造血干細(xì)胞移植預(yù)處理對腸屏障功能的損傷及其營養(yǎng)干預(yù)

李冠臻，丁麗麗，李長平，程博，楊子艷

(北京醫(yī)院營養(yǎng)科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730)

·綜述·

造血干細(xì)胞移植預(yù)處理對腸屏障功能的損傷及其營養(yǎng)干預(yù)

李冠臻，丁麗麗，李長平，程博，楊子艷

(北京醫(yī)院營養(yǎng)科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730)

造血干細(xì)胞移植目前廣泛應(yīng)用于惡性血液病、非惡性難治性血液病、遺傳性疾病和某些實體瘤治療，其治療效果得到了臨床充分肯定，移植前預(yù)處理是移植成功的關(guān)鍵一步，但超大劑量放化療會對正常腸道屏障功能造成不可避免的損傷。目前對于白血病移植預(yù)處理患者的營養(yǎng)干預(yù)案例較少，國內(nèi)尚無通過營養(yǎng)手段減輕大劑量放化療對造血干細(xì)胞移植患者腸屏障功能損傷的報道，本文就此予以綜述。

造血干細(xì)胞移植；移植預(yù)處理；腸道營養(yǎng)

造血干細(xì)胞移植(HSCT)是目前治療惡性血液病、骨髓衰竭性疾病、部分先天性及代謝性疾病的有效手段之一[1]。移植預(yù)處理是指給患者超大劑量化療和(或)超致死量的全身放療照射(TBI)，盡可能地殺滅體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞；騰空造血細(xì)胞龕利于植入；抑制或摧毀受者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，減少排斥，為移植的造血干細(xì)胞準(zhǔn)備空間，是HSCT過程中不可缺少的環(huán)節(jié)。人體腸屏障是由腸上皮細(xì)胞層、黏液層、腸道正常菌群、腸道免疫系統(tǒng)等組成的復(fù)合屏障，可以有效阻擋腸腔內(nèi)寄生菌及毒素對人體的侵害，HSCT預(yù)處理方案中化(放)療強(qiáng)度較大，極易引起腸屏障損傷及功能障礙[2]。目前對于血液病患者臨床營養(yǎng)治療的研究較少，通過營養(yǎng)干預(yù)手段防治HSCT患者預(yù)處理腸屏障損傷缺乏統(tǒng)一的方案，故本文就近年來國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 預(yù)處理方案對腸屏障功能的損傷

1.1 預(yù)處理化療方案對腸屏障功能的影響 當(dāng)機(jī)體接受預(yù)處理大劑量沖擊化療時，腸絨毛萎縮，小腸吸收功能減弱而導(dǎo)致腹瀉。同時腸黏膜易形成潰瘍，潰瘍內(nèi)細(xì)胞緊密連接中斷，細(xì)菌和腸道內(nèi)毒素易穿透腸壁產(chǎn)生細(xì)菌移位。大劑量化療會對腸黏膜毛細(xì)血管造成損傷而影響?zhàn)つぱ汗?yīng)，導(dǎo)致腸腔內(nèi)微生物侵襲腸黏膜形成局灶性感染[3]。同時還可引起腸屏障功能不同程度的破壞：腸黏膜黏液分泌功能下降，小腸定向蠕動消失導(dǎo)致機(jī)械屏障功能受損；腸腔內(nèi)定植菌群紊亂，致病菌過度繁殖并通過其產(chǎn)生的外毒素?fù)p傷生物屏障；腸黏膜抵抗力下降，通透性增加，對腸腔內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的損害抵抗力下降導(dǎo)致化學(xué)屏障功能減弱；腸黏膜細(xì)胞分泌免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白E(IgE)等免疫球蛋白減少，T細(xì)胞屏障功能受損[4]。大劑量化療既可以減少免疫細(xì)胞數(shù)量，同時也可導(dǎo)致免疫調(diào)控異常，細(xì)胞免疫及體液免疫均受到影響。研究證實[5-6]，高劑量化療可特異性導(dǎo)致腸黏膜免疫功能障礙，引起T淋巴細(xì)胞及腸道派伊爾氏淋巴結(jié)內(nèi)細(xì)胞減少，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，造成腸屏障功能紊亂。預(yù)處理化療可導(dǎo)致腸-肝軸明顯受損，近年來研究證實[7-9]化療可導(dǎo)致肝功能受損，致使肝臟清除毒素能力下降。當(dāng)肝功能受損時，腸道黏膜屏障功能明顯下降，通透性增加，大量內(nèi)毒素通過腸道吸收后轉(zhuǎn)移至肝臟，導(dǎo)致肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)進(jìn)一步損傷，從而激活補(bǔ)體替代途徑引發(fā)高熱、低血壓、彌漫性血管內(nèi)凝血等全身反應(yīng)。同時，損傷的肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)會釋放大量炎性因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物及活性氧自由基等，可導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征，出現(xiàn)全身高代謝狀態(tài)、膿毒癥，甚至發(fā)生多器官功能障礙綜合征和多器官功能衰竭。

