線性-樹枝狀兩親聚合物及其膠束的制備和聚集行為

惠志倩, 郭 睿, 龔飛榮, 戎宗明

(1.華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院, 上海 200237; 2.巴斯夫上海涂料有限公司, 上海 201108;3.華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院, 上海 200237)

線性-樹枝狀兩親聚合物及其膠束的制備和聚集行為

惠志倩1, 郭 睿2, 龔飛榮3, 戎宗明1

(1.華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院, 上海 200237; 2.巴斯夫上海涂料有限公司, 上海 201108;3.華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院, 上海 200237)

以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為原料,制備大分子引發(fā)劑mPEG-Gn-OH2n(n=1,2,3,4),以異辛酸亞錫為催化劑,引發(fā)L-丙交酯開環(huán)聚合,通過控制丙交酯和大分子引發(fā)劑的投料比,合成1～4代線性-樹枝狀兩親聚合物?；诰酆衔镒越M裝特性,通過透析法制備聚合物膠束，采用核磁氫譜、滲透凝膠色譜對(duì)聚合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,使用動(dòng)態(tài)激光光散射技術(shù)、電子掃描顯微鏡和透射電鏡對(duì)其聚集體進(jìn)行觀測。研究表明,膠束流體力學(xué)直徑主要受代數(shù)影響,并隨PEG鏈段增加而增大,膠束粒徑為200～300 nm。膠束形狀反映聚合物分子中親水、親油比,當(dāng)聚合物分子中親水鏈段EO體積分?jǐn)?shù)φEO<0.35時(shí),線性-樹枝狀兩親聚合物才能形成空心膠束。

聚乙二醇單甲醚; 聚乳酸; 線性-樹枝狀聚合物; 自組裝; 膠束

脂肪族聚酯如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)大都具有生物相容性、無免疫原性和良好的生物降解性能,從而一直被科研人員應(yīng)用于制藥和組織工程領(lǐng)域,尤其是藥物載體方向更為熱門[1-5]。其中L-聚乳酸(PLLA)卻因其易結(jié)晶性、強(qiáng)疏水性和無法控制降解速度等難以克服的缺點(diǎn)[6],在某種程度上阻礙了其在生物工程領(lǐng)域研究的進(jìn)程,而聚乙二醇作為一種具有極低細(xì)胞毒性、無免疫原性和極易降解等特點(diǎn)的親水性材料得到廣泛的應(yīng)用[7-9]。把兩者完美組合成一種既能提升親水性能又能兼具生物化學(xué)性能的聚合物成為了研究熱點(diǎn),現(xiàn)在線性兩嵌段、三嵌段等結(jié)構(gòu)多樣化的兩親性聚乙二醇-聚乳酸聚合物被大量地研發(fā)出來[10-11],其形成囊泡、棒狀或蠕蟲狀等膠束形態(tài)的規(guī)律也被探討[12-13],其在藥物載體和緩釋、生物材料和分子模板等領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景[14-15]。線性-樹枝狀兩親聚合物作為一種新興的具有規(guī)整結(jié)構(gòu)的兩親聚合物,在水溶液中展示出特有的自組裝性能。目前被研究較多的線性-樹枝狀聚合物主要有線性-樹枝狀兩嵌段[16-19]和樹枝狀-線性-樹枝狀三嵌段聚合物2種[20-23],同時(shí)也有其自組裝和應(yīng)用的研究報(bào)道[24-25]。

本課題組曾合成含有生物可降解的聚乙二醇和聚乳酸的啞鈴型三嵌段兩親聚合物[26-27],在選擇性溶劑對(duì)中可自組裝形成規(guī)整的平均粒徑在200～500 nm的空心膠束[24],也可制備得到載藥量達(dá)40%的緩釋載藥微球[28-29]。在水溶液中,此聚合物所形成的膠束在一定的條件下會(huì)進(jìn)一步自組裝形成宏觀可見的管狀或片狀的組合體[30],這種現(xiàn)象對(duì)其作為藥物載體是極其不利的。本文合成線性-樹枝狀兩嵌段兩親聚合物,考察聚合物分子結(jié)構(gòu)(代數(shù)、親水段mPEG和疏水段PLLA長度)對(duì)其聚集行為、膠束形貌和穩(wěn)定性的影響,發(fā)現(xiàn)改變結(jié)構(gòu)后,可形成粒徑更小、更為穩(wěn)定的納米膠束,這為此類聚合物在藥物載體和生物材料方面的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

