青少年代謝綜合征的研究進展

劉藝軒，劉平

1.山東省實驗中學(xué)東校區(qū)，山東濟南 250109；2.山東大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，山東濟南 250033

青少年超重和肥胖是一個數(shù)量在急劇增加、全球都優(yōu)先關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。以胰島素抵抗為核心特征，肥胖常與高血壓、血脂異常和糖尿病等其它代謝異常聚集在一起，導(dǎo)致心腦血管疾病、腎病和心理疾病的風(fēng)險增加[1-2]。這一組疾病，被稱為代謝綜合征(Metabolic syndrome,MetS)。MetS對全球健康和社會經(jīng)濟負擔產(chǎn)生巨大影響，成人研究和報道較多。然而，隨著青少年（包括兒童）肥胖的患病率增加，目前其MetS發(fā)病呈現(xiàn)“井噴”狀態(tài)[3]。青少年代謝綜合征(Adolescent Metabolic syndrome,AdoMetS)將給未來成年后的心血管疾病帶來巨大風(fēng)險[4]。了解和降低青少年這些高危的心血管風(fēng)險因素，對于將來有效地防治成人心血管代謝性疾病具有重大意義[4]。

1 AdoMetS的流行現(xiàn)狀

當前，肥胖已成為兒童和青少年一個主要的健康問題[5]。肥胖是MetS的始動因素。在過去的幾十年中，由于流行病學(xué)、營養(yǎng)失調(diào)、生活方式的改變和肥胖患病率持續(xù)增高等因素，與之相關(guān)的高血壓和脂質(zhì)代謝紊亂等心血管危險因素問題凸顯，使得AdoMetS這一概念獲得極大的關(guān)注[2-5]。自2003年第一次發(fā)表關(guān)于AdoMetS的文章，使人們有越來越多的在關(guān)注此話題[6]。新近，1999—2002年美國NHANES（國家健康與營養(yǎng)調(diào)查研究）的數(shù)據(jù)顯示肥胖AdoMetS的患病率增加到44%[3]。結(jié)合全球狀況，AdoMetS的發(fā)病率在7%～22%左右，而且在通常情況下，發(fā)達國家高于發(fā)展中國家，男孩多于女孩，城市大于農(nóng)村[2-5]。年長的青少年比年輕的代謝綜合征的患病率高，可能與胰島素抵抗，生活方式或飲食習(xí)慣的改變，吸煙等有關(guān)[2]。

2 AdoMetS的診斷標準

MetS對成年人的標準不能簡單地應(yīng)用在青少年人群中，因為成人的血壓，血脂水平，身體大小和比例發(fā)生了巨大的變化[3]。青少年生理狀態(tài)存在動態(tài)變化，導(dǎo)致缺乏診治AdoMetS的統(tǒng)一標準。MetS不是一種疾病，而是一系列代謝紊亂癥候群,它的每一個組成部分都是一個逐漸變化的連續(xù)變量。這就形成了健康和不健康之間的連續(xù)的代謝狀態(tài)，而不是要么健康與要么不健康的簡單二分法[3]。然而，MetS診斷的標準化對于該病的監(jiān)測和干預(yù)是非常重要，以保證臨床實踐和試驗研究的標準化。目前，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）關(guān)于2007年AdoMetS的定義普遍被公眾接受和使用[7]。定義的主要組成部分是腰圍，因為它是胰島素抵抗、血脂水平和血壓的獨立預(yù)測因子[3]。然而，在青少年發(fā)生結(jié)構(gòu)和生理變化的年齡范圍內(nèi)，用于測量動態(tài)代謝指標必須是百分位數(shù)而不是單個截斷值或切點值[3]。第90個百分位數(shù)的截斷值被選為青少年腰圍的正常高限數(shù)值。如果其腰圍≥第90個百分位數(shù)的截斷值，這樣的個體更可能具備多個心血管病危險因素。對＞10歲和＜16歲的青少年（包括部分兒童）MetS應(yīng)該被診斷為那些腹型肥胖與2種或多種其他臨床特點包括甘油三酯升高，高密度脂蛋白膽固醇下降，血壓升高，空腹血糖升高。年齡超過16歲的AdoMetS，建議使用成人的診斷標準[3]。

