αII-Spectrin的研究進展及法醫(yī)學應用

王 明，孫宏杰，吳 旭

（1.中國醫(yī)科大學 法醫(yī)學院 法醫(yī)病理學教研室，遼寧 沈陽110122；2.江蘇連云港正達司法鑒定中心，江蘇 連云港222000；3.無錫市公安局刑事科學技術研究所，江蘇 無錫214001）

鑒定綜述R e v i e w

αII-Spectrin的研究進展及法醫(yī)學應用

王 明1，2，孫宏杰3，吳 旭1

（1.中國醫(yī)科大學 法醫(yī)學院 法醫(yī)病理學教研室，遼寧 沈陽110122；2.江蘇連云港正達司法鑒定中心，江蘇 連云港222000；3.無錫市公安局刑事科學技術研究所，江蘇 無錫214001）

αII-血影蛋白是存在于非紅細胞系統(tǒng)細胞膜、細胞漿和細胞核內的骨架蛋白，在提供機械性支持、蛋白質分選、囊泡運輸、軸突生長、神經遞質的釋放以及細胞生長分化中起到重要作用。αII-Spectrin表達于神經元胞體、軸突和樹突內。在病理條件下，αII-Spectrin可被活化的Calpain-1和Caspase-3分別降解為150-、145-和120-kDa的片段，從而破壞細胞內能量轉換和膜的相關功能造成細胞損害。綜述了近年來αII-Spectrin在各類腦損傷、神經系統(tǒng)疾病中的表達情況，分析其可成為一個法醫(yī)實踐中推斷腦損傷程度和損傷形成時間的新指標。

法醫(yī)學；αII-血影蛋白；腦損傷；Calpain；Caspase-3

腦是人體的中樞生命器官，也是機械性損傷中極易受累的器官。顱腦損傷的發(fā)生率及重型顱腦損傷病人的死殘率甚高。顱腦損傷給人類的健康、生命以及社會經濟帶來嚴重危害。不同類型的顱腦損傷常伴有不同類型、不同程度的神經細胞損傷，腦損傷后繼發(fā)性神經元損傷的分子機制一直為國內外學者所關注。αII-血影蛋白（αII-Spectrin，αIISP）是細胞重要的骨架蛋白，在顱腦損傷后發(fā)生一系列的生化改變，并產生不同的裂解片段，本文綜述了αII-血影蛋白及其裂解片段在各類腦損傷、神經系統(tǒng)疾病中的表達情況，分析其可作為一個法醫(yī)實踐中推斷腦損傷程度和損傷形成時間的新指標。

1 αII-血影蛋白

血影蛋白（Spectrin）由α和β亞基組成，是細胞骨架的主要成分之一。在人類中，α-Spectrin有兩種亞型（αI，αII）；β-Spectrin有五種亞型（βI~V）。α-Spectrin的C-末端與β-Spectrin的N-末端形成異二聚體，兩條異二聚體首尾相接形成有功能的四聚體Spectrin。紅細胞內Spectrin稱為Spectrin I，首先發(fā)現(xiàn)于紅細胞；非紅細胞Spectrin稱為Spectrin II，首先發(fā)現(xiàn)于腦，同樣存在于其他細胞中[1]。

αII-Spectrin對β亞基的親和性遠遠高于αI，其中典型的是αII和βII形成的四聚體Spectrin[2]。有報導稱α-Spectrin在缺血性腦損傷中敏感性遠遠高于β-Spectrin[3]。

αII-Spectrin又稱α-胞襯蛋白 （alpha－fodrin），首先發(fā)現(xiàn)于神經細胞內，在神經細胞胞體、軸突和突觸末端中大量表達，其主要存在于非紅細胞系統(tǒng)細胞膜、細胞漿和細胞核內。在細胞膜和細胞漿內作為結構蛋白，參與機械性支持、蛋白質分選、囊泡運輸、軸突外展、神經遞質的釋放以及細胞的生長分化等過程。在哺乳動物細胞核內，可以參與DNA鏈間交聯(lián)的修復，作為支架募集修復蛋白參與DNA鏈間交聯(lián)的修復過程[4-5]。

