生物技術(shù)藥物治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展分析

譚彥

415900湖南省常德市漢壽縣人民醫(yī)院皮膚性病科

生物技術(shù)藥物治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展分析

譚彥

415900湖南省常德市漢壽縣人民醫(yī)院皮膚性病科

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，對(duì)人體傷害很大。生物技術(shù)藥物在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床治療中充分體現(xiàn)出了其安全性、有效性和靶向性，從而被推廣。本文對(duì)生物技術(shù)藥物治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展作以分析。

生物技術(shù)藥物；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；研究進(jìn)展

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種損害身體多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，多發(fā)于20～40歲女性[1]。SLE患者在遺傳、環(huán)境、雌激素等因素的作用下，使T淋巴細(xì)胞異常減少、T抑制細(xì)胞減少及B細(xì)胞增生，產(chǎn)生抗體，形成免疫復(fù)合物，沉淀在皮膚、關(guān)節(jié)、血管、腎小球等組織下，造成皮膚、關(guān)節(jié)、血管、腎、肺、神經(jīng)、漿膜等部位的損害[2]。在SLE分類標(biāo)準(zhǔn)中，主要自體免疫抗體分為抗核抗體(ANA)、抗雙鏈脫氧核糖核酸(抗ds-DNA抗體)抗體、抗磷脂抗體等。到目前為止，SLE的標(biāo)準(zhǔn)藥物主要有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑。以糖皮質(zhì)激素巨大的抗炎和免疫抑制功能為基礎(chǔ)，免疫抑制劑則隨之緩解癥狀和鞏固治療[3]。因標(biāo)準(zhǔn)治療缺乏選擇性，患者使用后不良反應(yīng)較嚴(yán)重，故不宜長時(shí)間使用。有研究表明，靶向性治療生物技術(shù)藥物對(duì)SLE的治療有較高的安全性，治療機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：①運(yùn)用B細(xì)胞活化因子(BAFF)拮抗劑結(jié)合體內(nèi)BAFF抑制B細(xì)胞的增殖、分化來治療SLE。②使用人工耐受原抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗原，誘導(dǎo)B細(xì)胞耐受原應(yīng)答，緩解SLE患者病情。③通過治療性疫苗誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗體與過表達(dá)的自體蛋白發(fā)生反應(yīng)，中和蛋白。④在免疫吸附的原理上，利用靶向dsDNA的雙功能抗體[4]。本文對(duì)生物技術(shù)藥物治療SLE的安全性和有效性分析如下。

BAFF拮抗劑

BAFF是在1990年發(fā)現(xiàn)的一種屬于腫瘤壞死因子(TNF)超家族成員的細(xì)胞因子，在淋巴細(xì)胞的發(fā)展、成熟和抗體中起到關(guān)鍵作用，是機(jī)體免疫中最重要的部分。人體BAFF共285個(gè)氨基酸，主要分部：跨膜區(qū)47～67個(gè)，胞外區(qū)68～285個(gè)，133～285個(gè)氨基酸為發(fā)揮功能的重要區(qū)域。BAFF拮抗劑主要是通過結(jié)合體內(nèi)BAFF抑制B細(xì)胞的增殖分化來治療SLE，是治療自身免疫性疾病的新路徑。

TACL-lg：TACL-lg(Atacicept)是一種融合蛋白，具水溶性，主要表現(xiàn)在阻止BAFF和阻止增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)。TACL-lg從理論上來講，比BAFF單抗更具耐受性和生物學(xué)效應(yīng)，能中和BAFF和APRIL。為防止中度到重度的SLE患者藥斑復(fù)發(fā)，TACL-lg在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出安全性和有效性。

A-623：A-623(Blisibimod)是一種新型BAFF特異性抑制劑，主要表現(xiàn)在：抑制BAFF介導(dǎo)的B細(xì)胞繁殖和阻斷BAFF對(duì)受體的結(jié)合。通過對(duì)SLE患者每周1次200 mg的皮下注射，可觀察到不僅改變了抗雙鏈DNA抗體的水平，并降低了蛋白尿和B細(xì)胞的數(shù)目。A-623首證了皮下注射生物技術(shù)藥物對(duì)SLE患者病情的改善，且患者對(duì)藥物耐受性很好。

貝利單抗：貝利單抗是一種單克隆抗體，具全人源化，主要表現(xiàn)：抑制BAFF的生物活性和降低SLE抗體水平。臨床試驗(yàn)表明，貝利單抗能使皮膚和黏膜、骨骼肌肉、心臟、呼吸系統(tǒng)、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)受累的患者病情得到改善，且復(fù)發(fā)率降低，從而使患者的生活質(zhì)量提高。