3 肥胖誘發(fā)AdoMetS之機制

胰島素抵抗被認為是MetS發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[3]。肥胖是先于高胰島素水平，預(yù)測成年人MetS最一致的指標[4]。胰島素誘發(fā)的外周效應(yīng)涉及多個器官系統(tǒng)，包括脂肪組織，肌肉、肝臟、腸。因此，在胰島素抵抗狀態(tài)下，代謝紊亂發(fā)生在多個器官并出現(xiàn)脂質(zhì)分解和炎癥。人們普遍認為，肥胖和隨之而來的炎癥的發(fā)展是胰島素抵抗的主要促成因素[3]。肥胖機體的脂肪組織的存儲容量變得飽和，胰島素抑制脂肪組織的脂解作用減弱[3]。因此，當皮下脂肪達到其存儲的容量量后，血漿游離脂肪酸（FFA）水平增加和過剩的脂肪被分流到在其它組織，包括腹腔內(nèi)（內(nèi)臟）的脂肪組織和胰島素反應(yīng)性組織（如肌肉、肝臟等），隨之發(fā)生外周胰島素抵抗[3]。脂質(zhì)重新分布改變了脂肪細胞因子之間的平衡，產(chǎn)生更多的炎癥細胞因子（如TNF-α和IL-6等）和更少的抗炎多肽（脂聯(lián)素）[3]。除了炎癥影響肥胖，增加FFA通量也可導(dǎo)致代謝功能障礙。貫穿于各臟器的胰島素抵抗導(dǎo)致了MetS各個表型的出現(xiàn)，其中包括脂質(zhì)代謝紊亂、血管內(nèi)皮功能失調(diào)等，最終導(dǎo)致了心腦血管疾病的發(fā)生[3]。Masquio等發(fā)現(xiàn)腰圍每增加1cm，AdoMetS的發(fā)生率就會增加11%[8]。

4 不良生活方式對AdoMetS的影響

Oliveira等通過2008年到2016年發(fā)表的、涉及全球18 097名青少年的研究，經(jīng)Meta分析證實，久坐的生活方式（每天呆在屏幕前的時間大于2 h）能夠增加MetS發(fā)生發(fā)展[9]。屏幕時間5 h/d的青少年罹患代謝綜合征的幾率約是屏幕時間1 h/d的3倍[9]。缺少體力活動能使MetS的發(fā)病率增加2～5倍[9]。相反，中量到大量的體力活動能夠減少MetS發(fā)生的風(fēng)險[9]。心肺功能減低能夠增加3～5倍罹患MetS的風(fēng)險[9]。至少8周的有氧運動可以降低空腹胰島素和胰島素水平[5]。對于超重或肥胖的青少年，體育培訓(xùn)可以減少脂肪和炎癥、干預(yù)防止胰島素抵抗、延緩代謝綜合征和2型糖尿病[5]。

5 青春期和性別對AdoMetS的影響

體脂分布、血壓、血脂均受青春期發(fā)育和正常生長的影響。眾所周知，青春期的生理荷爾蒙變化導(dǎo)致脂肪增加和雄激素水平升高，性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的減少促使胰島素抵抗 “正?！盵4]。性激素和性激素結(jié)合球蛋白水平對高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平和胰島素抵抗的青少年有重要影響[4]。睪酮升高與青春期的女孩MetS有關(guān)，低水平的SHBG與過多的雄激素已被證明是預(yù)測女孩MetS發(fā)展的指標[4]。青春期前男孩的雌二醇與HDL-C水平呈負相關(guān)，與穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗（IR）指數(shù)呈正相關(guān)。相反，女孩的雄激素指數(shù)和高密度脂蛋白膽固醇水平之間呈負相關(guān)；而SHBG水平與HDL-C水平呈正相關(guān)，與HOMA-IR指數(shù)呈負相關(guān)[4]。

6 睡眠障礙與AdoMetS相互影響

青少年中睡眠呼吸暫停綜合征等睡眠障礙現(xiàn)象并不少見。代謝綜合征的各組分，尤其是肥胖與睡眠呼吸暫停綜合征等睡眠障礙相互影響[10]。青少年呼吸障礙與高體重指數(shù)，超重和更大的腹圍密切相關(guān)[10]。肥胖可以導(dǎo)致嚴重的睡眠呼吸暫停綜合征。反之，長期的睡眠障礙容易導(dǎo)致人們罹患體重相關(guān)的問題、高血壓、血脂異常、糖尿病等MetS和心腦血管疾病。證據(jù)表明，睡眠障礙能導(dǎo)致機體對胰島素敏感性的降低，增加某些癌癥和心血管死亡的風(fēng)險，其風(fēng)險性類似于T2DM和葡萄糖耐量減少的高危人群[10]。研究證明睡眠障礙能夠減少機體對胰島素的敏感性，減少葡萄糖耐量，增加了皮質(zhì)醇血清水平[10]。

7 AdoMetS對青少年骨骼發(fā)育的影響

近年來，有很多的研究越來越關(guān)注MetS對青少年骨量的影響。青春期被認為是骨骼質(zhì)量增加的關(guān)鍵時期[1]。有證據(jù)表明，同成年人一樣，MetS與骨量呈負相關(guān)，MetS的成分基本上都與青少年骨密度呈負相關(guān)，增加現(xiàn)在患骨質(zhì)疏松、將來老年骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險[1]。腰圍、內(nèi)臟脂肪組織、空腹胰島素與穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗顯著與全身骨測定礦物質(zhì)含量（BMC）呈負相關(guān)[1]。但甘油三酯與BMC不相關(guān)。高密度脂蛋白膽固醇和總能量攝入與BMC呈正相關(guān)。與沒有任何危險因素的相比，青少年如果有一種MetS的成分，礦物質(zhì)含量（BMC）就會減少5.4%。如果有2種或者2種以上MetS的成分，BMC減少6.3%[1]。動物實驗證明，患有MetS的動物體內(nèi)活性骨鈣素減少、血鈣降低、磷酸鹽增加、骨表面的骨厚度減少、孔隙率增加。而且椎體骨較脛骨有更重要的病理改變[1]。

