生物領域中序列支持問題的若干典型案例分析

韓世煒

生物領域中序列支持問題的若干典型案例分析

韓世煒*

本文結(jié)合三個典型案例，分析了序列支持問題的特點，總結(jié)了序列支持問題的審查思路，并對涉及序列的權(quán)利要求如何避免得不到說明書支持的缺陷給出建議。

生物 序列 支持 審查

一、引 言

在生物領域中，權(quán)利要求是否能得到說明書的支持是除“三性”問題之外另一個比較突出的問題，在駁回或者無效條款中占據(jù)了不小的比例。由于審查意見中很多強調(diào)了實施例的內(nèi)容，部分申請人和專利代理人對于生物領域，尤其是涉及生物序列的權(quán)利要求是否得到說明書支持的審查標準存在一定的誤解，甚至存在“生物序列權(quán)利要求是否僅能保護實施例”的疑問。

《專利法》中關于支持問題的規(guī)定為《專利法》第26條第4款，即權(quán)利要求書應當以說明書為依據(jù)，清楚、簡要地限定要求專利保護的范圍。它和《專利法》第26條第3款一樣，其法理基礎都是“公開換保護”這一原則，也就是規(guī)范“公開”（說明書）和“保護”（權(quán)利要求）之間的平衡。如果說《專利法》第26條第3款規(guī)范的是說明書公開的內(nèi)容是否能夠獲得保護，那么《專利法》第26條第4款規(guī)范的內(nèi)容就是說明書公開的內(nèi)容能夠獲得多大范圍的保護，即權(quán)利要求可以涵蓋什么樣的范圍。從原則上來講，說明書公開的范圍是所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員基于說明書記載的技術(shù)內(nèi)容及其所提供的教導，結(jié)合所屬技術(shù)領域的整體技術(shù)水平能夠合理概括得到的能夠解決發(fā)明技術(shù)問題的內(nèi)容，不能解決發(fā)明技術(shù)問題的技術(shù)方案不屬于發(fā)明人對社會作出的貢獻而不應當?shù)玫奖Ｗo。

雖然判斷的原則很明確，但是在實踐中判斷權(quán)利要求是否能得到支持卻存在很大的難度，其關鍵在于判斷主體的水平問題。按照《專利審查指南》（2010版）的規(guī)定，判斷主體應當是所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員，但是，這一概念畢竟指的是一種假設的“人”，是一種理想的狀態(tài)。在實際審查中，審查員雖然一般具有本領域的較高知識水平，但要獲得案件相關的現(xiàn)有技術(shù)，還需要通過學習、檢索，有時候甚至需要申請人提供證據(jù)，來達到所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員的水平。具體來說，判斷權(quán)利要求是否得到說明書支持是將權(quán)利要求請求保護的技術(shù)方案與說明書公開的技術(shù)內(nèi)容進行比較，判斷權(quán)利要求的概括是否超出說明書公開的范圍。這一過程需要綜合考慮多種因素，包括但不局限于專利申請文件記載的信息、發(fā)明的改進之處、現(xiàn)有技術(shù)的整體狀況、發(fā)明所屬技術(shù)領域的可預測性、所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員的知識和能力，還有權(quán)利要求的保護范圍等。這里面的多個因素依賴于所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員的水平。

下面對涉及生物序列的專利申請?zhí)攸c進行分析。首先，生物序列的可替換形式非常豐富。以蛋白序列為例，蛋白序列中每個位點存在20種天然氨基酸的替換形式，如果一種蛋白分子序列長度為100個氨基酸，每個位點都可變的話，其全部序列在理論上將達到20100種；如果只有一個位點可變（即序列同一性為99%），但不限定具體位置和突變形式的話，也有2000種。其次，雖然蛋白序列的氨基酸結(jié)構(gòu)（一級結(jié)構(gòu)）決定了其高級結(jié)構(gòu)及功能，但從一級結(jié)構(gòu)本身卻無法直接推定它的功能，而且序列同一性的高低也與蛋白分子的功能無必然聯(lián)系。有時功能域中重要位點的一個突變有時就會導致蛋白分子完全失去功能；相反，某些區(qū)域多個位點發(fā)生突變可能對于蛋白分子的功能并無顯著影響。最后，涉及序列的權(quán)利要求的撰寫形式非常豐富，比如以氨基酸或核苷酸序列對生物分子限定，以來源于某種生物體進行限定，以生物分子具有的功能或理化性質(zhì)進行限定，以同一性/可突變的位點進行限定，以制備方法進行限定等，這些限定方式對權(quán)利要求最終的保護范圍是否有影響、有多大影響都需要進行細致的分析。