2 αII-Spectrin是蛋白酶Calpain-1與Caspase-3的共同底物

2.1 鈣激活中性蛋白酶-1

鈣激活中性蛋白酶-1（calcium-activated netral protease-1，Calpain-1），因其只需微摩爾濃度鈣離子就可激活[6]，又稱μ-Calpain，屬于半胱氨酸蛋白水解酶超家族成員之一，參與細胞骨架重建、信號轉導及細胞凋亡等過程。Calpain-1多分布于神經系統(tǒng)的神經元胞體、樹突，而軸突和膠質細胞中含量較少。Calpain-1的作用底物主要是神經元骨架蛋白，包括血影蛋白、神經絲蛋白及微管相關蛋白等，其主要生理功能是軸突轉運、維持細胞結構的完整性及細胞的可塑性。神經元中細胞骨架蛋白的降解、丟失勢必引起軸突運輸障礙，結構完整性受損，從而使神經元死亡，導致神經功能障礙。在生理狀態(tài)下，Calpain-1主要以無活性酶原的形式存在；而在病理狀態(tài)下，細胞出現(xiàn)持續(xù)的鈣超載時大部分Calpain-1被活化，致使對細胞膜產生失控的過度降解，破壞細胞的結構和功能，最終導致細胞死亡[5-6]。大量的實驗結果顯示Calpain-1的過度活化可能是引起許多疾病的一個關鍵因素，如癲癇、局部腦缺血，外傷性腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）、蛛網膜下腔出血等[4]。過去認為Calpain主要與細胞壞死有關，但越來越多的研究表明它同樣直接或間接的參與細胞凋亡[8-9]；應用抑制劑抑制Calpain激活也成為治療腦外傷的一個重要途徑[10]。

2.2 天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3

天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3（cysteinyl aspartate specific protease 3，Caspase-3）是半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶家族的主要成員之一，是凋亡過程中的核心蛋白酶和關鍵的執(zhí)行分子。Caspase-3正常以酶原（32 kDa）的形式存在于胞漿中，在凋亡的早期階段被激活，活化的Caspase-3由兩個大亞基（17 kDa）和兩個小亞基（12 kDa）組成，裂解相應的底物，最終導致細胞凋亡[11]。

2.3 Calpain-1與Caspase-3的相互作用

過去認為Calpain激活引起細胞壞死，Caspase-3激活引起細胞凋亡。近年來，大量研究表明Calpain亦在凋亡中起重要作用[12]，而且越來越多的研究顯示Calpain和Caspase-3很可能在細胞凋亡中共同起作用[13-16]。Esteves等[17]在研究線粒體功能紊亂增強Calpain的活性對帕金森?。≒D）的病理作用中發(fā)現(xiàn)鈣平衡失調致線粒體功能紊亂，激活Calpain。當細胞內鈣離子平衡紊亂，致使Calpain活化損傷線粒體，增加線粒體膜的通透性，通過釋放細胞色素C、Smac、AIF等途徑激活Caspase[18]。在神經細胞凋亡過程中Calpain和Caspase相互作用的研究中發(fā)現(xiàn)在凋亡過程中Calpain對Caspase既有正性調節(jié)亦有負性調節(jié)作用，而Caspase也可以通過降解內源性Calpain抑制劑Calpastatin而間接起到對Calpain的上調作用[16]。目前，關于Calpain-1和Caspase-3之間的相互作用機制并不十分明確。

2.4 αII-Spectrin是Calpain-1和Caspase-3的共同底物

Calpain-1和Caspase-3有許多共同的底物，如膜受體、膜相關蛋白、細胞骨架、結構蛋白、激酶及磷酸酶等[19-21]，其中αII-Spectrin是Calpain-1和Caspase-3共同的底物之一，αII-Spectrin全長240kDa，可由Calpain或者Caspase-3水解產生裂解片段（Spectrin break down products，SBDPs），由Calpain-1介導的裂解片段為150-、145kDa，即SBDP150和SBDP145；而由Caspase-3介導的裂解裂解片段為150-、120-kDa，即SBDP150和SBDP120[22-23]。因此，SBDP145和SBDP120分別是Calpain和Caspase-3的特異性片段，常作為生物學標記用于反映外傷性腦損傷程度及預后等情況[14，23-24]。

3 αII-Spectrin在神經系統(tǒng)損傷與疾病中的表達

αII-Spectrin是一種結構蛋白，大量表達在中樞神經系統(tǒng)，在凋亡和壞死中可以被蛋白酶分解為特征性片段[22-25]。在短暫性腦缺血、外傷性腦損傷等病理條件下，Calpain-1和Caspase-3被激活，選擇性水解神經元的結構蛋白αII-Spectrin從而破壞細胞內轉換和膜的相關功能而造成神經細胞的凋亡或壞死[26-27]。

