漁藥藥效學專題講座
——第一章 漁藥藥物效應動力學基礎（5）

汪建國（中國科學院水生生物研究所 研究員 博導）

漁藥藥效學專題講座
——第一章 漁藥藥物效應動力學基礎（5）

汪建國
（中國科學院水生生物研究所 研究員 博導）

（四）影響漁藥藥物臨床療效的因素

藥物在水產養(yǎng)殖動物機體內產生的藥理作用和效應受藥物和機體的多種因素影響，這些因素引起不同個體或是對藥物的吸收、分布和消除發(fā)生變異，導致藥物在作用部位的濃度不同，表現為藥物代謝動力學差異，或是雖然藥物濃度相同，但反應性不同，表現為藥物效應動力學差異。這兩方面的變異，均能導致藥物反應的個體差異。藥物反應的個體差異，在絕大多數情況下只是“量”的不同，即藥物產生的作用大小或是作用時間長短不同，但藥物作用性質沒有改變，仍是同一種反應。但有時藥物作用出現“質”的差異，產生了不同性質的反應。在臨床用藥時，應熟悉各種因素對藥物作用的影響，根據水產養(yǎng)殖動物個體的情況，選擇合適的藥物和劑量，做到用藥個性化。

同一病癥用相同治療藥物所呈現的效應有強弱之分，甚至有質的變化，產生不良反應，可見臨床療效與藥物、水產養(yǎng)殖動物機體及其他因素的影響有關。

1.漁藥藥物方面因素

（1）藥品劑量 任何藥品的臨床效應都與臨床用藥劑量相關。在通常情況下，一定劑量的藥物吸收進入體循環(huán)，經體內分布，在血中達到一定濃度，并與效應器官組織中 的藥物濃度達到平衡，剛能產生一定效應，此即最小有效濃度，隨用藥劑量的增加，血中藥物濃度相應增高，藥理效應亦隨之增強，形成藥物濃度-效應關系。有些藥物的藥理效應的強弱變化呈現連續(xù)增減呈現連續(xù)增減的量變關系，稱為量反應。有些藥物的藥理作用表現為在一定劑量下才引發(fā)反應，即陽性反應，而低于此劑量則不發(fā)生反應，稱陰性反應，此類藥物相應稱為質反應，需要一定數量受試者應用，測定反應陽性率較低，據此表示藥物相應的強度。事實上，隨著藥品劑量的增加，不少藥物制劑的藥理效應可由量反應進而發(fā)展為質反應。

（2）藥物相互作用 兩種或兩種以上藥物同時或先后序貫應用時，藥物之間的相互影響和干擾，可改變藥物在水產養(yǎng)殖動物體內的吸收、分布、代謝和排泄過程及機體對藥物的反應性，從而使藥物的藥理效應或毒性發(fā)生變化。

藥物相互作用主要表現在兩個方面，一是不影響藥物在水產養(yǎng)殖動物體液中的濃度，但改變藥理作用，表現為藥物效應動力學的相互作用。二是通過影響藥物在水產養(yǎng)殖動物體的吸收、分布、代謝和排泄，改變藥物在作用部位的濃度而影響藥物作用，表現為藥物代謝動力學的相互作用。血漿蛋白結合率高的藥物可被同時應用的另一血漿蛋白結合率高的藥物所置換，導致被置換藥物的分布加快、作用部位藥物濃度增高，毒性反應或臨床效應增強。

藥物相互作用對于那些藥效曲線陡直或治療指數低的藥物，如抗凝血藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥，可能具有重要的臨床意義。

（3）藥物制劑 藥物可制成多種劑型，采用不同的途徑給藥。同一藥物由于劑型不同、采用的給藥途徑不同，所引起的藥物效應也會不同。通常注射藥物比口服吸收快、到達作用部位的時間短，因而起效快，作用顯著。注射劑中的水溶性制劑比油溶劑和混懸劑吸收快、起效快。口服制劑中的溶液劑比片劑、膠囊容易吸收?？蒯屩苿┦且环N可以控制藥物緩慢而恒速或非恒速釋放的制劑，其藥物釋放更為平穩(wěn)。

藥物的制備工藝和原輔料的不同，也可能顯著影響藥物的吸收和生物利用度。

（4）給藥方式

給藥間隔與給藥次數 藥物代謝動力學研究表明，給藥間隔時間可影響血藥濃度波動范圍，給藥間隔越短，血藥濃度波動范圍越小，可保證血藥濃度在治療量范圍內。除了部分抗生素藥物以沖擊方式給藥外，多數藥物，特別是對癥治療的藥物參考t1/2間隔給藥，藥物t1/2越短，給藥次數應相應增加。給藥次數還應根據生病水產養(yǎng)殖動物病情和病程需要而定。藥物的長效制劑或控釋制劑可使給藥間隔延長和給藥次數減少。

