專(zhuān)家視點(diǎn)：精神科患者的10種神經(jīng)保護(hù)治療

證據(jù)顯示，精神病、躁狂或抑郁復(fù)發(fā)可導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，其神經(jīng)毒性的機(jī)制包括神經(jīng)炎癥、活性氧、活性氮及細(xì)胞凋亡等。上述神經(jīng)退行性變可導(dǎo)致神經(jīng)組織喪失及腦功能的下降，不僅影響患者的功能恢復(fù)，甚至?xí)绊懭蘸笾委煈?yīng)答及轉(zhuǎn)歸。

幸運(yùn)的是，精神科藥物治療不僅可以穩(wěn)定臨床癥狀，同時(shí)還可通過(guò)其神經(jīng)保護(hù)作用拮抗神經(jīng)精神疾病對(duì)神經(jīng)的損害。我們已有很多研究顯示，抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑及非典型抗精神病藥均具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，包括刺激神經(jīng)再生、防治細(xì)胞凋亡及提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平等。然而，除了常規(guī)的藥物治療外，我們還需要多做一些事情，以保護(hù)精神病及心境障礙患者大腦的灰質(zhì)和白質(zhì)，預(yù)防腦可塑性及神經(jīng)回路連結(jié)的異常。

事實(shí)上，很多藥物具有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，精神科醫(yī)師可在標(biāo)準(zhǔn)循證學(xué)治療基礎(chǔ)上加以聯(lián)用。盡管缺乏大規(guī)模的注冊(cè)研究，也未獲得FDA批準(zhǔn)，但總體而言，這些超適應(yīng)證藥物的安全性及耐受性均較為理想，常常作為非處方藥售賣(mài)。針對(duì)存在神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)的精神科患者，臨床工作者可審慎應(yīng)用，或有助于為患者帶來(lái)獲益。

在此背景下，Henry A. Nasrallah博士針對(duì)精神疾病患者的神經(jīng)保護(hù)治療進(jìn)行總結(jié)，并發(fā)表于12月的Current Psychiatry。作者指出，以下10種藥物均具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，且獲得發(fā)表證據(jù)的支持，可在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用，以拮抗精神疾病發(fā)作所帶來(lái)的神經(jīng)毒性及大腦損害 ：

一、Ω-3脂肪酸

盡管剛剛在預(yù)防精神病高危群體轉(zhuǎn)化的研究中鎩羽而歸，但的確有多項(xiàng)研究顯示，與其他治療聯(lián)用時(shí)，Ω-3脂肪酸有助于改善精神病、躁狂或抑郁患者的精神病理學(xué)狀況。相比于慢性期，Ω-3脂肪酸在疾病早期的療效似乎更好，具有抗炎、抗氧化及抗凋亡效應(yīng)，可激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，預(yù)防突觸丟失及神經(jīng)元/膠質(zhì)細(xì)胞死亡。

二、N-乙酰半胱氨酸（NAC）

NAC是一種強(qiáng)效抗氧化劑，可升高谷胱甘肽水平。精神分裂癥患者的線粒體功能存在異常，谷胱甘肽水平較低，而自由基水平較高，進(jìn)而將大腦置于神經(jīng)退行的風(fēng)險(xiǎn)之中。在抗精神病藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用NAC，尤其是對(duì)于初發(fā)精神病而言，可顯著減輕自由基的神經(jīng)毒性效應(yīng)。針對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷大鼠的研究顯示，NAC可減輕腦水腫及神經(jīng)炎癥，降低血腦屏障通透性，減輕凋亡。

三、米諾環(huán)素

作為一種抗生素，米諾環(huán)素已經(jīng)在精神分裂癥研究中得到廣泛的探討。證據(jù)顯示，該藥具有多種神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，包括抗炎、抗氧化、抗凋亡、減輕谷氨酸鹽的興奮性神經(jīng)毒性等。多項(xiàng)研究證實(shí)了其在急性精神病發(fā)作中的應(yīng)用價(jià)值。