3.1 外傷性腦損傷（TBI）

Pike等[28]的實驗顯示在外傷性或出血性腦損傷時，都存在細胞的壞死和凋亡，Calpain-1參與神經細胞死亡的壞死和凋亡過程，而Caspase-3只參與細胞凋亡，兩者均可以裂解 αII-Spectrin形成特異性片段，造成相應神經細胞的壞死和凋亡；Reeves等[29]在研究大鼠彌漫性腦損傷時發(fā)現(xiàn)Calpain-1介導的αII-Spectrin片段在大腦皮質和胼胝體內均增多，而由Caspase-3介導αII-Spectrin的裂解片段僅僅在腦皮質一過性輕微增多，在胼胝體內沒有表達。同時，αII-Spectrin的裂解阻斷了錨蛋白的連接作用而破壞郎飛節(jié)的完整性。Chen等[30]收集研究臨床急診嚴重腦外傷患者病例中，發(fā)現(xiàn)腦脊液中SBDPs顯著增加，由Calpain介導產生的SBDP145和SBDP150在腦外傷后6 h達到峰值，并且CSF中持續(xù)表達達 72 h，推測在早期嚴重的腦外傷中主要與神經細胞的壞死有關，而Caspase-3介導的SBDP120可能與后期細胞凋亡過程有關。Saatman等[24]指出在外傷性腦損傷后Calpain介導的特異性αII-Spectrin片段 SBDP145等越來越多地被作為TBI的生物學標志物，而在損傷后應用Calpain抑制劑，可以減少軸索等的病理性損害及細胞死亡，因此認為在急性腦損傷后可以將Calpain作為靶向治療的靶點。Czeiter等[31]發(fā)現(xiàn)嚴重腦外傷時，損傷組CSF中SBDPs的水平均明顯高于對照組；損傷24h以內，SBDP145濃度與GCS（Glasgow Coma Scale，功能評分）密切相關，而SBDP120水平與年齡有關；死亡組SBDPs水平顯著高于生存組水平；SBDP145（＞6ng/mL）水平和SBDP120水平（＞17．55ng/mL）強烈地預示著死亡[14]。近來，Rachel等[32]發(fā)現(xiàn)兒童中重度腦外傷后血清中SBDP145顯著增加，且其增加程度與外傷后GCS評分、GOS評分存在顯著的相關性，可用于評估腦外傷的程度、治療及預后。

3.2 缺血性腦損傷

在缺血性腦卒中的研究中發(fā)現(xiàn)nNOS（一氧化氮合酶）產生的NO可以活化Calpain和Caspase-3，并裂解Spectrin及map-2加速細胞的凋亡和壞死過程，而7-NI可以下調Calpain和Caspase-3的活性，抑制它們對Spectrin和map-2的降解作用而減少神經細胞的壞死和凋亡[33]。Pike等[23]在研究大鼠大腦中動脈堵塞致CSF中αII-Spectrin片段蓄積的實驗中，發(fā)現(xiàn)Calpain-1介導的SBDP145增多，而Caspase-3介導的特異性SBDP120并無顯著增多，提示CSF中Calpain特異性SBDP145可能對于診斷急性中風更有意義。應用Calpain-1的抑制劑可以減少或阻止這些片段的產生[15]。Weiss等[25]在低溫循環(huán)驟停（HCA）的實驗中，發(fā)現(xiàn)腦脊液中Calpain介導的αII-SBDPs在HCA后8 h顯著增多，而Caspase-3介導的片段沒有明顯變化。

3.3 藥物性腦損傷

Warren等[13]在研究大鼠皮質神經元急性暴露于去氧麻黃堿和MDMA（俗稱搖頭丸）時，其結果類似于腦出血或者腦缺血性損傷，Calpain-1和Caspase-3同時被激活，產生Calpain特異性SBDP145和Caspase-3特異性SBDP120，尤其是Caspase-3介導的SBDP120在神經元軸索里明顯增多。

3.4 神經系統(tǒng)疾病

Yang等[34]在對衰老的PS/APP阿爾茨海默?。ˋD）小鼠模型中神經元凋亡與自噬相互關系的研究中，發(fā)現(xiàn)腦組織淀粉樣斑塊中有Caspase-3表達與活化，腦組織內有活化的Caspase-3及Spectrin裂解片段，提示Spectrin等細胞骨架的破壞在AD形成特異的凋亡形態(tài)學特征中起到重要的作用。在癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠模型的海馬組織內發(fā)現(xiàn)Calpain-1的活化并將Spectrin裂解為SBDP145，但是未檢測到Caspase-3的活化及其介導產生的SBDP120[19]。而Wang等[35]在用鋰-匹羅卡品誘導癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)Calpain-1和Caspase-3均有活化并裂解αII-Spectrin產生相應的特異性片段，而且Calpain-1介導的海馬神經元凋亡過程先于Caspase-3的活化；應用Calpain-1抑制劑MDL28170可以減少SBDP145的表達以及海馬神經元的損害作用。