基于以上分析可知，由于生物序列的變換形式存在高度的可變性，申請人不可能對所有可變形式的功能一一驗證，實施例涉及的分子只能是有限的，但只保護實施例會造成他人較容易規(guī)避權(quán)利要求的保護范圍，申請人會想辦法以各種撰寫形式盡量擴大保護范圍，可是生物分子功能又難以預測，就導致生物領域中得不到說明書支持的問題大量出現(xiàn)。下面結(jié)合三個具體的復審或無效宣告案例進行分析。

二、典型案例

【案例1】關節(jié)炎治療劑案

案件事實：該復審案（申請?zhí)枮?00580017490.5，第63698號復審決定）在復審程序中未修改，但請求人提交了現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)（附件1），專利復審委員會據(jù)此撤銷了駁回決定。

駁回決定和復審通知書針對的權(quán)利要求1如下：

1.鳥苷酸環(huán)化酶B活化劑用于制備關節(jié)炎的治療劑或預防劑的應用，其中所述的鳥苷酸環(huán)化酶B活化劑為C型利鈉利尿肽或其衍生物，其中所述的C型利鈉利尿肽選自SEQ ID NO:1的CNP-22和SEQ ID NO:2的CNP-53，和其中所述的衍生物選自具有在SEQ ID NO:1的氨基酸序列中的1到5個氨基酸的缺失、置換或附加并具有活化鳥苷酸環(huán)化酶B的活性的鳥苷酸環(huán)化酶B活化肽和具有在SEQ ID NO:2的氨基酸序列中的1到5個氨基酸的缺失、置換或附加并具有活化鳥苷酸環(huán)化酶B活性的鳥苷酸環(huán)化酶B活化肽。

說明書背景技術(shù)中記載，SEQ ID NO:1是CNP-22的氨基酸序列，SEQ ID NO:2是CNP-53的氨基酸序列，SEQ ID NO:1是SEQ ID NO:2的一部分，兩者通過分子間二硫鍵形成環(huán)狀肽結(jié)構(gòu)的相應位置基本相同，都屬于現(xiàn)有技術(shù)已知的GC-B活性劑CNP?，F(xiàn)有技術(shù)中還存在其他類似的CNP肽。該申請對現(xiàn)有技術(shù)的主要貢獻在于發(fā)現(xiàn)GC-B活性劑CNP具有抗關節(jié)炎作用以及對關節(jié)軟骨的同化作用。

說明書實施例中對具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的CNP-22進行了一系列實驗，實驗結(jié)果表明，CNP-22具有抑制關節(jié)炎的作用，與NSAID聯(lián)合還具有協(xié)同作用。但是，說明書中沒有對SEQ ID NO:1缺失置換或附加的衍生物進行任何實驗。

駁回決定和復審通知書都指出了“用1到5個氨基酸的缺失、置換或附加”來限定衍生物得不到說明書的支持。復審請求人在答復“復審通知書”時提交了優(yōu)先權(quán)日之前公開的附件1，其中詳細記載了保持CNP的GC-B活性劑活性的結(jié)構(gòu)要求。專利復審委員會在此基礎上撤銷了駁回決定。