聚乙二醇單甲醚(mPEG),數(shù)均分子量分別為5 000 g/mol 和10 000 g/mol,純度為99%；異辛酸亞錫,化學(xué)純；丙交酯(LA),生化級(jí),購自Sigma公司;2,2-二羥基丙酸酐(bis-MPA),純度98%,陽離子交換樹脂Dowex:H+型,100～200目(75～150 μm),購自百靈威化學(xué)試劑有限公司;2,2-二甲氧基丙烷(DMPA),純度為99.9%；正己烷,分析純,購自國藥集團(tuán)試劑有限公司;4-二甲氨基吡啶(DMAP),純度為98%,購自上海延長生化科技有限公司;無水硫酸鎂,分析純,購自上海亞通精細(xì)化工廠;對(duì)甲苯磺酸,分析純,購自上海凌峰化學(xué)試劑有限公司;四氫呋喃(THF),純度為99%,購自上?；瘜W(xué)試劑有限公司;丙酮,分析純,購自上海阿拉丁化學(xué)試劑有限公司;甲醇,化學(xué)純,購自上海振興化工一廠;二氯甲烷(CH2Cl2),分析純,購自上海梯希愛化學(xué)試劑有限公司。

核磁共振波譜儀(1H-NMR,德國Bruker Avance 400);凝膠滲透色譜儀(GPC,美國Waters 1515);激光動(dòng)態(tài)光散射儀(DLS,英國Malvern Zetasizer Nano );掃描電子顯微鏡(SEM,日本Hitachi S-3400);透射電子顯微鏡(TEM,日本電子JEM-1400)。

1.2 線性-樹枝狀兩親聚合物的合成

以mPEG為起始劑,按文獻(xiàn)[26-27]描述的方法,先通過酸酐對(duì)羥基的保護(hù)和以Dowex H+樹脂脫保護(hù)過程來實(shí)現(xiàn)不同代數(shù)的中間產(chǎn)物mPEG-Gn-OH2n(n=1,2,3,4)合成,產(chǎn)率為69%,合成路線見圖1。將制得的中間產(chǎn)物分別置于反應(yīng)瓶中抽真空后,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下與丙交酯反應(yīng),然后經(jīng)無水冰乙醚沉淀,得到的產(chǎn)物置于真空干燥箱中,經(jīng)干燥制得線性-樹枝狀兩親聚合物,合成路線見圖2。

1.3 膠束的制備

稱取5 mg兩親聚合物溶解于10 mL四氫呋喃中,待完全溶解后轉(zhuǎn)移至透析袋(Viskase?,7 000 Du)內(nèi),然后放入37 ℃恒溫去離子水中,低速攪拌,每2 h 更換去離子水,透析24 h得到相應(yīng)聚合物膠束溶液。

1.4 聚合物的表征

采用核磁共振氫譜(1H-NMR)進(jìn)行表征,TMS做內(nèi)標(biāo),氘代氯仿為溶劑;凝膠滲透色譜(GPC)的表征:四氫呋喃做流動(dòng)相,柱溫35 ℃。

1.5 膠束的表征

采用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)測定膠束平均粒徑和分散系數(shù)(PDI);采用掃描電子顯微鏡(SEM)和透射電子顯微鏡(TEM)觀察微球形貌。

