跑1,2

（1.南京農業(yè)大學無錫漁業(yè)學院，江蘇 無錫 204081；2.中國水產(chǎn)科學研究院淡水漁業(yè)研究中心，農業(yè)部淡水漁業(yè)和種質資源利用重點實驗室，江蘇 無錫 214081）

酪酪肽與胰肽Y同屬于胰多肽家族，是廣泛存在的多功能調節(jié)肽；胰肽Y是酪酪肽基因組復制產(chǎn)生的魚類中特有的神經(jīng)肽。目前已在多種魚類中分離得到酪酪肽與胰肽Y的基因，與特定受體發(fā)揮生理功能，包括使機體產(chǎn)生飽腹感而食欲下降，減少攝食，降低體質量，在調控養(yǎng)殖魚類攝食，提高飼料轉化率，促進魚類健康養(yǎng)殖以及消化道、肝胰腺、肥胖等治療方面發(fā)揮重要作用。本文通過概述魚類中酪酪肽與胰肽Y的結構特征、體內分布、作用的形式及受體、影響因素等生物學功能，為魚類肽YY及胰肽Y的研究提供參考。

酪酪肽；胰肽Y；攝食調控；抑制分泌

肽Y（Peptide YY，PYY）的氨基和羧基端均為酪氨酸殘基，又名酪酪肽，是哺乳動物及魚類中廣泛存在的一種腦腸肽，胰肽Y（Pancreatic peptide Y，PY）是魚類中特有的一種神經(jīng)肽，兩者同屬于NPY家族[1,2]。酪酪肽是1980年首次在豬空腸粘膜的內分泌細胞中分離得到的直鏈多肽，由36個氨基酸組成[3]。胰肽Y是酪酪肽在魚類的第二次基因組復制過程中的產(chǎn)物，目前已在部分硬骨魚類中被分離克隆[4]。研究發(fā)現(xiàn)，PYY與PY廣泛存在于中樞神經(jīng)及外周組織中，調節(jié)消化道活動及激素的分泌，是抑制攝食的厭食肽[5]。

1 PYY及PY的結構及存在形式

1.1 PYY及PY的結構特征

PYY、PY與胰多肽（PP）、神經(jīng)肽Y（NPY）都具有兩個反向平行片段構成的三級蛋白結構PP-折疊，是一個β轉角將一個α螺旋和聚脯氨酸螺旋連接起來形成U形結構[6,7]，共同組成一個胰多肽家族。NPY與PYY序列的相似性很高，在某些物種中甚至很難將它們區(qū)分開來。但研究發(fā)現(xiàn)，在已知的硬骨魚類和軟骨魚類中，NPY的13、14位點是脯氨酸-丙氨酸，PYY的則為脯氨酸-脯氨酸、丙氨酸-脯氨酸或者絲氨酸-脯氨酸[8]。PY是魚類特異的基因組復制過程中PYY基因復制的產(chǎn)物，兩者在序列上高度保守，都具有介導飽腹感從而抑制生長的生物學功能，有些研究中將PYY和PY分布命名為PYYa和PYYb。另有研究認為，PP也是PYY在基因復制過程中產(chǎn)生的只在胰腺中表達的一種多肽，在部分硬骨魚類中，PY可代替PP的作用[9]，比如在狼鱸Dicentrarchuslabrax[1]體內，NPY、PYY和PY廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，而未檢測鑒定到PP存在。

PYY基因已在多種動物體內被分離得到，哺乳動物的PYY序列保守性較高[10]。研究發(fā)現(xiàn)，大部分魚類PYY前體肽由97個氨基酸組成，該前體肽由28個氨基酸的信號肽、36個氨基酸的成熟肽、1個甘氨酸-賴氨酸-精氨酸加工位點和30個氨基酸的C末端肽組成[11]，在鯽Carassiusauratus[12]、斑馬魚Daniorerio[11]、西伯利亞鱘Acipenserbaerii[13]、齊口裂腹魚Schizothoraxprenanti[14]、草魚Ctenopharyngodonidellus[15]，以及大西洋鮭Salmosalar[16]等魚類中的研究都證實了這一結論，且這些序列都具有較高的同源性。而狼鱸[1]、牙鲆Paralichthysolicaceus[17]的PYY基因編碼99個氨基酸的前體肽，包括27個氨基酸的信號肽、36個氨基酸的成熟肽、1個甘氨酸-賴氨酸-精氨酸加工位點，和33個氨基酸的C末端肽。

