探討藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理方法

●呂忠輝

探討藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理方法

●呂忠輝

進(jìn)行藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理可以不斷提升藥品的質(zhì)量以及穩(wěn)定性的，其不僅僅對(duì)于臨床應(yīng)用有著重要的意義，同時(shí)在會(huì)對(duì)其銷(xiāo)售、科研有一定的影響，基于此，本文分析了藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的意義，影響因素以及如何對(duì)其進(jìn)行管理。

藥品穩(wěn)定性；試驗(yàn)；管理

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)過(guò)程中最為重要的內(nèi)容則是應(yīng)該觀(guān)察藥品在一定的光線(xiàn)、溫度以及濕度的環(huán)境下，可以給藥品的使用、運(yùn)輸、儲(chǔ)存以及銷(xiāo)售等等提供一定的技術(shù)基礎(chǔ)，同時(shí)也可以對(duì)藥品的有效期和試用期等等的制定有著較為重要的作用。而一個(gè)同樣的藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)中就包含有了對(duì)因素實(shí)驗(yàn)的影響、加速實(shí)驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)等等三個(gè)方面，同時(shí)也是藥品質(zhì)量控制中最為重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。藥品中穩(wěn)定性其在藥品運(yùn)輸、儲(chǔ)藏等等環(huán)境之下，可以確保藥物的活性。

1 藥品本身的性質(zhì)分析

在對(duì)包裝進(jìn)行選擇之前，需要明確好藥物本身的性質(zhì)，同時(shí)對(duì)于光、溫、濕等等敏感程度進(jìn)行分析，比如說(shuō)對(duì)于光敏感酚類(lèi)藥物（例如苯酚以及腎上腺素等）以及分子之中具有的雙鍵的藥物（例如維生素A、D以及維生素B12等等）的藥品，應(yīng)該選擇具有著比較有效的遮光的材料以及容器，同時(shí)也需要可以最大程度上緩解藥物分解的程度。一些研究者取復(fù)方碘口服溶液并且將其分別裝在棕色玻璃瓶中以及棕色塑料瓶之中。兩組試驗(yàn)藥品都將其放在比較暗處的儲(chǔ)物架之上，并且將其溫度保持在20℃～25℃的范圍內(nèi),同時(shí)其相對(duì)濕度也要求控制在45%～65%之間。在15天后之后查看，可以發(fā)現(xiàn)復(fù)方碘口服溶液使用棕色塑料瓶包裝含量下降至標(biāo)示量的90%以下，用棕色玻璃瓶包裝碘的含量可以發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)沒(méi)有什么變化。并且對(duì)于一些的濕度敏感的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物,含有酚基、烯醇基、芳胺基等還原基團(tuán)的易受氧化的藥物，那么就要求選擇一些高阻隔的包裝材料，如此就可以有效降低的空氣之中水分以及氧氣的穿透，較為容易受到氧化的藥物，也可以應(yīng)用提升抗氧劑包裝的形式。