腸道內(nèi)微生物在維持正常腸屏障功能中扮演著重要角色，不僅為腸道黏膜細(xì)胞提供某些營養(yǎng)成分，維持微生物生態(tài)系統(tǒng)平衡性，而且還形成微生物膜，構(gòu)成腸機(jī)械屏障的重要組成部分。最新研究顯示[10]，正常腸道微生物對骨髓移植大劑量化療后的炎性反應(yīng)及移植物抗宿主反應(yīng)具有保護(hù)效應(yīng)，可以減少HSCT患者移植后并發(fā)癥。但當(dāng)機(jī)體接受預(yù)處理后，腸黏膜屏障功能減弱，菌群微生態(tài)環(huán)境受到破壞，大量保護(hù)腸道的益生菌被殺滅，一旦腸道黏膜上皮遭到破壞后細(xì)菌就會易位，從而導(dǎo)致膿毒癥等全身感染癥狀。

1.2 全身放療照射(TBI)對腸屏障功能的影響 目前認(rèn)為胃腸道可耐受的放射線劑量為45Gy，直腸為55 Gy，但HSCT患者預(yù)處理時放射劑量常高于胃腸道可耐受劑量，因此放射性腸屏障功能損傷不可避免。預(yù)處理TBI方案可以對腸道機(jī)械、化學(xué)、生物及免疫屏障造成不同程度地?fù)p傷。腸隱窩干細(xì)胞在維持腸機(jī)械屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性及損傷后修復(fù)中扮演著極為重要的角色，腸上皮細(xì)胞及腸隱窩干細(xì)胞對放射線極為敏感，高劑量TBI可導(dǎo)致小腸隱窩細(xì)胞發(fā)生增殖抑制、凋亡上調(diào)及細(xì)胞變性壞死，使小腸絨毛上皮缺乏更新來源，進(jìn)而破壞腸上皮結(jié)構(gòu)的完整性，損傷腸道機(jī)械屏障。動物實驗表明，當(dāng)小鼠接受高劑量TBI后，腸隱窩干細(xì)胞大量死亡，放療結(jié)束后極少或再無上皮細(xì)胞再生[11]。此外，預(yù)處理TBI方案可以使腸道炎癥介質(zhì)分泌增多，損傷杯狀細(xì)胞的分泌功能，導(dǎo)致腸黏液分泌異常，影響腸道機(jī)械蠕動功能，造成嚴(yán)重腹瀉、腹脹及體液丟失。

由于放射線改變了腸道菌群內(nèi)環(huán)境，接受預(yù)處理的患者普遍存在腸道菌群失調(diào)。雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等優(yōu)勢菌群數(shù)量減少，大腸桿菌等條件致病菌數(shù)量增加。過度增殖的致病菌可直接對腸上皮產(chǎn)生破壞作用，并可產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素，當(dāng)腸生物屏障減弱時，內(nèi)毒素可大量進(jìn)入血液循環(huán)產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥，激活體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血及纖溶系統(tǒng)，對機(jī)體多個臟器產(chǎn)生損害。預(yù)處理TBI方案可直接對腸道黏膜免疫屏障產(chǎn)生損傷，抑制腸道淋巴細(xì)胞增殖及分泌免疫活性物質(zhì)，腸源性感染風(fēng)險顯著增加。對小鼠進(jìn)行TBI 可導(dǎo)致其腸黏膜免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重?fù)p傷[12]，表現(xiàn)為全小腸派伊爾氏淋巴結(jié)和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，分泌功能減退，照射結(jié)束后腸道免疫細(xì)胞數(shù)量減少50%以上。

2 造血干細(xì)胞移植預(yù)處理的營養(yǎng)干預(yù)

2.1 營養(yǎng)篩查與評估 2016年歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(ESPEN)癌癥患者營養(yǎng)指南[13]建議，為早期發(fā)現(xiàn)癌癥患者營養(yǎng)不良，推薦從患者確診開始常規(guī)評估營養(yǎng)攝入、體質(zhì)量變化和體質(zhì)量指數(shù)等營養(yǎng)指標(biāo)，是否重復(fù)評估取決于其臨床病情的穩(wěn)定情況。對于篩查異常的患者，需要客觀、定量評估其全天營養(yǎng)攝入、受營養(yǎng)影響的表現(xiàn)、肌肉含量、身體活動能力和全身炎性反應(yīng)程度。對于接受TBI的患者應(yīng)進(jìn)行吞咽困難篩查和管理，并鼓勵和教育患者在腸內(nèi)營養(yǎng)期間如何維護(hù)其吞咽功能。