給藥時間 選擇給藥時間具有重要的意義。由于水產養(yǎng)殖動物機體對藥物的敏感性存在著差異，潑灑到水體中的消毒藥，潑灑時間的選擇是很重要的。

給藥途徑 給藥途徑通過影響藥物的吸收數量和速度，從而影響藥物作用的強弱和快慢。不同給藥途徑的藥效出現的快慢順序為：靜脈注射、肌內注射、皮下注射、口服……，水產養(yǎng)殖用藥多為口服用藥。有時不同的給藥途徑可引起完全不同的作用。消毒藥是潑灑到水體中的，口服藥均是通過拌飼投喂的。

服藥與飲食 一般情況下，食物可減少和減慢藥物的吸收，拌飼投喂藥物是由于水產養(yǎng)殖動物的生活在水中的特殊生活環(huán)境所決定的施藥方法。

反復用藥 在連續(xù)用藥過程中，藥物的藥效會逐漸減弱，需加大劑量才能獲得原來的效應，稱耐受性（tolerance）。但在停藥一段時間后，水產養(yǎng)殖動物機體仍可恢復原有的敏感性。耐受性的產生可能是由于藥物代謝動力學及藥物效應動力學改變，如：吸收減少，轉運減慢，消除加快，水產養(yǎng)殖動物機體調節(jié)功能適應性改變，受體的向下調節(jié)使受體數減少或反應性降低等。短時間內連續(xù)用藥數次后，立即產生的耐受稱快速耐受性。有時水產養(yǎng)殖動物機體對某藥產生耐受性后，對另一藥的敏感性也隨之降低，稱交叉耐受性。

在化學藥物治療中，病原體對藥物敏感性降低，稱為抗藥性或耐藥性。主要由于病原體通過基因變異而產生，此時往往需加大劑量才有效，或不得不改用其他有效藥物。臨床用藥時要注意防止耐藥性的發(fā)生和傳播。

（5）藥物劑型 藥物劑型是藥物經過加工制成便于水產養(yǎng)殖過程中應用的形態(tài)，按其形態(tài)分為：液體制劑、固體劑型、半固體劑型、氣體劑型等。劑型必須與藥物性質和給藥途徑相適應，不同制劑吸收難易和起效快慢不同，口服給藥時液體劑型比固體劑型易吸收和起效快。固體制劑在水產養(yǎng)殖動物體內的崩解和溶解是藥物吸收的限速因子，通過制劑工藝控制藥物的崩解和溶解速度可有效控制藥物吸收的快慢和作用時間的長短。劑型對藥物效應的發(fā)揮起非常重要作用。

改變藥理作用的性質 不同的劑型有不同的給藥途徑，不同的給藥途徑可引起性質完全不同的藥理作用。

影響藥物療效和毒副作用 藥物制備工藝可改變藥物的晶體和粒子大小，影響藥物釋放，從而影響藥物的療效，改變劑型和給藥途徑有時可減少藥物的不良反應。

影響藥物作用的潛伏期和持續(xù)時間 不同劑型的吸收和釋放速度不同，因而起效快慢不同。注射劑是速效制劑；口服制劑是慢效制劑或長效制劑。藥物的緩釋劑型能減慢藥物的釋放，控釋劑型能控制藥物的釋放速度，使之在一定時間內連續(xù)釋放，使藥物的作用潛伏期和持續(xù)時間延長，保持穩(wěn)定的血藥濃度，增加藥物的療效時間和安全性。

靶向作用 近年來，靶向藥物劑型研究取得了進展，如某些具有微粒結構的制劑。

如上所述，藥物的劑型可明顯影響藥物作用的大小、快慢、性質和部位，同一藥物，同一劑型，制劑工藝不同，也可影響藥物的吸收和生物利用度，其血藥濃度可有很大的差異。

（6）藥物相互作用 藥物相互作用主要是指相同或不同途徑，同時或先后給予兩種或多種藥物在動物體內所起藥物效應動力學或藥物代謝動力學的相互影響，而使原有作用增強或減弱的現象。但從目前研究水平來看，一般只能探討兩種藥物間的相互作用。當然，兩種以上藥物所發(fā)生的相互作用比較復雜。