2 不同規(guī)模樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的以及基本意義

其在對(duì)藥物進(jìn)行研發(fā)的初級(jí)階段,藥學(xué)進(jìn)行研究通常還在進(jìn)行著不同處方劑型上的研究中，因此就沒(méi)有辦法提供不同批次以及不同生產(chǎn)規(guī)模樣品，以及一些比較完整的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。而小試樣品需要在進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)。而其影響因素試驗(yàn)通常會(huì)考察一批樣品,其時(shí)間一般是10d;加速以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)樣品的批次以及時(shí)間可以不進(jìn)行硬性的規(guī)定,其重點(diǎn)主要集中在注重加速試驗(yàn)的結(jié)果上,和同其進(jìn)行的長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果之間進(jìn)行比較上,穩(wěn)定性研究結(jié)果則要求保證樣品可以在與之相應(yīng)的研發(fā)時(shí)期其質(zhì)量有著一定的穩(wěn)定性。同時(shí)在藥品不斷進(jìn)行研發(fā)的過(guò)程中,需要研究用樣品的需要量也在慢慢提升,則其處方工藝得到一定程度的確定,其工藝也在逐漸地放大過(guò)程中,研究者要求對(duì)于工藝放大的樣品來(lái)做好與之相關(guān)的藥學(xué)研究,在這之中包括有穩(wěn)定性研究。與此同時(shí)，也要求對(duì)于三批擬上市包裝中試或者是中試以上規(guī)模的樣品而進(jìn)行加速試驗(yàn)或者進(jìn)行定長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)觀(guān)察,并且其時(shí)間應(yīng)該確保與之相關(guān)研發(fā)期間樣品的質(zhì)量符合要求。而藥品在申請(qǐng)注冊(cè)之時(shí),要求其可以提供三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)資料,而在加速試驗(yàn)6m,其長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)該保持在12m,并且其結(jié)果作為確定藥品的包裝、并且貯藏條件以及推算藥品的有效期要求可以提供一定的技術(shù)支持。而其推算藥品的有效期通常應(yīng)該發(fā)不高出2年時(shí)間。

3 導(dǎo)致藥品質(zhì)量不穩(wěn)定的原因及產(chǎn)生的后果

由于影響藥物及其制劑質(zhì)量的因素錯(cuò)綜復(fù)雜，對(duì)應(yīng)藥品的物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性，藥品在有效期內(nèi)可能會(huì)產(chǎn)生物理不穩(wěn)定性、化學(xué)不穩(wěn)定性、生物不穩(wěn)定性。其中，物理不穩(wěn)定性主要是指藥物吸濕、潮解、風(fēng)化、揮發(fā)、蒸發(fā)、凝固、沉淀、結(jié)塊、溶化變形、分層等，使藥品的外觀(guān)質(zhì)量受到影響或不能使用。在這種情況下，一般其主藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)不變，但有時(shí)也伴隨著化學(xué)變化?；瘜W(xué)不穩(wěn)定性主要是指藥物受到外界環(huán)境，如空氣、光線(xiàn)、水分等影響，產(chǎn)生水解、氧化、光化分解、聚合等化學(xué)反應(yīng)，使藥品性質(zhì)發(fā)生變化而不能使用。此外，由于藥物與藥物之間，藥物與敷料、容器、溶劑、催化劑、共存物之間也會(huì)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物及其制劑的分解變質(zhì)。生物不穩(wěn)定性是指由于微生物的變化，如細(xì)菌、霉菌等微生物的滋生，引起藥品長(zhǎng)霉、發(fā)酵、腐敗或分解而導(dǎo)致藥品質(zhì)量不穩(wěn)定。藥品的物理、化學(xué)和生物不穩(wěn)定性通常會(huì)產(chǎn)生以下幾種后果：藥品的療效降低或副作用增加。產(chǎn)生有毒物質(zhì)，使藥品產(chǎn)生毒性或毒性增加，從而降低了藥品的安全性。（使用不便，如藥品產(chǎn)生沉淀、結(jié)塊現(xiàn)象，使混懸劑使用困難；微晶粗化則影響藥物的吸收；藥品風(fēng)化、揮發(fā)導(dǎo)致難以掌握準(zhǔn)確的劑量。藥品色澤發(fā)生變化或產(chǎn)生絮狀異物等，從而使藥品的澄明度不合格，不能供臨床使用，造成經(jīng)濟(jì)損失。藥品的物理、化學(xué)、生物不穩(wěn)定性中，以化學(xué)不穩(wěn)定性的后果最為嚴(yán)重，也最為常見(jiàn)。

4 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理方法分析

4.1 對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品包裝進(jìn)行檢驗(yàn)