目前已在一些硬骨魚類，如牙鲆[8]、尼羅羅非魚Oreochromisniloticus[18]、紅腹鋸脂鯉Pygocentrus nattereri[19]、狼鱸[20]、草魚[21]、黃尾鰤Seriolaquinqueradiata[22]中分離鑒定出PY。PY基因一般也是編碼97個氨基酸的前體肽，其序列結構與PYY較為一致。

1.2 在體內存在形式

PYY在動物體體內有兩種存在形式：未經(jīng)水解的36個氨基酸的PYY1-36和水解后的PYY3-36，PYY1-36經(jīng)二肽酰肽酶-Ⅳ將N端的脯氨酸-丙氨酸水解后形成PYY3-36[23]。哺乳動物進食狀況不同，這兩者所占的主導地位也不同：進食狀況下，循環(huán)系統(tǒng)中PYY3-36的濃度比PYY1-36的3倍還多，可順濃度通過血腦屏障經(jīng)血液循環(huán)發(fā)揮作用；而禁食狀況下PYY1-36占主導支配地位[24,25]。研究發(fā)現(xiàn)，由于缺乏二肽酰肽酶-Ⅳ切割位點，魚類中發(fā)揮作用的主要是PYY1-36[26]。

目前在魚類PY基因中尚未發(fā)現(xiàn)有多種存在形式。

2 PYY與PY的分布及受體

2.1 體內分布

哺乳動物PYY在回腸、結腸中表達量較高，在胃、胰腺中也有表達，也見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（下丘腦、腦干、腦橋、脊髓，和髓質）及末梢神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中[27,28]。

同樣，魚類PYY在中樞神經(jīng)以及外周組織中也廣泛表達。對斑馬魚的原位雜交及免疫學實驗發(fā)現(xiàn)PYY在端腦、腦干及網(wǎng)狀結構的神經(jīng)元中表達量較高，特別是腦干神經(jīng)元，在腸內分泌細胞中也檢測到PYY表達[11]。鯽PYY在腦、垂體以及眼中表達量豐富，在腎臟、肌肉、脂肪、腮、脾臟、卵巢、睪丸、皮膚，和腸等外周組織中廣泛分布，但表達量很微弱[12]。大西洋鮭的PYY主要在腦和腸中表達，在眼、脂肪、卵巢和睪丸中少量表達，在垂體、鰓和心臟中微量表達[16]。短蓋肥脂鯉Piaractusbrachypomus的PYY在胃、前腸、幽門盲囊和肝臟中表達量較高，在后腸、腎臟、垂體和鰓中低量表達，在腦的各個區(qū)域也檢測到PYY表達[29]。此外，在牙鲆幼魚時期PYY在腦中表達，成魚后只在端腦中表達[17]。綜上所述，魚類中的PYY分布廣泛，具有種類及組織特異性。

PY為PYY基因組復制的產(chǎn)物，分布特點與PYY大致相似，也是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中廣泛存在[30]。不同的是，PYY普遍在魚類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達量較高，而PY則主要在腸、胰腺等消化系統(tǒng)中表達。在草魚[21]、黃尾鰤[22]、牙鲆[17]、尼羅羅非魚[31]中，PY均在消化道中檢測到大量表達。在紅腹鋸脂鯉中，PY在胃腸道和幽門盲囊的表達量顯著性高于肝臟、腎臟、脾臟以及腦等其他組織[19]。在牙鲆胃腸道、胰腺等消化道組織中，未檢測到PYY，但PY在其腦、腸和胰腺的內分泌細胞中都有所表達[17]。PY在魚類中的分布特點說明其在消化道運動及胰酶分泌方面發(fā)揮著重要作用[1]。