2 結(jié)果與討論

2.1 1～4代線性-樹枝狀聚乙二醇單甲醚大分子的合成與表征

由圖1的合成方法,制得mPEG(5 000)-Gn-OH2n(n=1,2,3,4)和mPEG(10 000)-Gn-OH2n(n=1,3),采用1H-NMR進(jìn)行表征。以1代線性-樹枝狀聚乙二醇單甲醚大分子為例,其核磁氫譜如圖3所示。圖3(a)為mPEG(10 000)-G1譜圖,其中的δ為3.64 (-CH2CH2O-)和δ為3.37(CH3O-)是歸屬于PEG部分的質(zhì)子信號(hào)峰;δ為1.38(-CH3)、1.43(-CH3)和δ為1.13(-CH3)是歸屬于酸酐部分的質(zhì)子信號(hào)峰;圖3(b)所示為mPEG(10 000)-G1-OH2,譜圖中δ為1.38(-CH3)和δ為1.43(-CH3)位置的甲基峰消失,說明分別成功合成得到mPEG(10 000)-G1和mPEG(10 000)-G1-OH2。

圖1 mPEG-Gn-OH2n (n=1,2,3,4)的合成示意圖Fig.1 Synthetic scheme of mPEG-Gn-OH2n (n=1,2,3,4)

圖2 線性-樹枝狀兩親聚合物mPEG-G4-PLLA16的合成示意圖Fig.2 Synthetic scheme of linear-dendritic amphiphilic polymers mPEG-G4-PLLA16

圖3 mPEG(10 000)-G1(a)和mPEG(10 000)- G1-OH2(b)的核磁氫譜Fig.3 1H-NMR spectra of mPEG(10 000)-G1 (a) and mPEG(10 000)-G1-OH2(b)

2.2 1～4代線性-樹枝狀兩親聚合物的合成與表征

分別以mPEG(5 000)-Gn-OH2n(n=1,2,3,4)

和mPEG(10 000)-Gn-OH2n(n=1,3)為引發(fā)劑,通過控制投料比,合成不同代數(shù)和不同PLLA鏈段的兩親聚合物。以mPEG(10 000)-G1-PLLA(5 000)2為例,圖4(a)所示為其核磁氫譜(1H-NMR)及特征峰,在δ3.65處為PEG上的-CH2CH2O-的質(zhì)子峰,δ為5.25和1.58處為PLLA嵌段中的-CH(CH3)-次甲基和甲基的質(zhì)子峰,mPEG的端基為-OCH3,圖中*處為溶劑氘代氯仿中雜質(zhì)水的質(zhì)子峰。圖4(b)所示為其凝膠滲透色譜(GPC)圖,圖中顯示為單峰且較為對(duì)稱,說明結(jié)構(gòu)和分子量分布較為單一。

表1所示為實(shí)驗(yàn)所制備的11個(gè)線性-樹枝狀兩親聚合物的核磁氫譜和凝膠滲透色譜的表征結(jié)果。表中[LA]0/[OH]0是開環(huán)聚合的LA單體個(gè)數(shù)與引發(fā)劑末端羥基個(gè)數(shù)的比值,RE是核磁光譜儀測定的數(shù)均分子量與按投料比計(jì)算的理論值的相對(duì)誤差。數(shù)均分子量的實(shí)驗(yàn)值與理論值Mn的關(guān)系為Mn,NMR=0.989Mn,相關(guān)系數(shù)R為0.994 0,表明合成的聚合物結(jié)構(gòu)與所設(shè)計(jì)的相一致,同時(shí)也可得到分子量測定方法和計(jì)算方程。

圖4 mPEG(10 000)-G1-PLLA(5 000)2的核磁氫譜(a)和凝膠色譜圖(b)Fig.4 1H-NMR spectra (a) and GPC traces (b) of mPEG(10 000)-G1-PLLA(5 000)2

