漁藥藥效學(xué)專題講座第一章 漁藥藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)（4）

汪建國(guó)

（中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所 研究員 博導(dǎo)）

漁藥藥效學(xué)專題講座第一章 漁藥藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)（4）

汪建國(guó)

（中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所 研究員 博導(dǎo)）

七、漁藥臨床藥效學(xué)

臨床使用的藥物對(duì)水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體所產(chǎn)生的作用，屬漁藥臨床藥效學(xué)范疇。水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體對(duì)藥物的作用屬漁藥藥代動(dòng)力學(xué)范疇。

（一）漁藥藥效學(xué)研究的重要性和意義

臨床藥效學(xué)研究目的為臨床篩選療效高、毒性小的藥物，避免毒副作用，達(dá)到安全、合理用藥的目的。

藥物按照其應(yīng)用范圍，可分為人用藥物、獸用藥物和農(nóng)藥。獸藥是指用于診斷、治療、緩解或預(yù)防畜、禽、水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物等動(dòng)物疾病、紊亂、反常生理狀態(tài)或相關(guān)癥狀，有目的地調(diào)節(jié)其生理機(jī)能并規(guī)定作用、用途、用法和用量的物質(zhì)，還包括能促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)繁殖和提高生產(chǎn)性能的物質(zhì)。從理論上講，凡能影響機(jī)體器官生理功能或細(xì)胞代謝活動(dòng)的生物物質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)都屬于藥物范疇。在我國(guó)，漁藥、蜂藥、蠶藥也列入獸藥管理。

水產(chǎn)用獸藥，簡(jiǎn)稱“漁藥”，但漁藥又有別于畜禽類獸藥，其應(yīng)用對(duì)象主要是水生動(dòng)物、水生植物和水環(huán)境。用于水生動(dòng)物的藥物與畜禽用獸藥乃至人用藥物有密切的關(guān)系，而用于水生植物的藥物則多與農(nóng)藥有關(guān)。漁藥主要作用于生活在水體中的水生經(jīng)濟(jì)動(dòng)物，藥物需要施放在水體中，故此其藥效受養(yǎng)殖水體環(huán)境的諸多因素，如水質(zhì)、水溫、pH等的影響，這就是水產(chǎn)用獸藥與獸用藥物以及人用藥物的顯著差別之一。

漁藥是指為提高水產(chǎn)養(yǎng)殖產(chǎn)量和質(zhì)量，用以預(yù)防、診斷、控制和治療水生動(dòng)物病蟲(chóng)物病蟲(chóng)害，促進(jìn)養(yǎng)殖品種健康生長(zhǎng)以及為改善養(yǎng)殖環(huán)境所使用的一切物質(zhì)。

漁藥包括抗微生物藥物、殺（驅(qū)）蟲(chóng)藥物、漁用消毒劑、養(yǎng)殖環(huán)境改良劑、飼料藥物添加劑及生物制品等。

漁藥藥效學(xué)研究在評(píng)價(jià)新藥的功效和發(fā)現(xiàn)老藥的新用途、為新藥的臨床研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)、克服試驗(yàn)所受的各種限制和不足、揭示中藥復(fù)方藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制諸多方面都具有非常好重要的意義。

1.評(píng)價(jià)新藥的功效和發(fā)現(xiàn)老藥的新用途 新藥的處方，特別是中藥的處方多數(shù)源于古方和經(jīng)驗(yàn)方，有長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，但其用藥特點(diǎn)強(qiáng)調(diào)辨證施治，隨證加減；用藥個(gè)體化；多為處方混合劑投飼服用。而研制的新藥的方向，包括利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識(shí)研制的組方，從復(fù)方或單味中藥內(nèi)提取的有效成分或有效部位（群），則為固定處方和劑型；工業(yè)化生產(chǎn)，有一定的提取工藝；其化學(xué)成分、藥物性質(zhì)、功能主治、劑量用法等，均會(huì)有很大變化，特別是原有的治療作用、毒副反應(yīng)也可能有變化；應(yīng)用上強(qiáng)調(diào)通用性和社會(huì)化。因此，必須進(jìn)行藥效學(xué)研究，對(duì)研制藥物的有效性和安全性進(jìn)行重新評(píng)價(jià)，以便了解該藥可能發(fā)生的變化，以及出現(xiàn)新的治療作用或毒副反應(yīng)等。