2.2 受體

NPY受體家族受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的Y家族，經(jīng)過多次基因組復制產(chǎn)生多種亞型，目前有Y1、Y2、Y4、Y5、Y6、Y7和Y8共7種亞型，其中Y1、Y4、Y6和Y8屬于Y1家族受體，Y2和Y7屬于Y2家族受體，Y5屬于Y5家族受體[32]。目前硬骨魚類中并未發(fā)現(xiàn)過Y5和Y6受體，可能已經(jīng)丟失，僅在金魚中發(fā)現(xiàn)Y1受體[33]。硬骨魚類NPY受體結合特性與哺乳動物不太相同，斑馬魚中NPY、PYY、PY與受體Y2、Y4和Y8均可結合，其中Y2與PY結合力最強，Y7對PYY結合力比對NPY、PY的低，而虹鱒中Y2、Y7受體與NPY、PYY、PY結合能力相似，說明硬骨魚類NPY受體結合力具有復雜的種類特異性[31]。

3 影響因子

PYY與PY的釋放受多種因素的影響，包括攝食狀態(tài)、營養(yǎng)成分、胃、腸等消化道運動狀態(tài)等。目前對影響PY釋放的因子研究較少，對PYY研究較充分。

3.1 攝食狀態(tài)

攝食是影響動物體內PYY釋放的最主要因素：進食15min后PYY被釋放，血漿中PYY濃度開始升高，1.5h后達到最大值，6h后濃度仍處于較高水平[34]。在食物達到結腸以前，PYY濃度就開始上升，說明PYY的釋放受神經(jīng)系統(tǒng)或其他激素調節(jié)[6]。進食越慢的人越能產(chǎn)生高濃度的PYY和更強的飽腹感[35]。

PYY與PY在腦中的表達量直接受攝食狀態(tài)影響[36,37]。墨西哥盲魚Astyanaxfasciatusmexicanus[38]和草魚[15]腦PYY表達量在進食1h后升高。鯽[12]腦PYY表達量進食3h后開始升高。攝食組鯽腦中的PYY水平明顯高于饑餓組，而禁食7d的鯽重新喂食后與7d正常進食的對照組相比，腦中PYY表達量顯著增加。而大西洋鮭[16]禁食6d，腦和腸中PYY表達量沒有太大變化。草魚[21]前腸、墨西哥盲魚[38]腦以及紅腹鋸脂鯉[19]腸中PY水平在進食后有所上升，而禁食3d的黃尾鰤[22]腸中PY水平升高，說明PYY與PY表達量受攝食狀態(tài)的影響具有魚類種類和組織專一性。

3.2 營養(yǎng)成分

食物營養(yǎng)成分組成不同，PYY效應也不同[39]。可發(fā)酵碳水化合物通過游離的脂肪酸受體 2（FFAR2）促進小鼠結腸中PYY釋放[40]。攝入高蛋白食物比高脂肪和高碳水化合物更能引起人體血漿中PYY濃度的升高，長鏈脂肪酸與中鏈脂肪酸相比，能更有效地促進PYY分泌[20,41]。與攝食正常蛋白食物的小鼠相比，長期投喂高蛋白食物的小鼠結腸與回腸的PYY表達量更高[24]。外周循環(huán)血液中PYY峰值與食物熱量高度相關[42]。

3.3 消化道狀態(tài)

像草魚這樣的無胃魚類，前腸被認為是其假胃，具有強大的消化吸收功能，食物在腸道中停留較短時間即被排出。為提高食物消化吸收效率可適當增加投喂次數(shù)，這個過程可通過PYY基因做出的精準厭食應答來確定投喂時間[15,43]。已有研究表明，腸道填充/排泄時間與腦、腸中的PYY表達有關系[15]。

4 生物學功能

研究發(fā)現(xiàn)，PYY與PY具有多種生物學功能，不同于NPY增強食欲，促進攝食，PYY與PY可使動物產(chǎn)生飽腹感，食欲降低，對攝食產(chǎn)生負調控[31]。此外，還具有收縮血管，減少胰島素、腸及胃酸分泌，抑制腸胃蠕動等作用，因此對肥胖癥、肝硬化等疾病的臨床研究具有重要意義。

4.1 對攝食調控的影響

下丘腦是攝食調控中心，迷走神經(jīng)系統(tǒng)是介導PYY飽感信號的主要途徑[44]。外周注射PYY通過與迷走神經(jīng)末端的受體Y2結合，再將飽感信號傳入腦部[45]。給敲除Y2受體基因的小鼠或切除腹部迷走神經(jīng)的大鼠中外周注射PYY3-36，攝食情況均未發(fā)生變化，說明PYY對攝食的調節(jié)是在迷走神經(jīng)的介導下完成[45,46]。