復審決定中認為，附件1已經(jīng)通過具體的氨基酸取代、缺失和添加證明了通過氨基酸取代、缺失和/或添加得到的多個CNP-22變體仍具有與原始序列相類似的活性，多個變體的數(shù)據(jù)進行綜合后的結(jié)果也清楚明確地揭示了CNP-22的功能結(jié)構(gòu)域。本領域技術(shù)人員在結(jié)合附件1所公開的內(nèi)容的基礎上能夠很容易地確認對所述CNP-22肽的哪些位點能夠進行相應的取代、缺失和/或添加不會明顯影響肽活性，并結(jié)合該發(fā)明已經(jīng)確認的CNP-22能夠治療骨關節(jié)炎的實驗數(shù)據(jù)預期這些與CNP-22具有類似活性的變體也能夠?qū)崿F(xiàn)該發(fā)明治療骨關節(jié)炎的目的。此外，基于CNP-22與CNP-53結(jié)構(gòu)序列上的相似性，本領域技術(shù)人員在該申請公開的內(nèi)容的基礎上結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)應該也能夠預期CNP-53能治療骨關節(jié)炎，并進一步預期對CNP-53進行1到5個氨基酸的缺失、置換或附加得到的變體也將具有與CNP-22相似的治療骨關節(jié)炎的活性。

小結(jié)：在該案中，權(quán)利要求要求保護的是一種多肽的新用途發(fā)明，并且對多肽的衍生物進行了概括。可見，其改進之處不在于多肽本身，而是它的新用途。一般而言，與發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)的改進之處不相關或關聯(lián)性不大的技術(shù)特征通常屬于現(xiàn)有技術(shù)的范疇，所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員容易知曉其替代方式并預見其技術(shù)效果；相反，對于那些與發(fā)明改進之處密切相關的技術(shù)特征，所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員通常很難預見其替代方式，如果說明書中針對該技術(shù)特征的公開不能達到使所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員能夠概括得出并預期到其相應技術(shù)效果的程度，則權(quán)利要求得不到說明書的支持。另外，從說明書背景技術(shù)所反映的現(xiàn)有技術(shù)狀況上來看，本領域?qū)τ贑NP多肽已有較充分的了解，申請人提交的附件1更進一步說明CNP多肽本身的結(jié)構(gòu)功能域已經(jīng)被本領域清楚地掌握。因此，【案例1】體現(xiàn)了發(fā)明點以及現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)在支持問題中的作用。

【案例2】α-淀粉酶變體案

案件事實：該復審案（申請?zhí)枮?01180012225.3，第126805號復審決定）在復審程序中進行了修改，專利復審委員會依據(jù)修改后的文本撤銷了駁回決定。

駁回決定和復審通知書針對的權(quán)利要求1如下：

1. 一種分離的變體α-淀粉酶，其在三個或更多個（數(shù)個）位置上的取代選自于V59A，Q89R，G112D，E129V，D165N，W166F，E168A，K171E，K177L，R179E，A184S，H208Y，K220P，N224L，S242Q，Q254S，D269E，I270L，H274K，Y276F，D281N，M284V，G416V，L427M，其中親本 α-淀粉酶由SEQ ID NO:6的氨基酸序列組成，所述變體與親本α-淀粉酶具有至少98%且小于100%的序列同一性，并且該變體具有α-淀粉酶活性，而且所述變體含有下述取代：E129V+K177L+R179E。

說明書中記載，該發(fā)明提供與親本酶相比具有改善性質(zhì)的α-淀粉酶變體，例如改善的熱穩(wěn)定性。說明書實施例中測定了親本酶（SEQ ID NO:6）和其45種變體在不同溫度、pH下變體的半壽期。45種變體相對于親本酶在權(quán)利要求1中限定的位點發(fā)生1至10個位點的突變。

“駁回決定”和“復審通知書”認為，權(quán)利要求1中采用“包含”的方式限定了可以發(fā)生取代的位點，屬于開放式限定，其中除了所限定的位點之外，還可以包括SEQ ID NO:6上的其他任意位點的取代，未具體限定的位點無法確定發(fā)生突變后也可取得熱穩(wěn)定性改善的效果；另外，權(quán)利要求1中雖然限定了取代位點，但并沒有限定取代前后的氨基酸種類，即所述位點的氨基酸可以被其他任意種類的氨基酸所取代，說明書實施例1的表1中所列舉的取代組合，其中的氨基酸基本是被固定的氨基酸所取代，沒有證據(jù)表明在所述位點的任意氨基酸的取代都可以保持α-淀粉酶的活性并獲得熱穩(wěn)定性提高的功能。因此權(quán)利要求1得不到說明書支持。