2.為新藥的臨床研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)在不了解新藥安全性、有效性的情況下，在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行試用和臨床研究，有可能對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物造成危害，甚至發(fā)生意外。因此，先進(jìn)行藥效及毒理學(xué)試驗(yàn)，為臨床研究提供可靠的依據(jù)，確保受試動(dòng)物不致延誤病情及產(chǎn)生不良后果。大量研究工作表明藥物在動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物，所表現(xiàn)的作用和毒性在大多數(shù)情況下與臨床研究結(jié)果是一致的。例如，中藥黃連的抗菌作用可用于各種感染性疾病，人參、黃芪、淫羊藿等的提高免疫功能，均可作為臨床處方遣藥及有關(guān)藥物的研制提供依據(jù)。

3.克服試驗(yàn)所受的各種限制和不足藥效學(xué)研究，可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模瑖?yán)格控制試驗(yàn)條件和各種影響因素，以及制造群體的動(dòng)物病理模型，便于在復(fù)雜因素中發(fā)現(xiàn)內(nèi)在規(guī)律性；滿足實(shí)驗(yàn)研究客觀性、準(zhǔn)確性、重復(fù)性及數(shù)據(jù)化等要求。再說(shuō)，動(dòng)物試驗(yàn)不存在各種限制，可反復(fù)進(jìn)行傷害性試驗(yàn)，采用動(dòng)物模型，按要求隨時(shí)收集各種樣品，乃至處死動(dòng)物收集標(biāo)本。

4.揭示中藥復(fù)方藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制中藥復(fù)方是中醫(yī)用藥的主要形式，運(yùn)用高新技術(shù)手段探討方劑作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制，綜合分析配伍一化學(xué)成分一藥理效應(yīng)三者之間的關(guān)系是中藥復(fù)方系統(tǒng)研究的發(fā)展趨勢(shì)。通過(guò)藥效學(xué)研究可以尋找能代表總體藥效最佳成分及其配比的有效成分或有效部位，為開(kāi)發(fā)研制新藥奠定基礎(chǔ)。

（二）漁藥藥效學(xué)研究的基本要求

1.研究人員的資質(zhì)試驗(yàn)主要負(fù)責(zé)人應(yīng)具有藥理學(xué)、毒理學(xué)專業(yè)高級(jí)技術(shù)職稱和有較高的理論水平、工作經(jīng)驗(yàn)與資歷。確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果可信，結(jié)論判斷準(zhǔn)確。試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)有負(fù)責(zé)人簽字及單位蓋章。

2.研究機(jī)構(gòu)的資質(zhì)研究單位應(yīng)具有較高的科研水平、技術(shù)力量及組織管理能力，具有較好的客觀條件、實(shí)驗(yàn)室、儀器設(shè)備等。應(yīng)有農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的“獸藥臨床藥效和藥物殘留試驗(yàn)單位”及“水產(chǎn)用獸藥臨床藥效和藥物殘留試驗(yàn)單位”的資質(zhì)。

3.漁藥檢驗(yàn)操作規(guī)程《獸藥檢驗(yàn)操作規(guī)程》已經(jīng)中國(guó)獸醫(yī)檢察所有關(guān)專家好檢驗(yàn)人員依據(jù)《獸藥注冊(cè)分類和注冊(cè)要求》，按照《中華人民共和國(guó)獸藥典》一部、二部附錄項(xiàng)下全部檢驗(yàn)方法的操作和常用檢驗(yàn)用儀器的操作方法編制完成，并于2005年3月印刷出版，是一部很重要的水產(chǎn)用獸藥檢驗(yàn)操作規(guī)程。

4.規(guī)范原始記錄實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)符合農(nóng)業(yè)部獸藥評(píng)審中心編制的《獸藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《漁藥臨床試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》要求。實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)真實(shí)、完整、規(guī)范，對(duì)試驗(yàn)中出現(xiàn)的新問(wèn)題或特殊現(xiàn)象均應(yīng)寫明情況，防止漏記和隨意涂改。描記和形態(tài)學(xué)檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄圖或照片。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。

