美國FDA增材制造醫(yī)療器械技術(shù)考量指南簡介及思考

張世慶 閔玥 孫嘉懌 劉斌 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

◎ 專題·增材制造

美國FDA增材制造醫(yī)療器械技術(shù)考量指南簡介及思考

張世慶 閔玥 孫嘉懌 劉斌＊國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

定制式醫(yī)療器械因其種種優(yōu)勢，已成為醫(yī)療行業(yè)關(guān)注的焦點之一，增材制造是其主流技術(shù)手段，但與標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)產(chǎn)品相比，其安全有效性評價尚未完善。文章簡要介紹了美國FDA增材制造醫(yī)療器械技術(shù)考量指南相關(guān)內(nèi)容，并就行業(yè)關(guān)注的焦點問題，如質(zhì)量體系和過程控制、臨床評價等提出了幾點建議，以期為相關(guān)人士提供參考。

定制 增材制造 醫(yī)療器械

區(qū)別于傳統(tǒng)的等材制造和去材制造技術(shù)，增材制造是采用材料逐漸累加的方法制造實體零件的技術(shù)，是一種以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ)，通過軟件與數(shù)控系統(tǒng)將專用的金屬材料、非金屬材料以及醫(yī)用生物材料，按照擠壓、燒結(jié)、熔融、光固化、噴射等方式逐層堆積，制造出實體物品的制造技術(shù)。與傳統(tǒng)加工技術(shù)相比，增材制造技術(shù)優(yōu)勢明顯，其生產(chǎn)不需要模具，可按需要一次成型，設(shè)計交付周期短，能夠完成傳統(tǒng)技術(shù)難以或無法實現(xiàn)的復(fù)雜的多孔結(jié)構(gòu)、曲折內(nèi)部通道和內(nèi)部支撐結(jié)構(gòu)等制造。

增材制造技術(shù)對于醫(yī)療器械，尤其是定制式醫(yī)療器械的發(fā)展有著重要的推動作用，但與標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品相比，定制式醫(yī)療器械因其設(shè)計各異、數(shù)量少、發(fā)展歷程短，致使其安全有效性評價體系尚未完善。有鑒于此，美國FDA發(fā)布了增材制造醫(yī)療器械技術(shù)考量指南，旨在指導(dǎo)相關(guān)生產(chǎn)研發(fā)和注冊人員，以提高定制式產(chǎn)品上市的效率和質(zhì)量[1]?，F(xiàn)就該指南相關(guān)要點進(jìn)行簡要介紹，并提出幾點思考，希望能為相關(guān)人士提供借鑒。

1.美國FDA指南簡介

對于增材制造醫(yī)療器械需要考量的技術(shù)要素，該指南按分別從不同的環(huán)節(jié)進(jìn)行了闡述。

1.1 數(shù)據(jù)輸入

增材制造醫(yī)療器械的臨床設(shè)計輸入一般由臨床醫(yī)生和工程人員共同完成，主要包括測量、臨床評估、患者影像等。數(shù)據(jù)輸入相關(guān)的參數(shù)，如影像特征、分辨率、圖像處理算法、拍攝部位的結(jié)構(gòu)特征、解剖標(biāo)記物的清晰度等，都應(yīng)明確，其中的可調(diào)節(jié)參數(shù)和參數(shù)范圍等，也應(yīng)一并明確。增材制造的醫(yī)療器械，從數(shù)據(jù)獲取、設(shè)計到生產(chǎn)制造，涉及不同的軟件，考慮到每個軟件都有自己的數(shù)據(jù)格式和參數(shù)，所以軟件之間的數(shù)據(jù)接收和轉(zhuǎn)換的效率和質(zhì)量會影響最終器械的性能。對于文件的轉(zhuǎn)換和兼容，F(xiàn)DA建議采用ISO/ASTM 52915中推薦的AMF格式，并建議進(jìn)行過程確認(rèn)。對于軟件的任何變更，應(yīng)有紀(jì)錄，且該變更應(yīng)經(jīng)過驗證。

1.2 打印設(shè)計

數(shù)字設(shè)計完成后，打印設(shè)計也是一個非常重要的過程。器械或組件在打印空間的位置、打印方向和行駛路徑對產(chǎn)品質(zhì)量，如產(chǎn)品性能、表面光潔度、后處理的難易程度等都有很大影響。比較常見的，譬如空間效應(yīng)，在空間邊緣的打印效果一般不如在中央的理想。構(gòu)建路徑的間距、方向和速率會影響原材料的熔融和再熔融過程，從而影響終產(chǎn)品性能。層厚和打印支撐物的位置、類型和數(shù)量也會影響終產(chǎn)品或組件空間結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性和機(jī)械性能。對于上述影響因素，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)詳細(xì)分析并驗證，評估不同參數(shù)對于產(chǎn)品性能的影響。