藥物在體外的相互作用 臨床上常將一些藥物合并給予，如將固體藥物組成復方粉末，此時藥物與藥物之間，藥物與賦形劑、輔料、溶酶之間可能發(fā)生理化性質變化。藥物的相互作用可對藥物的質量和藥效（包括療效和毒性）產生不利影響，即產生配伍禁忌。

藥物在動物體內的藥物效應動力學相互作用 兩種藥物作用于同一靶位組織細胞的受體、離子通道、脂蛋白、核酸和酶的活性部位，發(fā)生相互作用或競爭結合。突觸是藥物相互作用經常發(fā)生的部位，在此部位藥物相互作用可干擾藥物的攝取、滅活與受體的結合。

一般來說，作用性質相同藥物的聯合應用，可使效應增強，即相加或協(xié)同相應；作用性質相反藥物的聯合，其結果是藥效減弱即產生拮抗的降效作用。因此，可將藥效學相互作用分成“相加”、“協(xié)同”和“拮抗”三種情況。相加是指兩種性質相同的藥物聯合應用所產生的效應等于或接近兩藥分別所產生的效應之和。協(xié)同（又稱增效）是指兩藥聯合應用所顯示的效應明顯超過兩者之和，即產生1+1大于2的效應。拮抗（即降效）即兩藥聯合應用所產生的效應小于單獨應用一種藥物的效應。

藥物在水產養(yǎng)殖動物體內的藥物代謝動力學的相互作用 藥物的吸收、分布、代謝、排泄、消除速率等常受聯合應用藥物的影響，進而影響血藥濃度及藥物效應，兩種或兩種以上藥物在體內通過影響吸收、與血漿蛋白的競爭性結合、影響肝藥酶活性、競爭排泌及重吸收等方面產生相互作用。

口服給藥的吸收受多種藥物相互作用因素的影響。弱酸性藥物在pH值較低的條件下吸收較好，用抗酸藥和H2受體阻斷藥可使胃液pH值升高，則妨礙其吸收；含二價或三價金屬離子（如鈣、鎂、鐵、鋁、鉍）的藥物與四環(huán)素類抗生素在消化道形成難溶解的絡合物，使四環(huán)素類吸收減少等。

兩種藥物競爭性地與血漿蛋白結合，游離型物濃度增加，使得藥物的分布容積減小，起效加快，量效曲線斜率加大。治療劑量的藥物在血漿與白蛋白有一定的結合率（藥物與血漿蛋白結合的比率）。血漿蛋白結合率不同的兩種藥物聯合應用時，血漿蛋白結合率強的藥物將結合率弱的藥物從血漿蛋白分子上置換下來，使結合率較弱的藥物游離型濃度升高。競爭血漿蛋白結合發(fā)生在那些蛋白結合率較高的藥物才有臨床意義，對那些表觀分布容積小、半衰期長、安全范圍窄的藥物更容易引起臨床意義的毒性反應。

具有抑制肝藥酶活性的藥物使肝臟對藥物的代謝能力減弱，藥物消除減慢，血藥濃度高于正常，藥效增強，并有引起中毒的危險。具有誘導肝藥酶活性的藥物促使酶活性加強，使本身和其他藥物代謝加速，出現耐受性。

許多藥物（或其代謝產物）通過腎臟排尿排泄，首先血漿中的藥物通過腎小球濾過而進入原尿，在腎小管內水分不斷被重吸收，使腎小管內的藥物濃度遠高于血漿。腎小管內的藥物可通過脂溶擴散順濃度差重吸收回血漿。腎小管上皮還存在對藥物的主動分泌，即逆濃度差分泌而排入腎小管內（排泌）。兩種或兩種以上藥物聯合應用常通過改變藥物的解離度影響藥物經腎小管的重吸收；也可以在主動排泌部位的載體上發(fā)生競爭。

在藥物相互作用中，有益的相互作用相對較少，而不良的相互作用較為普遍，并可能引起不良反應和意外。

2.水產養(yǎng)殖動物機體方面因素 我國水產養(yǎng)殖品種多，海水養(yǎng)殖和淡水養(yǎng)殖模式多，養(yǎng)殖技術高低各異，養(yǎng)殖環(huán)境多而復雜。影響藥物效應的水產養(yǎng)殖動物機體方面的因素很多，使得藥物效應在不同水產養(yǎng)殖動物機體上表現出很大差異。同一藥物，相同劑量、途徑和用法在不同個體引起不同強度的效應，有時還會引起性質完全不同的效應，這種藥物反應因水產養(yǎng)殖動物品種個體而異的現象稱為藥物效應的個體差異。個體差異在臨床上的表現十分復雜，不同的生病水產養(yǎng)殖動物用藥后的效應、藥物的劑量范圍、不良反應的大小和性質都有一定的差異，這就要求魚病防治的技術人員對每種水產養(yǎng)殖動物個體認真觀察，準確診斷，全面分析其普遍規(guī)律和特殊規(guī)律，根據藥物的特性實行劑量個體化用藥。有些個體差異明顯和毒性反應明顯的藥物，更應劑量個體化。影響藥物效應的水產養(yǎng)殖動物機體因素包括遺傳因素、生理因素、病理因素等。