在哺乳動物中，外周注射PYY3-36會降低機體NPY的mRNA表達量，抑制神經(jīng)元末梢活動，與此同時，阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元被激活[47]。NPY是促攝食調節(jié)肽，而POMC是厭食肽，說明PYY可通過對NPY與POMC調節(jié)攝食[48]。向禁食狀態(tài)下的嚙齒動物注射PYY3-36使其達到正常攝食時血漿中PYY水平，可抑制其重新攝食，周期性注射PYY3-36會使機體累計攝食量減少，體質量增加減少[46]。對人類持續(xù)性注射PYY3-36或生理鹽水1.5h對比發(fā)現(xiàn)，注射0.5h時PYY組的血漿PYY濃度趨于穩(wěn)定，保持在正常攝食后的水平，注射結束2h時進行進食評估，PYY組的進食量較生理鹽水組少，注射結束24h內PYY組進食量明顯減少[46]。

鯽經(jīng)腹腔（10ng/g）或腦室注射（5ng/g）PYY1-36攝食減少[12]。給西伯利亞鱘腹腔注射PYY1-36使其攝食量顯著降低的最低有效劑量是10ng/g，而在鯽和草魚中，這個最低有效劑量均不相同，說明不同魚類中PYY調控攝食的最低有效濃度不同[13]。目前對PY的作用機制研究尚少，作為魚類中特有的PYY基因復制產(chǎn)物，其表達水平與攝食關系密切。進食后1.5h內黃尾鰤[49]消化道中PY表達量持續(xù)降低，進食12h后恢復正常水平。牙鲆[17]孵化3d后開始進食時，PY的mRNA在腸上皮細胞中表達。PY對魚類攝食調控還需進一步研究。

4.2 抑制功能

PYY多為抑制性的調節(jié)功能，可抑制胃酸分泌，抑制胃排空；抑制胰腺的內分泌和外分泌功能；抑制小腸傳送運動、小腸液及電解質的分泌，延遲營養(yǎng)素進入小腸。

4.2.1 抑制胃腸道運動

PYY可抑制由多種物質引起的胃酸分泌，減少胃蛋白酶的含量[50]。PYY通過胃底部的迷走神經(jīng)途徑抑制胃酸分泌，外周注射的PYY在腦部與Y2受體結合后抑制迷走神經(jīng)刺激下的胃酸分泌[51]。PYY能延長胃排空時間和食糜在小腸、結腸的通過時間，通過減緩未消化物質在腸內運輸使其充分接受微生物酵解，產(chǎn)生揮發(fā)性脂肪酸而被大腸粘膜吸收再利用，提高營養(yǎng)物質的消化吸收率。PYY可調節(jié)消化道的“回腸制動”作用，即營養(yǎng)物質進入回腸末端后抑制上消化道動力及運輸[52]。PYY對胃腸道分泌及運輸能力的抑制還可通過內臟系統(tǒng)調節(jié)，通過5-羥色胺途徑或阿片肽受體途徑減慢腸道蠕動，抑制空腸、結腸運動及腸道內血管收縮[53]。

4.2.2 抑制胰腺分泌

PYY是胰島素外分泌抑制劑，PYY及其受體對葡萄糖誘導分泌的胰島素沒有影響，而是直接作用于胰島或胰腺的Y1受體，降低環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的濃度，抑制胰島素分泌[54]。PYY通過下丘腦的Y2受體來影響胰島素的敏感度，通過類膽堿途徑抑制胰腺分泌以及膽囊收縮素的釋放[55]。胰島中的PYY和胰島素都由β細胞分泌。PYY通過旁分泌或胰腺內的其他細胞來抑制胰島分泌胰島素[56]。PYY在治療急性胰腺炎中有重要作用，可減輕炎癥反應，促進正常細胞組織生長來代替壞死的組織細胞[57]。