B細(xì)胞耐受原

耐受原是誘導(dǎo)免疫耐受形成的抗原，是誘導(dǎo)機(jī)體接觸抗原時(shí)出現(xiàn)特異性免疫低反應(yīng)或無反應(yīng)的抗原。當(dāng)機(jī)體激活先天性免疫或獲得性免疫使B細(xì)胞產(chǎn)生自體免疫抗體時(shí)，便形成了SLE。使用人工耐受原(如IJP-394、pCons、hCDR1、p140等)可抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗原，誘導(dǎo)B細(xì)胞耐受原應(yīng)答，緩解SLE患者病情。

治療性疫苗

治療性疫苗是通過誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，來防止或治療病情惡化的天然或人工合成的制品，具有預(yù)防和治療的雙重性。SLE的治療性疫苗(如IFN-K)通過誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗體與過表達(dá)的自體蛋白發(fā)生反應(yīng)，中和蛋白后，抑制淋巴細(xì)胞因子的繁殖，減輕SLE患者的癥狀。

靶向ds-DNA的雙功能抗體

SLE包括的免疫系統(tǒng)有兩方面：體液和細(xì)胞免疫。因在其他病理很少出現(xiàn)，故抗dsDNA雙鏈抗體是SLE的標(biāo)志。dsDNA的抗體水平和病情輕重密切相關(guān)，這些抗體在SLE中起到關(guān)鍵作用。研究者發(fā)明了一種免疫制劑，可在SLE患者的血液中快速選中抗ds-DNA抗體，并選擇性祛除抗ds-DNA抗體，該方法基于免疫吸附現(xiàn)象。

結(jié)束語

SLE是一種高度異質(zhì)性、遺傳性、多樣性的疾病。因SLE的免疫機(jī)制不同，故臨床癥狀具多樣化；雖癥狀相似，但病理學(xué)和生理學(xué)存在差別[5]。本文根據(jù)SLE臨床的多樣化和生物技術(shù)藥物的特異性，研究了幾種不同的新型生物技術(shù)藥物：BAFF拮抗劑、B細(xì)胞耐受原、治療性疫苗、靶向ds-DNA的雙功能抗體。BAFF拮抗劑是醫(yī)學(xué)中的熱點(diǎn)，其中貝利單抗已被美國FDA批準(zhǔn)使用。但因用量較大、消費(fèi)較高、療效一般等缺點(diǎn)，使用受限。

耐受原較貝利單抗更具安全性。雖前期開發(fā)終止使用，但若找到適宜合成多肽耐受原的人群范圍，也是具有發(fā)展方向的[6]。疫苗因有成本低、使用方便和由被動(dòng)免疫轉(zhuǎn)換為主動(dòng)免疫的特點(diǎn)，已成為SLE治療的新途徑。若將BAFF配制成疫苗則更為方便、安全，療效更快。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)分子生物學(xué)有了深入研究，對(duì)SLE更透徹地了解，可使生物技術(shù)藥物在SLE的治療中取得更好的成績和發(fā)展[7]。

[1]周立偲,田浤,高向東,等.生物技術(shù)藥物治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)與臨床研究,2014,23(3):251-256.

[2]于孟學(xué),曹金,李薇,等.生物制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新進(jìn)展[J].北京醫(yī)學(xué),2008,30 (1):39-42.

[3]張帆,朱麗花,王旭,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡中A20表達(dá)特點(diǎn)的研究[J].中國病理生理雜志,2015,12(3):518-523.

[4]羅微,馬驪,姚新生,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血T細(xì)胞TCRβ鏈CDR3譜系漂移和序列鑒定[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,26 (8):1128-1131.

[5]魯智勇,金麗威,牛振民,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者Toll樣受體9基因多態(tài)性的初步研究[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2007,27 (12):1448-1450.

[6]錢齊宏,張學(xué)光,於葛華,等.T細(xì)胞亞群及共刺激分子表達(dá)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫病理的關(guān)系[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2002, 22(1):8-12.

[7]周志剛,朱美華,梁中錕,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡兒童特異性全長抗體基因庫的構(gòu)建與分析[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,32(8): 1082-1087.

Analysis of the research progress of biotechnology drugs in the treatment of systemic lupus erythematosus

Tan Yan

Department of Dermatology&STD,Hanshou County People's Hospital of Changde City,Hunan Province 415900

Systemic lupus erythematosus is a kind of autoimmune inflammatory connective tissue disease,which is very harmful to the human body.Biotechnology drugs in the clinical treatment of systemic lupus erythematosus fully reflects its safety, effectiveness and targeting,which is promoted.In this paper,the research progress of biotechnology drugs in the treatment of systemic lupus erythematosus is analyzed.

Biotechnology drugs;Systemic lupus erythematosus;Research progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.1.2