四、維生素D

維生素D在神經(jīng)發(fā)育（神經(jīng)分化、軸突連結(jié)等）中扮演著關(guān)鍵的角色，人們也將維生素D缺乏與多種神經(jīng)精神障礙聯(lián)系在一起，包括自閉癥、精神分裂癥、抑郁及阿爾茨海默病。可以針對(duì)精神病及心境障礙患者測(cè)定維生素D水平，一旦缺乏則給予補(bǔ)充；事實(shí)上，往往的確是缺乏的。

五、尼古丁

尼古丁可拮抗谷氨酸鹽的興奮性神經(jīng)毒性，也可抑制凋亡，具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。然而，尼古丁永遠(yuǎn)不應(yīng)通過(guò)吸煙的方式給藥，否則會(huì)將患者暴露于數(shù)百種毒性物質(zhì)，極不明智?？煽紤]透皮貼劑或尼古丁口香糖，這些形式也常用于戒煙。尼古丁同時(shí)還有促認(rèn)知效應(yīng)。針對(duì)精神分裂癥患者高吸煙率的現(xiàn)象，素有“自我治療”一說(shuō)。

六、褪黑素

一提到褪黑素，很多人首先想到的是“睡眠”。事實(shí)上，褪黑素同樣具有多重神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，包括抗氧化、保護(hù)線粒體完整性、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、降低小膠質(zhì)細(xì)胞活性等。值得一提的是，小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)可觸發(fā)神經(jīng)炎癥及氧化應(yīng)激過(guò)程。褪黑素還可對(duì)抗炎癥及氧自由基造成的細(xì)胞衰老；另外，褪黑素還可改善代謝綜合征，后者同樣與腦組織的神經(jīng)毒性效應(yīng)有關(guān)。對(duì)于共病代謝綜合征的精神分裂癥及抑郁患者而言，聯(lián)用褪黑素是合理的選擇。

七、促紅細(xì)胞生成素（EPO）

EPO由腎臟分泌，可促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。此外，EPO還是一種強(qiáng)效的神經(jīng)保護(hù)細(xì)胞因子，可通過(guò)抗凋亡效應(yīng)促進(jìn)神經(jīng)元存活。證據(jù)顯示，EPO可拮抗一氧化二氮的毒性及氟哌啶醇所誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。自1989年獲FDA批準(zhǔn)以來(lái)，EPO已廣泛用于治療腎病、化療及炎癥性腸病相關(guān)嚴(yán)重貧血。然而，EPO同樣具有黑框警告，如當(dāng)血紅蛋白濃度升高至一定值后，可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，故其針對(duì)特定人群的使用應(yīng)受到限制。

八、環(huán)氧合酶-2（Cox-2）抑制劑

Cox-2抑制劑為一類(lèi)著名的抗炎藥，已獲FDA批準(zhǔn)用于治療疼痛及炎癥。針對(duì)急性精神病患者聯(lián)用Cox-2抑制劑可增強(qiáng)抗精神病藥的療效。其機(jī)制可能在于，急性精神病與神經(jīng)炎癥相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)毒性，而Cox-2抑制劑在此種場(chǎng)景下?lián)碛杏梦渲亍?h3>九、鋰鹽

治療躁狂時(shí)，鋰鹽的劑量通常為900-1500mg/d。然而，在極低的劑量下（1mg/d），鋰鹽有助于預(yù)防輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至典型癡呆。這一有趣發(fā)現(xiàn)提示，鋰鹽不僅可誘導(dǎo)神經(jīng)再生及增加灰質(zhì)體積，或許還可對(duì)抗淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性。這一效應(yīng)在抑郁和精神分裂癥患者中還有待進(jìn)一步研究。有研究者指出，高劑量鋰鹽和微量鋰鹽相當(dāng)于兩種“不同”的藥物。

十、咖啡因

咖啡因具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，可預(yù)防應(yīng)激所導(dǎo)致的心境及記憶功能紊亂。焦慮障礙患者應(yīng)避免使用咖啡因，但對(duì)于心境障礙和精神分裂癥患者而言，咖啡因?qū)τ诖竽X是有益的。具體機(jī)制方面，咖啡因可逆轉(zhuǎn)慢性、不可預(yù)測(cè)的應(yīng)激所導(dǎo)致的海馬神經(jīng)回路突觸功能異常。

