基于CT影像學(xué)參數(shù)結(jié)合臨床特征鑒別惡性淋巴結(jié)病的模型建立及效能對(duì)比驗(yàn)證

武夢(mèng)晗，王榮華，武志峰*

(1 山西白求恩醫(yī)院,山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院,同濟(jì)山西醫(yī)院腫瘤中心，太原 030032；2 山西白求恩醫(yī)院,山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院,同濟(jì)山西醫(yī)院放射科;* 通訊作者,E-mail:wuzhifeng2004@126.com)

淋巴結(jié)是人體重要的免疫器官，是免疫細(xì)胞誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵交匯點(diǎn)[1]。當(dāng)機(jī)體局部發(fā)生病變或炎性浸潤(rùn)時(shí)均可導(dǎo)致淋巴結(jié)反應(yīng)性或克隆性異常增生，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大。明顯增大的淋巴結(jié)或淋巴結(jié)團(tuán)塊多傾向于惡性[2,3]。淋巴瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌是最常見(jiàn)的淋巴結(jié)惡性病變[4,5]，雖然兩者都是實(shí)體性腫瘤，但遵循截然不同的診斷和治療途徑，如診斷錯(cuò)誤，則嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。然而淋巴瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，尤其當(dāng)后者原發(fā)灶不明、腫大淋巴結(jié)沒(méi)有發(fā)生中央壞死或包膜外擴(kuò)散的情況下，淋巴結(jié)的定性診斷無(wú)論對(duì)臨床醫(yī)生還是放射科醫(yī)生都極具挑戰(zhàn)性[6]。本研究回顧性分析了一組經(jīng)病理確診的淋巴瘤及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)癌患者的臨床表現(xiàn)、雙能量CT影像學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查，旨在建立一種鑒別惡性淋巴結(jié)病的預(yù)測(cè)模型，為臨床診斷提供評(píng)價(jià)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例收集

回顧性收集2018年5月至2019年12月于山西白求恩醫(yī)院腫瘤中心收治的淋巴瘤患者和惡性腫瘤伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人入院后經(jīng)過(guò)常規(guī)檢查(胸腹平片、超聲或血常規(guī))臨床診斷不明確；②有穿刺活檢、免疫組化和(或)外科手術(shù)病理結(jié)果；③患者收治入院后接受雙能量CT平掃+雙期增強(qiáng)掃描及相關(guān)臨床化驗(yàn)；④行雙能量CT掃描及血清學(xué)化驗(yàn)前未接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合以上病人納入標(biāo)準(zhǔn)的任何一項(xiàng)者。由于是回顧性研究，入組患者免除了簽署知情同意書(shū)。

經(jīng)篩選后有20例淋巴瘤患者(43個(gè)淋巴結(jié)，淋巴瘤組)和25例惡性腫瘤伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者(43個(gè)淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移癌組)入組，年齡12～75歲，平均(62.4 ±16.3)歲。

1.2 CT檢查方法

應(yīng)用西門子第二代雙源CT(Siemens Definition Flash)掃描儀，掃描時(shí)患者取仰臥位，接受平掃、雙能量動(dòng)靜脈雙期增強(qiáng)掃描。掃描參數(shù)：平掃管電壓120 kV，管電流250 mAs；雙能量增強(qiáng)掃描采用Liver VNC序列，管A電壓100 kV，電流230 mAs；管B電壓Sn 140 kV，帶錫過(guò)濾器，電流170 mAs，開(kāi)啟實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)曝光劑量調(diào)節(jié)(CARE Dose 4D, Siemens)，準(zhǔn)直0.6 mm，旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s/圈，螺距因子0.9。采用雙筒高壓注射器經(jīng)前臂外周靜脈注射非離子型碘對(duì)比劑碘海醇(300 mgI/ml)，劑量1 ml/kg，最大劑量為120 ml，流速3.5 ml/s，后以相同流率注射30 ml生理鹽水。

1.3 觀察指標(biāo)

專人收集并記錄每例患者的年齡、性別、臨床癥狀及血清學(xué)化驗(yàn)指標(biāo)[淋巴瘤組與轉(zhuǎn)移癌組患者的血沉(ESR)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、CA125]。

由具有10年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在影像歸檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication system，PACS)上調(diào)取淋巴瘤組與轉(zhuǎn)移癌組CT影像資料，并在所選腫大淋巴結(jié)上勾畫(huà)感興趣區(qū)測(cè)量CT影像學(xué)觀察指標(biāo)，各變量均測(cè)量3次取均值。分別測(cè)量?jī)山M淋巴結(jié)在CT平掃圖像及動(dòng)、靜脈期融合圖像上的CT值，得出平掃CT值(CTP)及動(dòng)、靜脈期病變的強(qiáng)化幅度(ΔCTA、ΔCTV)；將雙能量增強(qiáng)掃描圖像調(diào)入后處理工作站(syngo.via, version VB20A, Siemens)，選擇Liver VNC模式得到碘圖，分別測(cè)量?jī)山M淋巴結(jié)動(dòng)靜脈期碘圖上的碘覆蓋值(CTACM、CTVCM)及碘濃度(ICA、ICV)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