2.2 能量和營養(yǎng)物質(zhì)需求 在造血干細(xì)胞移植預(yù)處理期間及移植術(shù)后，建議患者根據(jù)身體狀態(tài)保持一定量的活動并確保充足的能量攝入，能量供給量為25～30 kcal·kg-1·d-1，蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)高于1 g·kg-1·d-1，如果可能，應(yīng)達(dá)到1.5 g·kg-1·d-1，以避免營養(yǎng)狀態(tài)惡化，干擾治療進(jìn)程。對合并胰島素抵抗、體質(zhì)量下降的患者，可增加脂肪供能比例，以便提高膳食能量密度并降低血糖負(fù)荷。對于經(jīng)口攝入食物不足的患者，可首先選擇口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑(ONS)及腸內(nèi)管飼。如果患者有嚴(yán)重的黏膜炎、頑固性嘔吐、腸梗阻、嚴(yán)重吸收不良、長期腹瀉或出現(xiàn)移植物抗宿主病(GVHD)胃腸道排異時，可選用補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)(PN)[13]。為了維護(hù)HSCT預(yù)處理患者腸道黏膜屏障及消化吸收功能，在沒有腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)絕對禁忌證情況下，可予以PN聯(lián)合小劑量EN緩慢持續(xù)泵入。

2.3 營養(yǎng)組件在保護(hù)預(yù)處理患者腸屏障功能的應(yīng)用 研究證實[14]，在腸內(nèi)營養(yǎng)中添加谷氨酰胺、精氨酸、生長因子及益生菌等組件不僅能防治營養(yǎng)缺乏，而且能刺激免疫細(xì)胞增強(qiáng)免疫應(yīng)答，維持腸屏障功能，減少放化療對腸黏膜造成的損傷。

2.3.1 谷氨酰胺 谷氨酰胺(Gln)的應(yīng)用目前在臨床上存在爭議，2016年ESPEN癌癥營養(yǎng)指南中指出，目前尚無足夠一致的臨床數(shù)據(jù)資料推薦使用Gln以改善接受大劑量放化療和造血干細(xì)胞移植患者的臨床結(jié)局，但Gln對黏膜炎、腹瀉、臨床感染、GVHD和腫瘤復(fù)發(fā)率的作用目前仍有待進(jìn)一步研究。腫瘤患者接受放化療后，由于機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，消耗大量的儲存Gln,導(dǎo)致血液中濃度下降，骨骼肌釋放增加，各組織內(nèi)Gln濃度下降。由于Gln是人體內(nèi)快速增殖細(xì)胞的主要能源，也是蛋白質(zhì)、核酸合成的前體，在放化療引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下為條件必須氨基酸，對于腸道黏膜屏障及腸上皮細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用[15]。2016年美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(ASPEN)會刊發(fā)表了Sayles等[16]的回顧性研究，口服Gln可以有效防治成人癌癥患者放化療相關(guān)性黏膜炎，可以顯著減少2級以上黏膜炎的發(fā)生率和(或)減少體質(zhì)量降低以及黏膜炎的持續(xù)時間、發(fā)生時間和嚴(yán)重程度。陳幸華等[17]通過對38例接受外周造血干細(xì)胞移植的患者進(jìn)行Gln腸外營養(yǎng)對照試驗，證實添加Gln的全胃腸外營養(yǎng)可改善造血干細(xì)胞移植患者的營養(yǎng)狀態(tài)，減少胃腸黏膜損害，保護(hù)腸屏障功能。但有研究證實，谷氨酰胺也是腫瘤細(xì)胞生物合成的重要營養(yǎng)底物，在缺氧環(huán)境下Gln和醋酸鹽會替代葡萄糖成為腫瘤三羧酸循環(huán)的主要能量來源；此外Gln還可作為脯氨酸的前體物質(zhì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，在壓力條件下脯氨酸會作為腫瘤細(xì)胞主要能量來源，而腫瘤細(xì)胞這一代謝特點及全身炎癥狀態(tài)導(dǎo)致了機(jī)體的營養(yǎng)狀況受損、生理功能及免疫功能下降，從而損害機(jī)體對放化療的抵抗力[18]。因此谷氨酰胺在移植預(yù)處理患者中的使用效果和臨床結(jié)局改善仍有待進(jìn)一步探索。