需要指出的是，上述干預(yù)手段可能對(duì)于一部分患者有益，但并非全部患者。盡管臨床工作者并不能監(jiān)測(cè)患者的腦結(jié)構(gòu)完整性，但我們可以評(píng)估癥狀改善的速率及功能恢復(fù)的程度。在終極方案問(wèn)世之前，謹(jǐn)慎合理地使用這些手段或可點(diǎn)石成金，減輕患者痛苦，促進(jìn)疾病恢復(fù)。

參考文獻(xiàn)：

1. Chen AT， Chibnall JT， Nasrallah HA. A meta-analysis of placebo-controlled trials of omega-3 fatty acid augmentation in schizophrenia： possible stage-specific effects. Ann Clin Psychiatry. 2015；27（4）：289-296.

2. Calon F， Cole G. Neuroprotective action of omega-3 polyunsaturated fatty acids against neurodegenerative diseases： evidence from animal studies. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2007；7（5-6）：287-293.

3. Chen AT， Chibnall JT， Nasrallah HA. Placebo-controlled augmentation trials of the antioxidant NAC in schizophrenia： a review. Ann Clin Psychiatry. 2016；28（3）：190-196.

4. Chen G， Shi J， Hu Z， et al. Inhibitory effect on cerebral inflammatory response following traumatic brain injury in rats： a potential neuroprotective mechanism of N-acetylcysteine. Mediators Inflamm. 2008；2008：716458. doi： 10.1155/2008/716458

5. Dean OM， Data-Franco J， Giorlando F， et al. Minocycline： therapeutic potential in psychiatry. CNS Drugs. 2012；26（5）：391-401.

6. Eyles DW， Burne TH， McGrath JJ. Vitamin D， effects on brain development， adult brain function and the links between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease. Front Neuroendocrinol. 2013；34（1）：47-64.

7. Akaike A， Tkada-Takatori Y， Kume T， et al. Mechanisms of neuroprotective effects of nicotine and acetylcholinesterase inhibitors： role of alpha4 and alpha7 receptors in neuroprotection. J Mol Neurosci. 2010；40（1-2）：211-216.

8. Cardinali DP， Hardeland R. Inflammaging， metabolic syndrome and melatonin： a call for treatment studies [published online May 11， 2016]. Neuroendocrinology. doi：10.1159/000446543.

9. Yamasaki M， Mishima HK， Yamashita H， et al. Neuroprotective effects of erythropoietin on glutamate and nitric oxide toxicity in primary cultured retinal ganglion cells. Brain Res. 2005；1050（1-2）：15-26.

10. Pilllai A， Dhandapani KM， Pillai BA， et al. Erythropoietin prevents haloperidol treatment-induced neuronal apoptosis through regulation of BDNF. Neuropsychopharmacology. 2008；33（8）：1942-1951.

11. Müller N， Myint AM， Weidinger E， et al. Anti-inflammatory treatment in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013；42：146-153.

12. Forlenza OV， Diniz BS， Radanovic M， et al. Disease-modifying properties of long-term lithium treatment for amnestic mild cognitive impairment： randomised controlled trial. Br J Psychiatry. 2011；198（5）：351-356.

13. Dong BT， Tu GJ， Han YX， et al. Lithium enhanced cell proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells to neural cells in rat spinal cord. Int J Clin Exp Pathol. 2015；8（3）：2473-2483.

14. Kaster MP， Machado NJ， Silva HB， et al. Caffeine acts through neuronal adenosine A24 receptors to prevent mood and memory dysfunction triggered by chronic stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015；112（25）：7833-7838.

信源：Nasrallah HA. Are you neuroprotecting your patients？ 10 Adjunctive therapies to consider. Current Psychiatry. 2016 December；15（12）：12-14

醫(yī)脈通編譯