2.3 溶液聚集行為研究

采用動(dòng)態(tài)光散射法(DLS)測定了線性-樹枝狀兩親聚合物所形成膠束的平均粒徑及分布系數(shù)(PDI),以mPEG(5 000)-Gn-PLLA(2 500)2n為例,圖5示出了其粒徑分布圖。所有聚合物膠束的平均粒徑及其分布系數(shù)列于表2。從表2可知,當(dāng)mPEG和PLLA鏈長一定,隨代數(shù)的增長,所形成的膠束平均粒徑隨著代數(shù)的增加而增大,且PDI值減小;當(dāng)mPEG鏈長和代數(shù)相同時(shí),膠束平均粒徑隨PLLA鏈長的增加而增大,同樣PDI值減小;而當(dāng)代數(shù)和PLLA鏈長相同時(shí),膠束平均粒徑隨mPEG的鏈長增加同樣增大,且增大的幅度較大,PDI值也增大。

圖6示出了表1所列線性-樹枝狀兩親聚合物所制備的膠束的SEM測定結(jié)果。從圖中可得,對(duì)于分子中PLLA含量相對(duì)較少的mPEG(5 000)-G1-PLLA(5 000)2、mPEG(5 000)-G1-PLLA(2 500 )2、mPEG(5 000)-G2-PLLA(2 500)4和mPEG(10 000)-G1-PLLA(5 000)2,均顯示為不規(guī)則的聚集體;而其他的則為球形,且隨著代數(shù)和PLLA鏈長的增加,膠束的粒徑分布變窄,膠束形態(tài)越規(guī)整、均一。

表1 mPEG-Gn-PLLA2n(n=1,2,3,4)的表征結(jié)果Table 1 Characterization results of polymers mPEG-Gn-PLLA2n(n=1,2,3,4)

a—Calculated from the feed ratio;b—Calculated from the1H-NMR;Mn=M(PEG)+(2n-1)×115+N(PLLA)×72+2n×17;M(PEG) is the molecular weights of the macromonomermPEG,N(PLLA) is the degree of polymerization of block PLLA;115,72 and 17 are the molecular weights of the dendritic polyester,segment of PLLA and hydroxyl groups;c—Obtained from GPC based on the PS calibration

圖5 部分線性樹枝狀聚合物的動(dòng)態(tài)光散射測定數(shù)據(jù)及分布Fig.5 Hydrodynamic diameter and distributions of linear-dendritic amphiphilic polymers表2 線性樹枝狀兩親聚合物的平均粒徑及分布Table 2 Mean size and PDI of linear-dendritic amphiphilic polymers using DLS

PolymerMnMmPEG∶MnMeansize/nmPDImPEG(5000)-G1-PLLA(2500)21.01×1040.495155.00.345mPEG(5000)-G2-PLLA(2500)41.53×1040.327163.40.265mPEG(5000)-G3-PLLA(2500)82.58×1040.194200.10.157mPEG(5000)-G4-PLLA(2500)164.67×1040.107213.30.104mPEG(5000)-G1-PLLA(5000)21.51×1040.331160.70.251mPEG(5000)-G2-PLLA(5000)42.53×1040.198191.60.177mPEG(5000)-G3-PLLA(5000)84.58×1040.109204.80.102mPEG(5000)-G4-PLLA(5000)168.67×1040.058221.90.054mPEG(10000)-G1-PLLA(5000)22.01×1040.498229.40.263mPEG(10000)-G3-PLLA(5000)85.08×1040.197295.00.228mPEG(5000)-G2-PLLA(10000)44.53×1040.110240.70.234

圖6 線性-樹枝狀兩親聚合物自組裝聚集體的SEM圖

Fig.6 SEM images of the aggregates self-assembled by linear-dendritic amphiphilic polymers

在SEM圖中可觀察到有部分膠束出現(xiàn)凹陷,由此可判斷膠束內(nèi)部存在空腔,為具有中空結(jié)構(gòu)的膠束。這是由于膠束干粉在掃描電鏡觀察前,需要在真空條件下噴金,完成噴金操作后,再恢復(fù)到常壓時(shí),由于膠束內(nèi)外壓力差,使膠束壁出現(xiàn)趨向于中心的凹陷而對(duì)膠束結(jié)構(gòu)造成了一定的損傷[31]。圖7所示為mPEG(10 000)-G3-PLLA(5 000)8和mPEG(5 000)-G2-PLLA(10 000)4的TEM表征結(jié)果,顯示其為空心的球形膠束,與膠束粒徑相比,壁厚是較薄的。