復審請求人在答復“復審通知書”時修改的權(quán)利要求1如下：

1. 一種分離的變體α-淀粉酶，其在三個或更多個（數(shù)個）位置上的取代選自于V59A，Q89R，G112D，E129V，D165N，W166F，E168A，K171E，K177L，R179E，A184S，H208Y，K220P，N224L，S242Q，Q254S，D269E，I270L，H274K，Y276F，D281N，M284V，G416V，L427M，其中親本α-淀粉酶由SEQ ID NO:6的氨基酸序列組成，所述變體與親本α-淀粉酶具有至少98%且小于100%的序列同一性，并且該變體具有α-淀粉酶活性，而且所述變體含有下述取代：E129V+K177L+R179E。

專利復審委員會認為，修改后的權(quán)利要求1采用了封閉式撰寫，所限定的變體僅限于其所列有限位點發(fā)生取代突變的變體，并且，取代后的氨基酸也作了具體的限定。雖然其中還采用同一性的方式撰寫，但變體與親本序列也僅限于所列的取代突變類型，并且親本SEQ ID NO:6為491個氨基酸組成的序列，其98%的同一性意味著最多可變的氨基酸數(shù)量為10個。然而，說明書實施例中所列舉的變體已經(jīng)證明了至少98%同一性的、具有權(quán)利要求1中限定的具體位點的氨基酸取代可以達到該申請的發(fā)明目的，提供與親本酶相比具有改善性質(zhì)的α-淀粉酶變體，例如改善的熱穩(wěn)定性。因而，權(quán)利要求1已限定能夠合理預期提高α-淀粉酶性能的突變，從而權(quán)利要求1所概括的范圍是本領域技術(shù)人員能夠從說明書充分公開的內(nèi)容中得到或者概括得出的，因此，權(quán)利要求1得到了說明書的支持。

小結(jié)：【案例2】的發(fā)明點在于對現(xiàn)有生物分子進行改造，以取得更好的熱穩(wěn)定性，這依賴于序列中突變位點和突變氨基酸類型的具體選擇。所以要使權(quán)利要求得到說明書支持，對于權(quán)利要求的撰寫以及說明書實施例的要求都是非常高的。該申請的優(yōu)勢在于說明書中提供了大量實施例，以證明其在哪些位點進行何種類型氨基酸突變能夠提高熱穩(wěn)定性。因此，在權(quán)利要求進行適應性的修改后，該申請還是能夠請求保護一個適當概括的范圍，而非具體實施例?！景咐?】體現(xiàn)了實施例數(shù)量及其代表性的關鍵作用。

【案例3】葡糖淀粉酶案

案件事實：該無效宣告案件（專利號為ZL98813338.5，第17956號無效宣告決定）

專利復審委員會宣告該專利權(quán)利要求1～9等權(quán)利要求及部分技術(shù)方案無效，維持權(quán)利要求10～11及部分技術(shù)方案有效。此案后在訴訟程序中歷經(jīng)北京市第一中級人民法院、北京市高級人民法院及最高人民法院三級審理，最終由最高人民法院維持了專利復審委員會的決定。①參見：（2012）一中知行初字第2596號、2721號、2722號行政判決書，（2014）高行（知）終字第3523號、3524號行政判決書，（2016）最高法行再85號、86號民事判決書。其中最主要的爭議點在于權(quán)利要求10～11是否能夠得到說明書支持。

無效宣告決定針對的權(quán)利要求10～11及該權(quán)利要求引用的權(quán)利要求6如下：

6.一種具有葡糖淀粉酶活性的分離的酶，與SEQ ID NO:7中所示全長序列之間同源的程度至少為99%，并且具有由等電聚焦測定的低于3.5的等電點。

10.根據(jù)權(quán)利要求6-9任一項的分離的酶，所述的酶來源于絲狀真菌Talaromyces屬，其中絲狀真菌是T.emersonii菌株。

11.權(quán)利要求10的酶，其中絲狀真菌是T.emersonii CBS 793.97。

說明書中公開了用于分離葡糖淀粉酶的菌株的保藏號及其葡糖淀粉酶（SEQ ID NO:7）的純化、鑒定、表達載體的構(gòu)建過程及糖化性能、熱穩(wěn)定性的測定結(jié)果，但并沒有對其變體進行具體試驗。

