乳腺腺樣囊性癌臨床病理分析

周 玨，汪春年，陳 潔，王少敏

(寧波市臨床病理診斷中心，浙江 寧波 315000)

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乳腺腺樣囊性癌臨床病理分析

周 玨，汪春年，陳 潔，王少敏

(寧波市臨床病理診斷中心，浙江 寧波 315000)

目的 探討乳腺腺樣囊性癌(ACC)的病理診斷、免疫表型及臨床預(yù)后。方法 復(fù)習(xí)6例乳腺腺樣囊性癌的臨床病理資料，采用免疫組織化學(xué)SP法進(jìn)行免疫表型檢測(cè)并進(jìn)行分析，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行隨訪。結(jié)果 6例均為女性，中位年齡58歲，左乳2例，右乳4例，最常見臨床表現(xiàn)為單側(cè)乳腺腫塊，影像學(xué)無特征性改變，大體境界清楚，也可呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，鏡下病理形態(tài)學(xué)多樣，腫瘤成分包括腺上皮細(xì)胞(腺腔細(xì)胞)和肌上皮細(xì)胞(基底細(xì)胞)構(gòu)成，免疫組化表型腺腔細(xì)胞表達(dá)CK7、E-Cadherin 、CK5/6、CD117，基底細(xì)胞表達(dá)P63、SMA、s-100， 6例均獲隨訪資料，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)論 乳腺腺樣囊性癌是一類少見類型的乳腺癌，有獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)特征及免疫表型，預(yù)后較好。

乳腺；腺樣囊性癌；免疫表型；病理形態(tài)；預(yù)后

腺樣囊性癌多發(fā)生于涎腺，發(fā)生于乳腺十分罕見，僅占乳腺癌的0.1%[1]，其預(yù)后較其他類型乳腺癌好，屬于低度惡性腫瘤，其臨床特征及組織病理學(xué)均有一定特征性，但因其非常少見，病理誤診率較高，故診斷必須采用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)與其他類型的乳腺癌加以鑒別。本研究收集中心2012-2015年間病例6例進(jìn)行了回顧性臨床病理觀察分析，包括免疫組化特征、診斷依據(jù)、治療及預(yù)后因素分析，并結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)，與大家共同探討學(xué)習(xí)。

1資料與方法

1.1資料

收集寧波市臨床病理診斷中心2011年7月至2015年5月4年間6例乳腺腺樣囊性癌病例，均為女性，年齡38～78(58±10)歲，中位年齡54歲。左側(cè)2例，右側(cè)4例，臨床癥狀發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊就診5例，乳腺腫痛1例，術(shù)前1例行粗針穿刺活檢，術(shù)中5例行冰凍檢查。

1.2方法

手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定液固定，常規(guī)石蠟包埋，4μm切片，HE染色。復(fù)診6例所有病理切片，免疫組化采用Envision二步法，VETANA機(jī)染，選用的抗體為CK7、CK5/6、HER-2、CD34、s-100、ER、PR、E-Cadherin、CD117、P63、SMA、Ki-67(各抗體均按要求稀釋濃度比例)。所選試劑購(gòu)自于羅氏公司(ER、PR、HER-2)及福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司(CD117、CK5/6、SMA、s-100、Ki-67)北京中杉生物技術(shù)開發(fā)有限公司(CK7、E-Cadherin、CD34、P63)，并嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行操作，染色結(jié)果判斷：細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜、細(xì)胞核等出現(xiàn)棕黃色反應(yīng)為陽性，HER-2染色結(jié)果參照《乳腺癌HER-2檢測(cè)指南》標(biāo)準(zhǔn)及方法進(jìn)行判讀，Ki-67按陽性細(xì)胞的百分比計(jì)數(shù)。

2結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)及治療

6例患者均為女性，年齡38～78(58±10)歲，<58歲4例(66.7%)，>58歲2例(33.3%)，左側(cè)2例，右側(cè)4例，病程3 ～18個(gè)月不等，發(fā)現(xiàn)單側(cè)乳腺腫塊是最常見的臨床癥狀，2例出現(xiàn)乳腺腫痛。影像學(xué)檢查B超提示乳腺腫塊5例，乳腺不規(guī)則致密結(jié)節(jié)影1例。治療：6例中3例行乳腺癌改良根治術(shù)，2例行保乳手術(shù)，1例行乳腺單純切除術(shù)+術(shù)后放療； 6例均獲隨訪資料，隨訪5～24個(gè)月，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；共清掃腋窩淋巴結(jié)62枚，均未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2病理改變