圖7 自組裝聚集體TEM圖Fig.7 TEM image of the aggregates self-assembled

兩親聚合物在水中的聚集形態(tài)取決于其分子結(jié)構(gòu)和形狀。Ahemed和Discher[12-13]在總結(jié)兩嵌段線性PEG-PLA聚合物于水中所形成的聚集體形態(tài)時(shí),認(rèn)為其與聚合物分子中親水鏈段EO的體積分?jǐn)?shù)(φEO)有關(guān),當(dāng)φEO<0.2時(shí)為固體顆粒; 當(dāng)0.2 <φEO<0.42時(shí)為囊泡,而當(dāng)φEO>0.5時(shí)才能形成球形膠束。但本文合成的線性-樹枝狀兩親聚合物以透析法制備所得的膠束卻與上述結(jié)論不同,只有當(dāng)φEO<0.35時(shí)才可形成內(nèi)部空心的球形膠束,且φEO值越小,所形成的球形膠束越規(guī)整均一;若φEO>0.35,則不能形成規(guī)整的球形膠束,其在水中形成的是(棒狀)小型膠束,旋轉(zhuǎn)半徑雖小,但分散度較大;當(dāng)形成干粉時(shí)則團(tuán)聚成圖中的塊狀,如圖6(a)、(b)、(e)和(i)所示;在φEO≈0.35處,聚合物開始具有形成球形空心膠束的趨勢(見圖7(b))。

2.4 膠束穩(wěn)定性

作為藥物載體,兩親聚合物所形成的膠束或微球在水溶液中必須具有一定的穩(wěn)定性。將4個(gè)線性-樹枝狀兩親聚合物所形成的膠束在35 ℃的水浴中放置30 d或60 d后,膠束溶液仍保持清澈,沒有任何聚集體產(chǎn)生。表3給出了放置前后膠束的平均粒徑,除粒徑分布略有增寬外,放置一段時(shí)間后的膠束平均粒徑均有所減小,這是由于剛形成的膠束比較疏松,隨著自組裝時(shí)間的增加,膠束中的聚合物分子排列更加緊密,從而使得粒徑變小。

表3 膠束的穩(wěn)定性測定結(jié)果Table 3 Stability of microparticles using DLS

a—After 30 days;b—After 60 days

兩親性聚合物所形成的膠束可分成星狀膠束和平頭膠束兩類[32-33],星狀膠束在水溶液中是穩(wěn)定的,而平頭膠束則會(huì)進(jìn)一步自組裝而形成各種聚集體,如棒狀、管狀、片狀及大復(fù)合囊泡等復(fù)雜結(jié)構(gòu)。之前合成的樹枝狀-線性-樹枝狀三嵌段啞鈴型兩親聚合物所形成的膠束,由于親水的聚乙二醇鏈段的兩端都固定在膠束上,故其會(huì)曲折而緊貼在膠束表面,從而形成平頭膠束,在水溶液中可進(jìn)一步自組裝形成宏觀可見的管狀和片狀聚集體[30]。而由本文方法合成的線性-樹枝狀兩嵌段兩親聚合物所形成的膠束,因聚乙二醇鏈段的一端可在水中自由伸展而形成星狀膠束,使其在水溶液能穩(wěn)定保存。由測定結(jié)果可知,分子中聚乙二醇鏈段越長,形成的膠束越穩(wěn)定。

2.5 線性-樹枝狀兩親聚合物自組裝機(jī)理探討

本文方法合成的線性-樹枝狀兩親聚合物分子,其在選擇性溶劑對(duì)中的自組裝過程示意圖如圖8所示。

圖8 線性-樹枝狀兩親聚合物在選擇性溶劑中 自組裝機(jī)理示意圖Fig.8 Schematic drawing of self-assembled of linerdendritic amphiphilic polymers in the solvent of THF/H2O