20例淋巴瘤患者包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma， NL)6例，均為結(jié)內(nèi)型淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)14例，其中結(jié)內(nèi)型者9例，結(jié)外型者5例(受累部位為胃腸道3例、肺部1例、鼻竇及鼻腔內(nèi)者1例)。25例惡性腫瘤伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，包括甲狀腺癌2例，肺癌10例，消化道腫瘤7例(肝癌、胃癌及結(jié)腸癌)，卵巢癌4例。兩組患者就診時(shí)首發(fā)癥狀、發(fā)熱(體溫38 ℃以上)、體重減輕(體重下降≥10%原體重[7])、疼痛及臨床資料比較見(jiàn)表1。轉(zhuǎn)移癌組的疼痛率高于淋巴瘤組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余臨床資料兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 淋巴瘤組與轉(zhuǎn)移癌組一般臨床資料

2.2 CT影像學(xué)特點(diǎn)

2.2.1 兩組患者所選腫大淋巴結(jié)CT圖像大小、形態(tài)表現(xiàn) 淋巴瘤組(病變數(shù)目43個(gè))，平均最大直徑為3.3 cm(1.5～12.1 cm)，腫大淋巴結(jié)表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)者38個(gè)(88.4%)，出現(xiàn)囊變壞死者5個(gè)(11.6%)；轉(zhuǎn)移癌組(病變數(shù)目43個(gè))，平均最大直徑為1.7 cm(1.4～6.8 cm)，腫大淋巴結(jié)表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)者12個(gè)(27.9%)，出現(xiàn)囊變壞死者26個(gè)(60.5%)，伴鈣化者5個(gè)(11.6%)。兩組出現(xiàn)淋巴結(jié)囊變壞死表現(xiàn)經(jīng)Pearson卡方檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.24，P<0.05)。

2.2.2 兩組患者CT各參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 淋巴瘤組CTP、ΔCTA及ΔCTV分別為(40.58 ±8.89)HU、(31.02 ±17.12)HU、(42.46 ±15.66)HU，以上各參數(shù)淋巴瘤組均較轉(zhuǎn)移癌組高(P<0.05，見(jiàn)表2)。雙能量后處理碘圖上淋巴瘤組碘覆蓋值(CTACM、CTVCM)、碘濃度(ICA、ICV)均高于轉(zhuǎn)移瘤組(P<0.05)，且在靜脈期差異較大。CT影像學(xué)表現(xiàn)分析見(jiàn)圖1,2。

A,B.分別為動(dòng)、靜脈期碘圖；勾畫(huà)區(qū)為縱隔內(nèi)腫大淋巴結(jié)測(cè)量的碘參數(shù)

表2 淋巴瘤與轉(zhuǎn)移癌組淋巴結(jié)CT值及碘參數(shù)值比較

ROC曲線顯示，以上所選CT參數(shù)ICV診斷效能好(見(jiàn)圖3)，AUC值為0.914；ICV截?cái)帱c(diǎn)為1.35 mg/dl，靈敏度為0.940，特異度為0.791。

A,B.圖分別為動(dòng)、靜脈期碘圖，勾畫(huà)區(qū)為縱隔轉(zhuǎn)移性腫大淋巴結(jié)測(cè)量的碘參數(shù)

圖3 CT相關(guān)參數(shù)診斷價(jià)值的ROC曲線分析Figure 3 Differential diagnostic value of CT-related para-meters by ROC curve

2.3 血清化驗(yàn)指標(biāo)分析

淋巴瘤組血清LDH水平、LDH/CA125比值均高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組(P<0.05)，淋巴瘤組血清CA125水平低于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組(P<0.05)。血清ESR水平在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)。

表3 淋巴瘤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組血清化驗(yàn)指標(biāo)對(duì)比

2.4 建立診斷模型及診斷效能

將淋巴瘤組及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)化驗(yàn)指標(biāo)、CT影像學(xué)參數(shù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，分別建立臨床模型、影像學(xué)模型、臨床及影像聯(lián)合模型。建立臨床模型為：y=1.520-0.074×LDH/CA125比值；影像學(xué)模型為：y=7.969+0.171×CTVCM-5.692×ICV；臨床及影像聯(lián)合模型為：y=10.851-0.081×LDH/CA125比值+0.190×CTVCM-6.004×ICV。3 個(gè)模型經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，P值分別為0.350，0.943，0.769，均P>0.05，即所建立模型預(yù)測(cè)值與觀測(cè)值具有良好的擬合度。各診斷模型的診斷效能見(jiàn)表4、圖4。

圖4 臨床、影像及聯(lián)合模型診斷效能的ROC曲線分析Figure 4 Diagnostic efficacy of clinical model, imaging model, and combined model by ROC curve

表4 淋巴瘤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組臨床、影像及聯(lián)合模型效能對(duì)比