6例均為手術(shù)切除標(biāo)本，除 1例術(shù)前行穿刺活檢組織外，5例均行冰凍檢查。腫塊大小從1.2×1.0×0.8cm3，到5×4×2.5cm3不等，肉眼觀均為實(shí)性腫塊，切面灰白、質(zhì)地中等；大體標(biāo)本2例界不清呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，其余4例界清無包膜。1例穿刺活檢診斷為浸潤(rùn)性癌，冰凍檢查3例診斷為浸潤(rùn)性癌，2例則給出傾向性診斷意見，1例傾向腺樣囊性癌，1例傾向浸潤(rùn)性篩狀癌。常規(guī)診斷按Ro等[2]的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，管狀型和篩狀型不伴有實(shí)性成分的為Ⅰ級(jí)，伴有實(shí)性成分≤30%者為Ⅱ級(jí)，>30%為實(shí)性成分者為Ⅲ級(jí)。6例中4例為篩狀型(見圖1)、1例為管狀型、1例為實(shí)體型(見圖2)；2例為Ⅰ級(jí)，3例為Ⅱ級(jí)，1例為Ⅲ級(jí)，2例可見神經(jīng)侵犯。

2.3免疫組化

腺樣囊性癌的2類腫瘤細(xì)胞各自表達(dá)不同的免疫組化標(biāo)記，腺上皮細(xì)胞均表達(dá)CK7(見圖3)、CK5/6、CD117，肌上皮細(xì)胞表達(dá)P63(見圖4)、SMA、s-100，6例中僅1例弱表達(dá)ER，其余5例ER、PR、HER-2均為陰性，Ki-67指數(shù)5%～30%不等，其中<10%陽性表達(dá)者4例，1例20%陽性表達(dá)，1例30%陽性表達(dá)。

Table1CribriformstructrueofACCTable2SolidstructureofACCTable3CK7positiveinglandularep?ithelialcellsTable4P63positiveinmyoepithelialcells

3討論

3.1臨床特征

腺樣囊性癌(ACC)是唾液性源性腫瘤中較為常見的組織學(xué)類型，但發(fā)生于乳腺的腺樣囊性癌較為罕見。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，為生長(zhǎng)緩慢的乳腺實(shí)性結(jié)節(jié)，晚期如腫塊侵犯神經(jīng)可出現(xiàn)疼痛感，少有乳頭溢液癥狀。絕大部分為女性患者，發(fā)病年齡多見于50～60歲之間，雙側(cè)乳腺發(fā)病幾率相等[3]，約一半的腫塊位于乳暈下或乳暈周圍，腫塊質(zhì)地較一般的乳腺腫瘤軟，界限相對(duì)清楚，也有明顯呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式的腫塊，一般以中晚期腫瘤常見，其影像學(xué)缺乏特征性改變，與其他類型惡性腫瘤較難鑒別，BI-RADS評(píng)估多為4，早期界限較清楚的腫塊還易與纖維腺瘤的影像學(xué)改變相混淆[4-5]。