1.3 原材料

增材制造過程中，原材料的物理和化學(xué)性質(zhì)對于產(chǎn)品的性能有著重要的影響，應(yīng)明確每個初始材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的信息，如通用名稱、化學(xué)名稱、商品名稱、CAS號、COAs等。原材料的參數(shù)和檢測方法可依據(jù)增材制造技術(shù)類型而定，常見的有固體材料（粒徑、分布、允差等）、液體材料（黏度系數(shù)、pH、離子強(qiáng)度、貯存期等）、多聚物或單體混合物（組成、純度、含水量、分子式、分子量分布、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔點、結(jié)晶度等）、金屬或合金材料（化學(xué)成分、純度等）等。對于可回收使用的原材料，考慮到環(huán)境影響因素如溫度、氧氣、濕度、紫外線等，可能會導(dǎo)致原材料發(fā)生性質(zhì)改變，因此，對于該回收過程，應(yīng)有詳盡的表述，包括重復(fù)使用原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、次數(shù)、對其進(jìn)行檢測的方法和檢測頻率、回收材料的后處理方法和質(zhì)量控制措施等。

1.4 生產(chǎn)過程

打印空間的環(huán)境會影響產(chǎn)品的質(zhì)量，如溫度、濕度、空氣成分、潔凈度等，所以應(yīng)有明確的環(huán)境要求，并確保環(huán)境可控。對于同一個設(shè)備，打印不同的器械或組件，參數(shù)和設(shè)置也不盡相同，因此，對于打印參數(shù)，如能量傳送系統(tǒng)的瞬時功率、打印速度、打印路徑、總能量密度、噴嘴直徑等，都應(yīng)明確并記錄。

在工藝結(jié)果上，如輸出參數(shù)不能通過后期檢查和測試進(jìn)行驗證的情況下，工藝驗證是確保一個構(gòu)建周期、不同構(gòu)建周期、不同打印設(shè)備制造的所有器械和組件質(zhì)量均一的有效手段。工藝驗證過程中，需要對不同的參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，如束焦點溫度、熔融池尺寸、工作環(huán)境（溫度、壓力、濕度等）、系統(tǒng)能量傳輸方式。若制造工藝發(fā)生了變化，如軟件升級、原材料變化（如供應(yīng)商、技術(shù)指標(biāo)、循環(huán)率、后期處理等）、打印空間或方向調(diào)整、設(shè)備空間位置的變化、工藝參數(shù)設(shè)置的改變等，應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)。

成品制造完成后的驗收活動也是工藝控制的重要組成，是工藝驗證過程的重要補(bǔ)充，常用的無損檢測技術(shù)包括超聲、CT/micro-CT、X射線、共聚焦顯微鏡、高光譜成像等。對于后處理過程，如清理打印剩余材料、退火消除應(yīng)力、終加工等，應(yīng)明確所有的后處理步驟，并驗證每個后處理步驟對使用材料和終產(chǎn)品的影響。

1.5 檢測和測量

非增材制造產(chǎn)品需要考量的性能和表征測試，增材制造產(chǎn)品均應(yīng)考慮。器械的描述，包括使用的增材制造技術(shù)、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、規(guī)格、允差、后處理工藝等，尤其是增材制造相關(guān)部分，均應(yīng)予以明確。機(jī)械測試應(yīng)包括與材料性能相關(guān)的測試，如模量、屈服強(qiáng)度、極限強(qiáng)度、蠕變、黏彈性、疲勞和磨損等，樣品的選擇應(yīng)具有代表性。

產(chǎn)品應(yīng)按照ISO10993進(jìn)行生物學(xué)評價，若使用了添加劑，如特定添加劑、催化劑、黏合劑、固化劑、未固化的單體、塑化劑等，需追加評價。對于在生產(chǎn)過程中可能會產(chǎn)生非預(yù)期化學(xué)變化的高分子材料，應(yīng)進(jìn)行生物學(xué)評價，以明確上述變化不會帶來額外風(fēng)險。如果增材制造工藝產(chǎn)生非均勻性、微觀結(jié)構(gòu)的空隙、欠壓密或其他微觀結(jié)構(gòu)問題，需要進(jìn)行額外的機(jī)械測試。若使用了可降解材料，應(yīng)進(jìn)行體外降解實驗。建議使用終產(chǎn)品進(jìn)行清潔工藝和滅菌工藝的驗證，確保殘留物質(zhì)在可接受范圍內(nèi)。

2.幾點思考

由于定制式醫(yī)療器械生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品數(shù)量少，很難像標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的產(chǎn)品那樣進(jìn)行嚴(yán)格的驗證和評價，給產(chǎn)品的上市前注冊帶來了新的挑戰(zhàn)。現(xiàn)有的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[2]規(guī)定了醫(yī)療器械注冊要求，但對于為特定患者設(shè)計、制造以滿足患者的特殊需求或醫(yī)生特殊操作的定制式醫(yī)療器械，該辦法并沒有明確要求；現(xiàn)有的作為醫(yī)療器械注冊支撐的技術(shù)審評規(guī)范，也都基本指向了標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)模化批量生產(chǎn)的醫(yī)療器械[3-5]。所以，對于定制式醫(yī)療器械而言，其監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)規(guī)范尚待進(jìn)一步建立和完善。從注冊審評角度考慮，以下幾點可能需要特別關(guān)注：