（三）漁藥臨床藥效學(xué)主要研究?jī)?nèi)容

漁藥臨床藥效學(xué)是指研究臨床所用藥物產(chǎn)生的效果、機(jī)制及藥物作用的“量”的規(guī)律的學(xué)科。臨床藥物效果一般指藥物作用的強(qiáng)度，即通過(guò)臨床用藥產(chǎn)生的作用，以消除致病原因，如消滅病原體，幫助水產(chǎn)養(yǎng)動(dòng)物機(jī)體調(diào)整因患病而致異常的功能，促進(jìn)病損組織修復(fù)，使水產(chǎn)養(yǎng)動(dòng)物機(jī)體恢復(fù)健康或接近正常。

1.基本概念界定和認(rèn)識(shí)藥效學(xué)的基本觀念是很重要的。

（1）最低有效劑量或最小有效濃度

系指能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度，亦稱閾劑量或閾濃度。

（2）半數(shù)有效量（ED50） 在量反應(yīng)中指能引起50%最大反應(yīng)強(qiáng)度的藥量，在質(zhì)反應(yīng)中指引起50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的藥量。以此類推，如效應(yīng)為死亡，則稱為半數(shù)死亡（50%lethal dose，LD50）。藥物的ED50越小，LD50越大，說(shuō)明藥物越安全。

（3）治療指數(shù)（TI） 一般指以藥物的LD50和ED50的比值來(lái)表示藥物的安全性，稱為治療指數(shù)?？紤]到表達(dá)治療作用的量效曲線和表達(dá)致死作用的量效曲線的位置關(guān)系，TI數(shù)值較大并不總能反映其安全性較大，還必須參考LD1（或LD5）和ED99（或ED95）之間的距離來(lái)綜合考慮，作出評(píng)價(jià)。

（4）最大效應(yīng)（Emax） 在反應(yīng)系統(tǒng)中，隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)強(qiáng)度也隨之增加。當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)或閾效能。

（5）效價(jià)強(qiáng)度 指藥物產(chǎn)生一定強(qiáng)度的效應(yīng)（一般指治療有效的效應(yīng)）時(shí)所需要的劑量。用于作用性質(zhì)相同的藥物之間的等效劑量比較，達(dá)到等效時(shí)所需量較小者效價(jià)強(qiáng)度大，所用藥量大者效價(jià)強(qiáng)度小。

（6）時(shí)辰藥理學(xué) 由于水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體對(duì)藥物的敏感性存在著晝夜間差異，并呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化，研究藥物作用晝夜變化規(guī)律的藥理學(xué)分支，稱為時(shí)辰藥理學(xué)。

（7）藥效滯后 藥物從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到效應(yīng)部位需要一定的時(shí)間，所以大多數(shù)藥物效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度的變化，即效應(yīng)并不與血藥濃度直接相關(guān)，而與效應(yīng)室的濃度呈良好的相關(guān)性。

（8）治療矛盾 是由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱為繼發(fā)性反應(yīng)。如長(zhǎng)期用四環(huán)素類廣譜抗菌素時(shí)，由于許多敏感菌株被抑制，而使腸道內(nèi)菌群間的相對(duì)平衡狀態(tài)受到破壞，以至于一些不敏感的細(xì)菌（如耐藥性葡萄球菌）及真菌（白色念珠菌等）大量繁殖，引起葡萄球菌偽膜性腸炎或白色念球菌病等繼發(fā)性感染。

2.研究?jī)?nèi)容漁藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)的發(fā)展使?jié)O藥藥物的臨床使用科學(xué)化和合理化，治療藥物監(jiān)測(cè)使人們?cè)诹私馑a(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)藥物濃度、掌握劑量、確定給藥方案方面起著積極作用。然而，隨著對(duì)漁藥藥物藥理特性的深入了解和漁藥藥物臨床使用水平的提高，漁藥藥效學(xué)的臨床研究越來(lái)越顯其迫切性。漁藥藥效學(xué)的研究?jī)?nèi)容主要為漁藥藥物的臨床作用，即研究藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的作用、藥物對(duì)病原體產(chǎn)生的作用、藥物對(duì)組織器官的作用和研究藥物作用于機(jī)體的位點(diǎn)“受體”及藥物不良反應(yīng)的副作用。