（1）遺傳因素 遺傳是藥物代謝和效應的決定因素。基因是決定藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和受體活性及功能表達的結構基礎，是藥物代謝與反應的決定因素，其突變可引起所編碼的藥物代謝酶、轉運蛋白和受體蛋白的氨基酸序列和功能的異常，成為產生藥物效應個體差異和種族差異的主要原因。

由于水產養(yǎng)殖動物種類、個體之間對藥物反應存在差異，在大多數情況下表現為作用強弱和長短的差異，有時也可表現為質的差異，有的水產養(yǎng)殖動物在用藥后，出現極敏感或極不敏感的反應，或出現與一般性質不同的特異質反應。

（2）生理因素 品種的不同、年齡不同的水產養(yǎng)殖動物對藥物的反應，既有量的差別，也有質的不同，應予特別注意。不同的水產養(yǎng)殖動物的生理機能和生化過程發(fā)育完全不同。用藥時，不能簡單地按體重或飼料量折算，而要對藥物及水產養(yǎng)殖動物品種、個體大小、生理狀況做具體分析，嚴格按照規(guī)定劑量用藥。

不同種類的水產養(yǎng)殖動物的藥物吸收過程不一樣，吸收緩慢也不規(guī)則，對藥物吸收情況要區(qū)別作出正確的判斷，例如，魚苗魚種的藥物與血漿蛋白的結合率低，游離藥物濃度較高，易引起藥物中毒。某些藥物可與血清膽紅素競爭結合血漿白蛋白，使游離膽紅素增加。藥物在魚苗體內的代謝能力較低，藥物t1/2明顯延長，在用藥時應根據魚苗孵出后的時間調整用量。

（3）疾病狀態(tài) 疾病本身能導致藥物代謝動力學和藥物效應動力學的改變。肝腎功能損傷易引起藥物體內蓄積，產生過強或過久的藥物作用，甚至發(fā)生毒性反應。

（4）長期用藥引起的機體反應性變化

耐受性和耐藥性 耐受性：為機體在連續(xù)多次用藥后反應性降低，要達到原來反應必須增加劑量。耐受性在停藥后可消失，再次連續(xù)用藥又可發(fā)生。如僅在應用很少幾個劑量后就產生耐受性稱為快速耐受性。

交叉耐受性：是指對一種藥物產生耐受性后，應用同一類藥物（即使是第一次使用）時也會出現耐受性。

耐藥性：是指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物的敏感性降低，也稱抗藥性。這是因為長期反復應用抗菌藥，特別是劑量不足時，病原體產生了使抗菌藥物滅活的酶、改變了膜通透性而阻止抗菌藥物的進入或改變了靶結構和代謝過程而造成的。濫用抗菌藥物是病原體產生耐藥性的重要原因。

依賴性和停藥癥狀或停藥綜合征 依賴性是長期應用某種藥物后，機體對這種藥物產生了生理性的或是精神性的依賴和需求，分生理依賴性和精神依賴性兩種。生理依賴性也稱軀體依賴性，具有耐受性證據或停藥癥狀。精神依賴性是需要藥物緩解精神緊張和『青緒障礙，但無耐受性和停藥癥狀的一種依贛陛。藥物濫用，尤其是興奮藥或麻醉藥的濫用是引起依賴性。

耐受性、依賴性、停藥綜合征等都是一種生物學現象，是藥物應用的自然結果?？沙霈F在動物試驗中，也可出現在水產養(yǎng)殖動物中。它不只是發(fā)生在藥物濫用的個體，就是應用正確的藥物和劑量，也同樣可以出現耐受性、依賴性和停藥癥狀。

（5）環(huán)境脅迫因素 水產養(yǎng)殖動物，特別是高密度、集約化的養(yǎng)殖模式中，水產養(yǎng)殖動物生活在惡劣的養(yǎng)殖環(huán)境中時，其整天處于環(huán)境脅迫的應急反應，對水產養(yǎng)殖動物的生理上是有不利影響的。

（未完待續(xù)）

（通聯：430072，中國科學院水生生物研究所 武漢市武昌東湖南路7號）