3 討論

淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤，臨床上多數(shù)患者以淋巴結(jié)腫大就診。然而導(dǎo)致淋巴結(jié)腫大的原因極為復(fù)雜，可由炎癥細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞侵入或繁殖到淋巴結(jié)所引起[4]。最常見(jiàn)的淋巴結(jié)腫大是良性或自限性疾病，其次全身性疾病也會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)的腫大，如淋巴瘤、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)癌、淋巴細(xì)胞性白血病等，其中惡性淋巴結(jié)病以前兩者最常見(jiàn)。由于淋巴瘤與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)癌在治療方案的選擇、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸方面有明顯的差異，因此對(duì)兩種病因的早期準(zhǔn)確鑒別診斷尤為重要。

對(duì)于臨床疑診惡性淋巴結(jié)病的患者，在診療流程中常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查及放射學(xué)評(píng)估是首選檢查手段。通過(guò)觀察分析納入淋巴瘤組與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)從臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)及CT影像學(xué)特點(diǎn)等方面，兩者均有重疊，尤其是一般臨床資料。本研究?jī)山M在年齡、性別上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在淋巴瘤組中(4例)<30歲患者相對(duì)多于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組(1例)。在臨床首發(fā)癥狀中疼痛的表現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌早期發(fā)生淋巴結(jié)周圍神經(jīng)侵犯有關(guān)[8,9]。在淋巴瘤組中有2例患者出現(xiàn)皮膚癥狀，表現(xiàn)皮膚多發(fā)紅斑，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組未發(fā)現(xiàn)此癥狀。皮膚淋巴瘤是僅次于胃腸道的第二常見(jiàn)的淋巴結(jié)外淋巴瘤[10]。在臨床診療中年齡<30歲、表現(xiàn)為無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大、伴發(fā)皮膚癥狀需首先警惕淋巴瘤的可能性。

目前越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)LDH和CA125水平在淋巴瘤與惡性臟器腫瘤中均可升高，并非某種疾病的特異性標(biāo)志物，兩者均與腫瘤的增殖活性及腫瘤負(fù)荷增加有關(guān)[11,12]。本研究中，LDH在部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組中亦有升高，但總體升高平均水平低于淋巴瘤組；相反CA125在淋巴瘤患者中亦有升高但升高平均水平低于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組，結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道我們也采用LDH/CA125作為指標(biāo)鑒別兩組疾病[7]。

惡性淋巴結(jié)病的準(zhǔn)確診斷一直是放射科醫(yī)師的難題，也是研究的熱點(diǎn)。以前對(duì)淋巴結(jié)病變的影像診斷主要依賴于對(duì)淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)的分析，如大小、形狀和淋巴結(jié)內(nèi)有無(wú)壞死等[13]。目前，隨著影像掃描設(shè)備及后處理技術(shù)的發(fā)展，新的診斷成像技術(shù)使得通過(guò)分析形態(tài)學(xué)結(jié)合功能學(xué)的變化評(píng)估淋巴結(jié)性質(zhì)成為可能，如雙能量成像、紋理分析技術(shù)等。本研究采用雙能量碘圖成像技術(shù)鑒別淋巴瘤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，通過(guò)碘圖中碘對(duì)比劑的強(qiáng)化值，可直接評(píng)價(jià)腫瘤的血管化，從側(cè)面反映淋巴結(jié)的功能特性[14]。本組所測(cè)淋巴瘤組淋巴結(jié)常規(guī)CT值及碘圖上各碘相關(guān)參數(shù)均高于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，這與既往文獻(xiàn)研究結(jié)果基本相同[15,16]。分析原因可能與它們病理特點(diǎn)不同有關(guān)，淋巴瘤為各種淋巴細(xì)胞、淋巴母細(xì)胞不同程度增生以及不同小細(xì)胞及大細(xì)胞浸潤(rùn),而惡性腫瘤淋巴結(jié)的侵襲從淋巴結(jié)皮質(zhì)的邊緣竇開(kāi)始，然后滲入髓質(zhì)淋巴阻塞導(dǎo)致髓質(zhì)區(qū)域壞死，并表現(xiàn)為由壞死組織、角蛋白、纖維組織、間質(zhì)性水腫和存活的腫瘤細(xì)胞組成的小的中央低密度區(qū)域[16]。CT影像學(xué)各參數(shù)經(jīng)ROC曲線分析，ICV診斷效能最好，AUC值為0.914，ROC分析計(jì)算出1.35 mg/dl作為最佳碘密度閾值，以區(qū)分淋巴瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。

本研究將臨床特征(臨床癥狀、血清學(xué)標(biāo)志物)、影像學(xué)表現(xiàn)及兩者相結(jié)合分別建立淋巴瘤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷模型、影像診斷模型及臨床-影像學(xué)聯(lián)合診斷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合模型診斷效能(AUC=0.959)明顯高于單一診斷模式，能夠提高兩種惡性淋巴結(jié)病診斷的準(zhǔn)確率，從而為早期臨床治療提供方向。

本文僅僅是對(duì)此的初步探索，還有許多局限性，且本研究收集病例較少，存在病例選擇性偏倚可能，也未對(duì)腫大淋巴結(jié)部分進(jìn)行頭頸、胸、腹步細(xì)化分類研究，因此所得的診斷模型可能尚不具備普遍的適用性，還需進(jìn)一步增加病例，并通過(guò)多中心研究加以驗(yàn)證完善。