（1）漁藥藥物的臨床作用 漁藥藥物作用是指藥物對(duì)水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體的初始作用，藥理效應(yīng)是藥物作用的結(jié)果，是水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。藥理效應(yīng)是水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體器官原有功能水平的改變，功能提高稱為興奮，功能降低稱為抑制。多數(shù)藥物是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)的。這種化學(xué)反應(yīng)的專一性使藥物的作用具有特異性。藥物的作用有其選擇性，有些藥物有其選擇性，有些藥物可影響水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體的多種功能，有些藥物只影響水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體的一種功能，前者選擇性低，后者選擇性高。藥物作用特異性強(qiáng)并不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)，即二者不一定平行。作用特異性強(qiáng)及（或）效應(yīng)選擇性高的藥物應(yīng)用時(shí)針對(duì)性較好；反之，效應(yīng)廣泛的藥物副反應(yīng)較多。但廣譜藥物在多種病因或診斷未明時(shí)也有其方便之處，例如廣譜抗生素等。選擇性的基礎(chǔ)有以下幾方面：藥物在體內(nèi)的分布不均勻，水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)不同，生化功能存在差異等。

根據(jù)藥物治療作用的效果可將其分為對(duì)因治療和對(duì)癥治療。對(duì)因治療是指針對(duì)病因的治療，例如應(yīng)用抗生素殺滅或抑制致病微生物，應(yīng)用解毒藥促進(jìn)水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)毒物消除等；對(duì)癥治療系指改善癥狀的治療，對(duì)癥治療對(duì)維持重要生命指標(biāo)、贏得對(duì)因治療的時(shí)機(jī)非常重要。臨床用藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)生病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的具體情況按照“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，妥善處理對(duì)因治療和對(duì)癥治療的關(guān)系。

（2）藥物的不良反應(yīng) 藥物能改變水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體的生理、生化過(guò)程，其應(yīng)用總可能發(fā)生不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)是指為預(yù)防、診斷或治療疾病，或?yàn)楦纳粕砉δ芏鴳?yīng)用適當(dāng)劑量藥物所引起的任何有害的、非預(yù)期的或治療上不需要的反應(yīng)。包括副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等。

副作用 由于藥理效應(yīng)選擇性低，涉及多個(gè)效應(yīng)器官，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副反應(yīng)，通常稱作副作用。藥物在治療劑量下產(chǎn)生與治療目的無(wú)關(guān)的藥理作用，往往會(huì)給生病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物帶來(lái)不適或痛苦，但一般都較輕微，多為可恢復(fù)的功能性變化。在一定條件下，有時(shí)可利用副作用為治療作用，也可通過(guò)某些手段來(lái)減輕。

毒性反應(yīng) 毒性反應(yīng)是指在劑量過(guò)大或藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重，但可以預(yù)知，也是應(yīng)該避免發(fā)生的不良反應(yīng)。急性毒性多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能，慢性毒性多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能。致癌、致畸、致突變被稱為“三致”反應(yīng)，作用屬于慢性毒性中的特殊毒性。

變態(tài)反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)是一類免疫反應(yīng)，是水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體因事先致敏而對(duì)某藥發(fā)生的異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致的組織損害或功能紊亂，也稱過(guò)敏反應(yīng)。該反應(yīng)嚴(yán)重程度差異較大，反應(yīng)性質(zhì)與藥物劑量和原有效應(yīng)無(wú)關(guān)，用藥理拮抗藥解救無(wú)效，可用生理性的拮抗藥處理。

特異體質(zhì)反應(yīng) 少數(shù)特異體質(zhì)生病的水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常規(guī)情況下不同，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，藥理性拮抗藥救治可能有效。這種反應(yīng)不是免疫反應(yīng)，是一類藥理遺傳異常反致的反應(yīng)。這些藥理遺傳異常不是遺傳疾病，因?yàn)橹挥性谟嘘P(guān)藥物觸發(fā)時(shí)才會(huì)出現(xiàn)異常癥狀。

后遺效應(yīng) 后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。

停藥反應(yīng) 突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng)。

（未完待續(xù)）

（通聯(lián)：430072，中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所 武漢市武昌東湖南路7號(hào)）