決定認為，從屬權(quán)利要求10進一步限定所述的酶分離自T.emersonii菌株，權(quán)利要求11限定酶分離自T.emersonii CBS 793.97，T.emersonii菌株與T.emersonii CBS 793.97屬于同一種的菌株，而本領域通常認為同一種個體中，某種具體功能的活性基因在基因組層次上一般僅具有一種序列，或者其所具有的同源性極高的變體序列也會具有所述功能，但如果物種來源在進化地位上差異比較大時，很可能會有即使同源性高的序列，也不具有所述功能的情況存在，因此在說明書已經(jīng)證實了來源于T.emersonii CBS 793.97的酶具有葡糖淀粉酶活性的基礎上，本領域技術(shù)人員可以預計來源于T.emersonii菌株，且與SEQ ID NO:7全長序列具有至少99%同源的多肽也具有葡糖淀粉酶的活性，因此，權(quán)利要求10和11能夠得到說明書的支持。

小結(jié)：【案例3】的發(fā)明點在于從特定的菌株中分離、鑒定出了一種具有較好熱穩(wěn)定性的葡糖淀粉酶，其對現(xiàn)有技術(shù)的貢獻也是在酶的具體結(jié)構(gòu)上。由于實施例中僅對一種具體結(jié)構(gòu)的酶進行了實驗，其能概括的范圍受到了很大的局限。但是專利權(quán)人利用“來源+序列同一性+理化性質(zhì)”限定的方式使得權(quán)利要求10、11的保護范圍突破了單純保護一條具體序列的限制。訴訟過程中有一種看法認為來源并不能對權(quán)利要求的范圍起到進一步的限定作用，因此權(quán)利要求10、11并未克服權(quán)利要求6得不到說明書支持的缺陷。實際上，來源的限定相當于借助了菌種作為生物體的選擇作用，對于在生命活動中有重要意義的蛋白來說，明顯排除了無功能的人工突變形式。雖然權(quán)利要求10、11沒有限定具體的變體序列，但由于限定了菌種來源，其替換形式是有限的和清楚的，而且根據(jù)說明書的記載，也能夠預期其概括的酶具備熱穩(wěn)定性。因此，【案例3】充分體現(xiàn)了權(quán)利要求撰寫的重要性。

三、結(jié) 語

生物領域中的序列權(quán)利要求由于存在替換形式極其豐富多變且效果難以預測與實施例相對有限的矛盾，得不到說明書支持的問題一直比較突出。根據(jù)本文典型案例的分析可以看出，生物領域關于序列是否得說明書支持的審查仍是遵循著各領域共同的總體思路進行的，即綜合考慮專利申請文件記載的信息、發(fā)明的改進之處、現(xiàn)有技術(shù)的整體狀況、發(fā)明所屬技術(shù)領域的可預測性、所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員的知識和能力、權(quán)利要求的保護范圍等進行綜合判斷。而且，從上述三個案例來看，雖然最終獲得技術(shù)復審委員會認可的保護范圍有大有小，但均在實施例基礎上進行了一定的概括，并不存在權(quán)利要求只允許保護實施例的審查標準。但是，每個案件基于案情的不同會體現(xiàn)出不同的側(cè)重點，其最后獲得的實際保護取決于多個因素，也不排除權(quán)利要求最終只能保護實施例中驗證的具體序列。因此，申請人或?qū)＠砣藨獙Πl(fā)明點有準確的把握，能夠在說明書中記載現(xiàn)有技術(shù)狀況，必要時提供現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)；從發(fā)明點出發(fā)，記載足量而有代表性的實驗數(shù)據(jù)；對權(quán)利要求進行適當?shù)摹⒂袑哟蔚母爬?，以便獲得與發(fā)明的貢獻相適應的保護。

國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復審委員會。