親油、剛性且易結(jié)晶的PLA鏈段容易聚集形成剛性的柱體。假定柱體的長度為L,柱體的粗細(xì)或直徑為W,而親水的柔性PEG鏈段則可在溶劑THF和H2O中舒展,其伸展的有效長度為H。當(dāng)φEO>0.35時(shí),分子可經(jīng)圖8(a)中的過程(1)自組裝形成棒狀的小型膠束;而φEO<0.35時(shí),則可經(jīng)自組裝過程(2)形成球形空心膠束(圖8(b))。柱體的長度L與PLA的鏈段長度有關(guān),L決定了球壁厚度;而柱體的粗細(xì)W與樹枝狀末端PLLA鏈段的多少有關(guān),即與代數(shù)Gn相關(guān)。當(dāng)代數(shù)越高,W就越大,剛性柱體排列也越趨于平行,使得空心球的直徑也越大。PEG鏈段長度與H相對(duì)應(yīng),決定了其在水溶液中的穩(wěn)定性。

3 結(jié) 論

以mPEG為大分子引發(fā)劑,由L-丙交酯(L-lactide)開環(huán)聚合,得到了11種不同代數(shù)和鏈段長度的線性-樹枝狀兩親聚合物。在THF/H2O溶劑中以透析法制備膠束時(shí),當(dāng)聚合物分子中親水鏈段EO的體積分?jǐn)?shù)φEO<0.35才能形成內(nèi)部空心的球形膠束,膠束的大小與代數(shù)和PLA鏈段長度成正比;而PEG鏈段的長度將影響膠束在水中的流體力學(xué)半徑和穩(wěn)定性。因此,本文方法合成的線性-樹枝狀兩親聚合物與啞鈴型相比,形成的空心膠束粒徑更小且更為穩(wěn)定,在載藥領(lǐng)域具有更好的應(yīng)用前景。

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Preparation and Aggregation Behavior of Linear-Dendritic Amphiphilic Polymer and Micelles

HUI Zhi-qian1, GUO Rui2, GONG Fei-rong3, RONG Zong-ming1

(1.School of Chemistry and Molecular Engineering, East China University of Science and Technology,Shanghai 200237, China; 2.BASF Shanghai Coatings Co. Ltd, Shanghai 201108, China;3.School of Materials Science and Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237,China)

ThemPEG-Gn-OH2n(n=1,2,3,4) was prepared as a macroinitiator through iterative process with the methoxy poly(ethylene glycol) as reactant and then they were used in the ring-opening polymerization ofL-lactide (LA) with the catalyst stannous octoate (Sn(Oct)2) .By controlling the feed ratio of LA and macroinitiator,one to four generations of linear-dendritic amphiphilic polymers could be obtained.Then,polymer micelles were self-assembled by dialysis method.The structure of polymers were characterized by1H-NMR and GPC,and the aggregations were observed by DLS,SEM and TEM.The results show that the hydrodynamic diameter of micelles are highly influenced by the generations and increased gradually with the increase of the poly (ethylene oxide) (PEO) chains.The size of micelles is verified about 200 to 300 nm.Generally,the shape of micelles is a feature of the hydrophilic-hydrophobic ratio,and the hollow spherical micelles will be formed only when the volume fraction of EO block (φEO) is less than 0.35.

methoxy poly(ethylene glycol); poly(L-lactide); liner-dendritic polymer; self-assembly; micelles

1006-3080(2016)06-0800-08

10.14135/j.cnki.1006-3080.2016.06.009

2016-04-13

惠志倩(1990-),女,河南南陽人,碩士生,研究方向?yàn)榻缑媾c膠體化學(xué)。

龔飛榮,E-mail:gongfeirong@ecust.edu.cn

O631

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