為了可以對(duì)真實(shí)情況進(jìn)行模擬，穩(wěn)定性樣品需要可以避免在其同銷(xiāo)售與之相近的容器之中。比如說(shuō)，藥品則是通過(guò)纖維桶內(nèi)袋裝進(jìn)行銷(xiāo)售，如此的話(huà)其穩(wěn)定性包裝測(cè)試也需要擬類(lèi)似材質(zhì)以及容積的容器。

4.2 檢測(cè)穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)的具體貯存條件

4.2.1 進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性檢驗(yàn)

一些較為重要的溫帶區(qū)域比如說(shuō)北歐、美國(guó)以及加拿大等等，而處在亞熱帶有日本、美國(guó)以及西歐等等，一些干熱帶包括有伊拉克、蘇丹以及伊朗等等。而我國(guó)大部分地區(qū)都是處于亞熱帶地區(qū)，而一部分則是在熱帶，所以其長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)需要選擇亞熱帶的溫度(25f2)9C以及濕度(6015)%RH，并且應(yīng)用ICH國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

4.2.2 進(jìn)行加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

一旦當(dāng)溫度提升到(40土2)℃,那么濕度就可以加到(75士5)%RH。一些對(duì)于溫度反應(yīng)靈敏的藥物因?yàn)榫唧w的的貯存條件較為苛刻，所以其溫度總體而言不會(huì)出現(xiàn)變化，而當(dāng)濕度提升到(65士5)%RH接口，其試驗(yàn)時(shí)間應(yīng)該為6月。而一部分特殊生物制劑(如需-20℃儲(chǔ)存)則要求結(jié)合具體情況而進(jìn)行調(diào)整。

4.3 試驗(yàn)頻率

藥物需要接受長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)，并且頻率應(yīng)該設(shè)定應(yīng)該可以對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。一般而言，可以的第一年1次，第二年2次，第三年1次，同時(shí)將其可以持續(xù)到有效期之后1年時(shí)間。

4.4 取樣量選擇

其原則之上應(yīng)該高于整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程總用量2倍左右。4.5穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的取樣分析時(shí)間

應(yīng)該嚴(yán)格的依照穩(wěn)定性試驗(yàn)之中規(guī)定取樣時(shí)間而進(jìn)行分析，一旦其中間部分有特殊情況沒(méi)有辦法得到規(guī)定的取樣時(shí)間中完成，可以進(jìn)行延遲，然而延遲的時(shí)間在原則上其長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)不能高出7d。而加速穩(wěn)定性試驗(yàn)也不能高出了3d。然而其加速試驗(yàn)的前2個(gè)月之內(nèi)應(yīng)該依照規(guī)定的時(shí)間進(jìn)行取樣，否則的話(huà)就不能應(yīng)用。

4.6 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)樣品選擇

對(duì)于一些要求接受較為正式的穩(wěn)定性研究的相關(guān)藥品，應(yīng)該選擇最少三批向上申報(bào)的原料藥，同時(shí)具有著一些較為詳細(xì)的生產(chǎn)以及申報(bào)材料信息.而申報(bào)批次則應(yīng)該選擇中間規(guī)模生產(chǎn)的量化批次,同時(shí)確保合成路線(xiàn)、生產(chǎn)技術(shù)以及包裝形式最后都同最后的生產(chǎn)保持相同，最后的效果則是確保其穩(wěn)定性研究的樣品可以表示其量產(chǎn)的藥品質(zhì)量。

5 結(jié)語(yǔ)

依據(jù)的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，可以應(yīng)用反動(dòng)力學(xué)方法而推算出產(chǎn)品的具體有效期，一般可以被用到藥品注冊(cè)申報(bào)，可以通過(guò)對(duì)于樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)而進(jìn)行分析，得出產(chǎn)品的穩(wěn)定期限，而其結(jié)果一般只是一種預(yù)測(cè)值，并且也不能代表全部產(chǎn)品具體的有消息期，對(duì)于其研究需要進(jìn)一步推進(jìn)。

（作者單位：上海建華精細(xì)生物制品有限公司）

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