3.5 其他

Newcomb-Fernandez等[36]在原代培養(yǎng)隔區(qū)、海馬神經元氧葡糖剝奪模型中，發(fā)現(xiàn)Calpain和Caspase-3均被激活并裂解αII-Spectrin，產生150-，145-和120kDa片段，形成典型的壞死和凋亡形態(tài)學特征。應用Calpain-1抑制劑CI-3（MDL28170）可以減少αII-Spectrin（240kDa）的降解，并且?guī)缀跬耆钄嗔?50-，145kDa片段的產生。但在加入Caspase-3抑制劑 DEVD-fmk后 Calpain介導的SBDPs明顯減少，由Caspase-3介導的SBDP120并沒有明顯減少。這個現(xiàn)象的原因尚不明了，可能是由于DEVD-fmk并不僅僅是Caspase-3的特異性抑制劑，還對Calpain-1起作用。

4 總結

αII-Spectrin是一種大量表達于中樞神經系統(tǒng)中的結構蛋白，它是Calpain-1和Caspase-3共同識別的底物。雖然在不同的研究中Calpain-1和Caspase-3的活化不盡相同，但均有程度各異的激活并裂解αII-Spectrin，產生相應的特異性SBDPs，從而破壞了細胞內能量轉換和膜的相關功能而造成神經細胞的損害[19，26]。由此可見，αII-Spectrin廣泛地參與細胞凋亡和壞死等病理過程，并在腦損傷中起到了舉足輕重的作用；而且由Calpain和Caspase-3介導裂解的特異性SBDP145和SBDP120片段，也引起了越來越多的重視，被作為特征性生物學標志物用于檢測腦損傷的程度及預后情況，并且抑制αII-Spectrin裂解片段的產生也為腦外傷的治療打開一條新的途徑。以上研究與發(fā)現(xiàn)絕大部分是在動物模型和人體中，存在著機體組織間復雜的相互作用，而近來研究它們隨時間的表達變化情況也越來越成為一個熱點。腦損傷是法醫(yī)實踐中常見而復雜的損傷類型，涉及損傷形成時間更是復雜。鑒于αII-Spectrin與腦損傷的重要關系，研究其在腦損傷中表達變化情況有望可以用于推斷腦損傷的程度和損傷形成時間。

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（本文編輯：張建華）

Progress of αII-Spectrin and Its Application in Forensic Medicine

WANG Ming1,2,SUN Hong-jie3,WU Xu1
(1.Department of Forensic Pathology,School of Forensic Medicine,China Medical University,Shenyang 110122,China; 2.Lianyungang Zhengda Forensic Institute,Lianyungang 222000,China;3.Institute of Criminal Science and Technology, Wuxi Public Security Bureau,Wuxi 214001,China)

αII-spectrin is a structural protein in the cytoplasm of nonerythroid cells.It plays an important role in providing mechanical support for the cell membrane,and it is also involved in protein sorting,organelle and vesicle trafficking,neurite outgrowth and neurotransmitter release,as well as cell growth and differentiation.αII-spectrin is mainly distribute in neuronal cytoplasm,axons and dendrites.Under pathological conditions,αII-spectrin can be cleaved into 150-,145-,and 120-kDa fragments by activated calpain-1 and caspase-3,respectively,thereby disturb the intracellular energy transportation and the related functions of membrane,and cause cell damage.This review summarized the expressions of αII-spectrin in brain injuries and neurology diseases to provide a new biomarker for determining the degree and time course of traumatic brain injury in forensic practice.

forensic medicine;αII-spectrin;brain injury;calpain;caspase-3

DF795.4

A

10.3969/j.issn.1671-2072.2017.01.005

1671-2072-（2017）01-0045-05

2016-05-31

國家自然科學基金資助項目（8117103）、（81100807）、（81671867）；遼寧省科學技術基金項目（201102264）、（2015020514）；遼寧省教育廳科學研究一般項目（L2014316）

王明（1982—），男，法醫(yī)師，碩士，主要從事法醫(yī)臨床、法醫(yī)病理司法鑒定工作。E-mail:190981578@qq.com。

吳旭（1971—），男，教授，博士，博士研究生導師，主要從事法醫(yī)病理學、法醫(yī)毒理學教學、科研與檢案工作。

E-mail:wuxu@mail.cmu.edu.cn。