2.3.2 精氨酸 精氨酸是目前研究認(rèn)為可以有效抑制腫瘤細(xì)胞生長的一種條件必須氨基酸，參與體內(nèi)尿素循環(huán)，是蛋白質(zhì)、多胺及一氧化氮合成的前體物質(zhì)，通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖與代謝發(fā)揮增強(qiáng)細(xì)胞免疫的作用，對維持和保護(hù)腸道黏膜屏障功能及腫瘤特異性免疫具有重要作用[19]。此外，精氨酸還可以促進(jìn)腸道具有合成作用激素的釋放和維持氮代謝的平衡，并具有免疫刺激和胸腺刺激作用，適量的精氨酸補(bǔ)充可提高預(yù)處理患者血液中IgE、免疫球蛋白C的濃度，改善機(jī)體及體液免疫功能，其潛在機(jī)制可能是通過改善氮平衡，增加功能性蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮作用[20]。

2.3.3 生長因子 目前研究已知三葉因子家族、角化細(xì)胞生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、巨噬細(xì)胞-粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人生長激素、表皮生長因子等腸源性分子對于維持腸屏障功能及黏膜完整性具有積極作用。其中重組人生長激素可以刺激肝臟和腸黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量胰島素樣生長因子，發(fā)揮促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞分裂增殖加速、抑制細(xì)胞凋亡、增加黏膜厚度、改善腸道絨毛活力、刺激腸上皮再生等保護(hù)作用。研究表明，表皮生長因子可以顯著提高全腸外營養(yǎng)的放射性腸炎大鼠腸黏膜對谷氨酰胺的攝取能力，促進(jìn)放射性腸黏膜損傷的修復(fù)及形態(tài)結(jié)構(gòu)的改善，對腸屏障功能發(fā)揮保護(hù)作用[21]。

2.3.4 益生菌制劑 益生菌是指能在腸道生態(tài)系統(tǒng)中存活的正常菌群或具有調(diào)節(jié)和有益作用的外來菌，其對腸屏障的保護(hù)作用目前被廣泛認(rèn)可，保護(hù)作用機(jī)制可能包括：維持腸內(nèi)菌群平衡，抑制致病菌過度繁殖；促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞緊密連接相關(guān)蛋白表達(dá)；改善腸道免疫功能，提高機(jī)體免疫力；及時清除腸內(nèi)致癌物，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[22]。目前研究及使用較多的益生菌有乳酸桿菌、雙歧桿菌等，及時補(bǔ)充益生菌制劑對移植患者預(yù)處理期間腸道菌群失調(diào)引起的全身感染、炎性反應(yīng)綜合征、MODS等的防治具有重要意義[23]。

3 問題與展望

移植預(yù)處理是造血干細(xì)胞移植患者均要接受的治療手段，而大劑量放化療必然會造成腸屏障功能損傷，目前國內(nèi)尚無造血干細(xì)胞移植患者的營養(yǎng)干預(yù)指南，對于預(yù)處理造成的胃腸道功能損傷營養(yǎng)干預(yù)仍處在探索階段，因此，如何進(jìn)一步完善HSCT患者胃腸功能損傷的診療手段，找到適合于造血干細(xì)胞移植患者的營養(yǎng)干預(yù)及治療方法，通過營養(yǎng)支持減少預(yù)處理過程中不良反應(yīng)，是未來研究中有待解決的問題。

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Injury of intestinal barrier function after the pretreatment of hematopoietic stem cell transplantation and its nutritional intervention

Li Guanzhen,Ding Lili,Li Changpin,Cheng Bo,Yang Ziyan

(Department of Nutrition,Beijing Hospital,National Center of Gerontology,Beijing 100730，China)

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is currently widely used in malignant hematologic diseases,non-malignant refractory hematological diseases,genetic diseases and some solid tumor treatment,the effect of the treatment got the clinical fully affirmed.Pretreatment is the key to the success of transplantation,however,high dose radiotherapy and chemotherapy can cause the injury of intestinal barrier function.At present,there are rarely cases of nutritional intervent pretreatment patients with HSCT,there is no domestic through nutrition intervention to alleviate the high dose radiotherapy and chemotherapy on hematopoietic stem cell transplantation in patients with intestinal barrier function injury reports.We reported the latest advances in the nutritional treatment of intestinal barrier damage after pretreatment of HSCT.

Hematopoietic stem cell transplantation;Transplantation conditioning；Enteral nutrition

國家自然科學(xué)基金項目(81270917)

李冠臻，醫(yī)師，Email:LGZ20072007@126.com

R617

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.01.034

2016-11-27)