4.3 PYY與肥胖

嚴重肥胖的人體內PYY激素水平極低，無論是消瘦還是肥胖的大鼠或是人，靜脈注射PYY后食欲減退、攝食量下降[25]。將小鼠的PYY基因切除，攝食量比正常小鼠明顯增加，皮下和內臟嚴重肥胖，外源注射PYY3-36后其食欲旺盛現(xiàn)象有所緩解，肥胖現(xiàn)象也出現(xiàn)逆轉[58]。與膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）不同，PYY的作用時間長，釋放可在餐后持續(xù)幾小時，不但減少進食量，也可降低進食頻率[59]。PYY可刺激胃腸道中載脂蛋白的合成與分泌，該蛋白在攝食與體質量的長期調節(jié)過程中發(fā)揮重要作用[60]。

PYY在機體進食后的能量調節(jié)中也發(fā)揮作用，注射PYY3-362h后進食，肥胖患者熱量攝入減少30%，非肥胖者降低31%，二者24h總熱量攝入均明顯下降[61]。餐后機體循環(huán)系統(tǒng)中PYY水平與能量消耗和食物所含熱量密切相關[62]。目前治療肥胖比較有效的方法是胃縫扎術或者胃旁路術。進行過此類手術的病人食欲下降，接收低熱量食物的能力提高，其原因尚未明確。但研究發(fā)現(xiàn)，病人餐后體內PYY水平比沒進行過此類手術的同樣體質量的肥胖病人明顯較高，說明PYY在一定程度上對術后的食欲控制機制發(fā)揮了作用[63]。

4.4 其他功能

研究發(fā)現(xiàn)，人類中靜脈注射PYY可增加心臟的舒張壓和收縮壓，將PYY注入內臟血管，可引起局部血管收縮[64]。PYY缺陷型小鼠骨生長緩慢且伴有骨質疏松現(xiàn)象，與正常小鼠相比，其體質量較重，骨質密度較低[65]。PYY在治療多種疾病，例如肥胖、肝硬化、胰腺炎、腸易綜合征中發(fā)揮重要作用。

5 展望

PYY與PY是魚類生長過程中重要的攝食調控因子，在魚類消化道生理調節(jié)過程中起重要作用。PYY與PY可調控養(yǎng)殖魚類的食欲及進食習慣，改善魚肉品質，提高飼料利用率和經(jīng)濟效益。目前PYY與PY在魚類中的研究還不充分，很多問題還需進一步研究，如PYY與其他激素相互作用的作用機制、PYY是否還具有其他功能、在魚類能量代謝中如何發(fā)揮調節(jié)作用、PY的作用機制及功能等。解決這些問題有助于更好地利用PYY與PY對魚類攝食、消化的調節(jié)功能，促進魚類生長，獲得更高的經(jīng)濟效益。

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Research Progress on Peptide YY（PYY）and Pancreatic Peptide Y（PY）in Fish

YANG Si-yu1,XU Gang-chun2,DU Fu-kuan2,XU Pao1,2
（1.WuxiFisheriesCollege,Nanjing AgriculturalUniversity,Wuxi214081,China; 2.Key Laboratory of Freshwater Fisheriesand Germplasm Resources Utilization,M inistry of Agriculture,Freshwarer Fisheries Research Center,Chinese Academy of Fishery Sciences,Wuxi214081,China）

Peptide YY（PYY）and pancreatic peptide Y（PY）in fam ily of pancreatic polypeptide,aremulti-functional regulatory peptide are distributed w idely.The fish specific PY is the duplication of PYY.PYY and PY geneshave been identified inmany fishes, binding to corresponding receptprs,play physiological function including full feeding feeling leading to low appetite and loss in body weight.PYY and PY play important roles in regulating fish feeding,improvementof food conversion efficiency,promoting healthful aquaculture and treating in digestive tract,hepatopancreasand obesity disease.The fish PYY and PY architectural feature,distribution in the body,modality,receptprs,influence factors and biological function are reviewed to offer some reference in the further research of fish PYY and PY.

PYY;PY;regulation of food intake;secretory inhibition

S917

A

1005-3832（2017）03-0050-07

2017-02-16

公益性行業(yè)（農業(yè)）科研專項（201203065）；江蘇省水產(chǎn)三新工程重大專項（D2015-14）.

楊思雨（1991-），女，河北人，碩士研究生，從事生物技術研究.E-mail:yangsy351@163.com

徐跑，研究員.E-mail:xup13806190669@163.com