第一，定制式產(chǎn)品設(shè)計是由臨床醫(yī)生和生產(chǎn)工程師合作完成的，臨床醫(yī)生提出產(chǎn)品設(shè)計需求，生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)設(shè)計需求和產(chǎn)品特性完成產(chǎn)品設(shè)計，是一個需要雙方密切配合的過程，這就要求臨床機(jī)構(gòu)中參與產(chǎn)品設(shè)計的醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)具有良好的資質(zhì)，不僅能提供準(zhǔn)確的設(shè)計需求，同時還能判定最終器械能否滿足臨床需求。生產(chǎn)企業(yè)中參與產(chǎn)品設(shè)計的工程師，也應(yīng)具備良好的資質(zhì)和工作經(jīng)驗，如產(chǎn)品功能實現(xiàn)的能力和臨床認(rèn)知的能力等，同時在生產(chǎn)方面也應(yīng)接受過專業(yè)培訓(xùn)，具有標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品生產(chǎn)的經(jīng)驗。所有參與醫(yī)工交互的工作人員，都應(yīng)經(jīng)過與其崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn)，具有相關(guān)理論知識和實際操作能力。

第二，一般而言，產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品的質(zhì)量體系，定制式產(chǎn)品與目前規(guī)模化生產(chǎn)的產(chǎn)品相比具有特殊性，但同時也存在共性，因此，可依據(jù)同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品性能的歷史數(shù)據(jù)和性能要求，驗證定制平臺的可靠性和模型的準(zhǔn)確性，盡可能減小產(chǎn)品使用風(fēng)險。增材制造工藝復(fù)雜，存在諸多可變因素，如醫(yī)工交互、原材料、設(shè)計軟件、增材制造設(shè)備、監(jiān)測檢驗等，因此，在標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品評價的基礎(chǔ)上，可考慮增加生產(chǎn)質(zhì)量體系和過程控制相關(guān)因素的要求，如設(shè)計控制、原材料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)過程、質(zhì)量控制、可追溯等。另外，產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品的質(zhì)量體系，定制式產(chǎn)品與目前規(guī)?；a(chǎn)的產(chǎn)品相比是具有特殊性，但同時也存在共性，因此可依據(jù)同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品性能的歷史數(shù)據(jù)和性能要求，驗證定制平臺的可靠性和模型的準(zhǔn)確性，盡可能減小產(chǎn)品使用風(fēng)險。

第三，對于臨床評價，設(shè)計定型的標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械可通過大樣本量的臨床實驗來實現(xiàn)，而定制式醫(yī)療器械因其產(chǎn)品各異且用量小，若通過臨床實驗的方式實現(xiàn)臨床評價可能會受到樣本量的制約，從而影響臨床實驗方案的設(shè)計，使得臨床結(jié)果具有不確定性。由于產(chǎn)品的各異性，利用已上市產(chǎn)品的數(shù)據(jù)和參考文獻(xiàn)來評價定制式產(chǎn)品的臨床性能也有一定行的局限性。因此，可考慮通過風(fēng)險分類的方式實現(xiàn)臨床評價，譬如對于風(fēng)險較低的產(chǎn)品，可考慮通過臨床前研究（體外性能測試、動物試驗等）數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、倫理委員會的風(fēng)險受益評估以及同類產(chǎn)品使用后的不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)等方面降低臨床使用風(fēng)險。對于風(fēng)險較高的產(chǎn)品，除對定制要素進(jìn)行風(fēng)險評估以外，還要考慮整體風(fēng)險，可能還需要進(jìn)行臨床實驗。

[1]U.S.Food and Drug Administration.Custom device exemptionguidance for industry and food and drug administrationstaff[R/OL].http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf.

[2]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號)[Z].[ 2014-07-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103756.html.

[3]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》(國務(wù)院令第650號)[Z].[ 2014-03-07].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0784/97814.html.

[4]《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第7號)[Z].[ 2014-07-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103759.html.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告(2014年第64號)[Z].[ 2014-12-29].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/111642.html.

Introduction and Considerations of the US FDA Guidance about Technical Considerations for Additive Manufactured Device

ZHANG Shi-qing MIN Yue SUN Jia-yi LIU Bin＊Center for Medical Device Evaluation.CFDA(Beijing 100081)

Because of its various and obvious advantages, customized medical devices has become one of the focuses of the medical industry, mostly of them depend on additive manufacturing. However, compared with the standard industrialized medical devices, its safety and effectiveness evaluation is not yet mature enough.This article briefly describes the US FDA guidance about Technical Considerations for Additive Manufactured Device, and it also provides a few suggestions to the interested parties, such as quality system and process control, clinical evaluation, etc. with the intention of provide reference and information.

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1006-6586(2017)19-0001-02

R319

A

2017-09-13

張世慶，博士，副研究員；劉斌，通訊作者，研究員。

國家重點研發(fā)計劃課題：基于增材制造的個性化植入假體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范及數(shù)字測評研究（項目編號：2016YFB1101105）。