3.2病理特征

大體切面常呈實(shí)性，灰白灰紅或褐色，可有微囊形成，形態(tài)學(xué)與唾液腺腫瘤相似，由腺上皮細(xì)胞(腺腔細(xì)胞)和肌上皮細(xì)胞(基底細(xì)胞)構(gòu)成，腺上皮位于小管結(jié)構(gòu)內(nèi)層或均勻分布于篩狀結(jié)構(gòu)中，常含有嗜酸性胞質(zhì)，核圓形，偶見小核仁。肌上皮細(xì)胞邊界不清，呈短梭形或多角形，胞質(zhì)嗜雙色或透亮，位于腫瘤團(tuán)巢周邊和圍繞假腺腔分布。Tavassoli等[6]在14%的病例中發(fā)現(xiàn)有第三種細(xì)胞，第三種細(xì)胞由皮脂成分構(gòu)成，本組病例中未見明確的第三種細(xì)胞。其鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多樣，包括梁-管狀結(jié)構(gòu)、篩狀結(jié)構(gòu)以及實(shí)性結(jié)構(gòu)，其中以篩狀結(jié)構(gòu)最為多見，鏡下由形態(tài)單一的細(xì)胞巢或條索環(huán)繞囊樣腔隙，腔隙內(nèi)充滿嗜堿性AB染色陽性粘液樣物質(zhì)或均質(zhì)嗜酸性PAS染色陽性基膜樣物質(zhì)，大多數(shù)腔隙為假性腺腔，呈圓形或卵圓形，腺腔大小不一，也有小的真性腺腔形成，內(nèi)含嗜伊紅分泌物。腫瘤組織周圍間質(zhì)有時(shí)可見較為明顯的玻璃樣變性；梁-管狀結(jié)構(gòu)中組成細(xì)胞與篩狀結(jié)構(gòu)相似，腫瘤細(xì)胞圍繞小的囊樣腔隙，更易見到假性腺腔與膠原化間質(zhì)相通的現(xiàn)象，真性腺腔也更明顯，有時(shí)膠原化間質(zhì)可將小管壓成小梁狀。實(shí)性結(jié)構(gòu)較為少見，可表現(xiàn)為地圖狀或島狀，腫瘤細(xì)胞的形態(tài)與篩狀型或管狀型相似，但細(xì)胞異型性更大，核分裂像也較多，也更容易出現(xiàn)腫瘤壞死成分。以上多種結(jié)構(gòu)經(jīng)?；旌洗嬖?，其分級(jí)方式Ro等[2]根據(jù)腫瘤中實(shí)性成分所占比例進(jìn)行分級(jí)，管狀型和篩狀型不伴有實(shí)性成分的為Ⅰ級(jí)，實(shí)性成分≤30%者為Ⅱ級(jí)，實(shí)性成分>30%為為Ⅲ級(jí)。Ⅰ級(jí)腺樣囊性癌(無實(shí)性區(qū)域)預(yù)后較好，而實(shí)性型則預(yù)后較差。也有文獻(xiàn)認(rèn)為組織學(xué)分級(jí)可能與預(yù)后不一致[7]。而基于腫瘤基因表達(dá)譜進(jìn)行的乳腺癌分子分型及免疫組化分型將腺樣囊性癌歸為基底樣亞型，但其預(yù)后與其他基底樣型腫瘤有明顯不同，預(yù)后好于其他類型如髓樣癌、化生性癌等基底樣腫瘤，5年和10年生存率分別為95.5%和93.5%，局部復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均少見[8]，故正確診斷該類腫瘤臨床意義十分明顯，能有效避免對(duì)患者的過度治療。

3.3腫瘤標(biāo)記物表達(dá)

腺樣囊性癌常與腺肌上皮瘤、微腺體腺病、低級(jí)別汗腺癌伴隨存在，說明這些上皮-肌上皮來源的腫瘤互相之間有一定關(guān)聯(lián)，本組病例并未觀察到上述伴隨改變，可能是入組病例過少原因，Acs等報(bào)道17例微腺體腺病與腺樣囊性癌共存，也就是說腺樣囊性癌發(fā)生在不典型微腺體腺病的背景下，提示其可能在微腺體腺病的基礎(chǔ)上發(fā)生，因此對(duì)微腺體腺病尤其是不典型微腺體腺病應(yīng)加強(qiáng)隨訪。免疫組化表型腺腔細(xì)胞表達(dá)CK7、E-Cadherin 、CK5/6、CD117，基底細(xì)胞表達(dá)P63、SMA、s-100，有關(guān)腺樣囊性癌的激素受體報(bào)道不一，大部分文獻(xiàn)提示腫瘤組織ER、PR、HER-2均為陰性表達(dá)，亦有少數(shù)ER陽性病例，Arpino等(2002年)對(duì)28例腺樣囊性癌病例進(jìn)行ER及PR免疫結(jié)果分析顯示，46%ER陽性，本組病例6例中有1例弱陽性表達(dá)ER；Ki-67表達(dá)5-30%不等，Kleer等(1998年)研究顯示高核級(jí)腺樣囊性癌的Ki-67增值指數(shù)更高，但與預(yù)后無明確相關(guān)性。關(guān)于腫瘤組織對(duì)CD117的表達(dá)情況，大部分腫瘤陽性表達(dá)CD117，在實(shí)性型中常為強(qiáng)陽性，而在管狀型及篩狀型陽性表達(dá)相對(duì)較弱或缺如，可用于腺樣囊性癌的診斷及鑒別診斷。