8 AdoMetS對肝臟的影響

肝臟細胞對胰島素抵抗的反應(yīng)之一就是肝細胞脂肪變性[3]。其特點是過多的脂質(zhì)積累在肝臟中，可以發(fā)展為炎性脂肪肝，纖維化，甚至肝硬化。這種疾病譜稱之為非酒精性脂肪性肝?。ǚ蔷凭灾拘愿尾?，NAFLD）。即使是青少年，NAFLD的進展可能導(dǎo)致肝臟功能衰竭。隨著青少年肥胖增加，NAFLD也增加，迅速成為青少年肝病的最常見病因。此外，兒科研究顯示腰圍每增加1 cm分別能夠使男性和女性非酒精性脂肪肝的風(fēng)險增加1.97和2.08倍[3]。盡管胰島素抵抗與MetS之間的病理關(guān)聯(lián)不是很清楚。但是“二次打擊模式”學(xué)說得到公認[3]。“第一次打擊”：胰島素抵抗促進肝細胞脂質(zhì)聚集，增加肝細胞內(nèi)用于合成脂肪酸的甘油三酯。因為胰島素未能阻止脂肪組織脂肪分解，導(dǎo)致脂肪組織游離脂肪酸釋放增加?！暗诙未驌簟保夯钚匝酰≧OS）引起的損傷。肝細胞脂質(zhì)積聚損害線粒體和一氧化氮的氧化能力還直接導(dǎo)致ROS進一步地產(chǎn)生[3]。

9 AdoMetS中脂肪因子的預(yù)測作用

最近的文獻改變了脂肪的概念。作為非功能性能量儲存的組織也是一個重要的分泌器官[3]。脂肪組織分泌低分子量肽，被稱為脂肪細胞因子，調(diào)節(jié)細胞的許多功能包括食物攝取調(diào)節(jié)、葡萄糖、脂類代謝和炎癥[3]。具有代表性的脂肪因子是瘦素和脂聯(lián)素。

9.1 瘦素(Leptin)

瘦素是第一個被發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，被稱為“飽食激素”，是因為它減少食物的攝入，增加能量消耗。瘦素主要反映了身體脂肪量，因此，對于非胰島素抵抗者來說，可被認為是脂肪質(zhì)量與能量平衡的可靠標記[3]。HELENA研究是以927個歐洲青少年為研究對象，結(jié)果顯示瘦素與體重指數(shù)呈顯著的線性遞增關(guān)系[8]。

9.2 脂聯(lián)素(adiponectin)

主要由脂肪細胞分泌，血漿水平增加后能夠減少脂肪量。其作用是抗炎和抗動脈粥樣硬化以及胰島素增敏作用和脂質(zhì)調(diào)節(jié)。兒科研究血漿脂聯(lián)素濃度與體重指數(shù)、腰圍呈負相關(guān)[3]。對5 088青少年的研究表明脂聯(lián)素下降與有關(guān)代謝綜合征的危險程度增加密切相關(guān)，獨立于年齡、體重指數(shù)，腰圍和總膽固醇[3]。

9.3 瘦素和脂聯(lián)素的關(guān)系

新近一項研究表明瘦素和脂聯(lián)素在男女青少年的切點值分別為 21.36(1.24～97.44)ng/mL 和 40.08(4.07～96.67)μg/L[8]；7.80(1.87～33.46)ng/mL 和 5.33(1.83～12.93)μg/L。 在成年人，L/A與MetS各組分密切相關(guān)，不僅是預(yù)測頸動脈中膜增厚的獨立危險因素，而且與非糖尿病腹膜透析患者死亡率增加有關(guān)[8]。Masquio等[8]認為，在AdoMetS中，所有的患者具有較低的脂聯(lián)素水平，特別在女性患者中，L/A具有更高的水平。

綜上所述，隨著公共衛(wèi)生負擔的加重，MetS的早期鑒別成為臨床和公衛(wèi)優(yōu)先考慮的主題。動脈粥樣硬化危險因素的聚集從生命早期就開始了。目前患有MetS的青少年們對他們當前和未來的健康產(chǎn)生嚴重威脅。識別心血管篩查兒童和青少年風(fēng)險，指導(dǎo)和鼓勵他們和他們家人實現(xiàn)健康生活方式的改變可以作為一個全球性的策略。在青少年時期采取防治措施，目的是為了控制危險參數(shù)和脂肪代謝，預(yù)防和延緩未來的與肥胖相關(guān)的心血管疾病來臨和發(fā)展。因此尋找能檢測代謝異常和CVD早期風(fēng)險、特異性強、敏感性高的新生物標記物是擺在面前的重要課題，這對于早期發(fā)現(xiàn)和防治AdoMetS具有重要的現(xiàn)實意義。

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