3.4鑒別診斷

乳腺腺樣囊性癌主要與膠原小球病及乳腺浸潤(rùn)性篩狀癌鑒別，前者形態(tài)學(xué)主要表現(xiàn)為圓形、無細(xì)胞、嗜酸性無定形物質(zhì)充斥于小葉腺泡和小導(dǎo)管腔內(nèi)，該物質(zhì)可以用Ⅳ型膠原抗體識(shí)別，膠原小球病常與其他病變合并存在，如硬化性乳腺病等。后者腫瘤的浸潤(rùn)成分具有明顯的篩狀結(jié)構(gòu)，腺樣囊性癌常含雙層上皮結(jié)構(gòu)，而浸潤(rùn)性篩狀癌中肌上皮消失；此外，浸潤(rùn)性篩狀癌ER、PR常為陽性，而腺樣囊性癌多為陰性，浸潤(rùn)性篩狀癌常與小管癌合并存在。

3.5分子生物學(xué)研究

近年來分子生物學(xué)方面研究亦取得一定進(jìn)展，Persson等(2009年)觀察涎腺、乳腺、淚腺等不同部位發(fā)生的ACC，發(fā)現(xiàn)都具有相同的染色體異位(t6；9)，該異位導(dǎo)致了MYB和NFIB融合性基因的產(chǎn)生，檢測(cè)該基因的存在有助于其與其他形態(tài)類似腫瘤的鑒別，并可能為進(jìn)展期的ACC提供新的治療途徑。

3.6臨床治療

乳腺腺樣囊性癌發(fā)病少見，難以實(shí)施前瞻性試驗(yàn)比較不同的治療[9]，故目前尚未標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，鑒于其良好的預(yù)后，目前主張對(duì)乳腺腺樣囊性癌進(jìn)行保乳手術(shù)或乳腺單純切除輔以放射治療[10]。Kulkarni等[11]回顧性分析了美國(guó)癌癥中心1998至2008年間933例腺樣囊性癌資料，認(rèn)為腺樣囊性癌與非特殊類型浸潤(rùn)性乳腺癌相比較，具有分級(jí)低、激素受體陰性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見等特征，臨床治療更傾向于不進(jìn)行腋窩清掃、保留乳房以及不行術(shù)后化療和內(nèi)分泌治療的處理方法。乳腺腺樣囊性癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為肺轉(zhuǎn)移，肝、腎、骨轉(zhuǎn)移也有報(bào)道，但十分罕見[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道腺樣囊性癌患者在術(shù)后6～12年出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故該腫瘤仍需長(zhǎng)期隨訪。

3.7臨床預(yù)后發(fā)展

發(fā)生于乳腺的腺樣囊性癌與發(fā)生于涎腺的腺樣囊性癌在形態(tài)學(xué)及免疫表型特征中均有很多的相似處，但兩者的生物學(xué)行為卻有區(qū)別[13]，前者表現(xiàn)為較為惰性的臨床過程，很少發(fā)生淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，本組病例無一例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而后者則具有明顯的侵襲性。原因除了腫瘤微環(huán)境的相互作用不同導(dǎo)致同一形態(tài)腫瘤具有不同的侵襲性外，更重要的可能是MYB和NFIB融合性基因的產(chǎn)生決定了不同部位發(fā)生相同形態(tài)的腫瘤具有不同的演進(jìn)模式，其關(guān)鍵位點(diǎn)的研究成為揭示該腫瘤本質(zhì)的決定性因素。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：張冠軍]

Clinicopathological analysis of breast adenoid cystic carcinoma

ZHOU Jue, WANG Chun-nian, CHEN Jie, WANG Shao-min

(Clinical Pathology Diagnostic Center of Ningbo City, Zhejiang Ningbo 315000, China)

Objective To investigate pathological diagnosis, immune phenotype and clinical prognosis of breast adenoid cystic carcinoma (ACC). Methods Clinical and pathological data of six cases of breast ACC were reviewed. Immune phenotype was detected by immunohistochemical SP method and then analyzed. The patients were followed up. Results All cases were female and median age was 58 years old. Lesions of two cases were in left breast and lesions of four cases in right breast. The most common clinical manifestation was unilateral breast lumps with no characteristic radiographic changes. Border was obvious, and invasive growth could also be seen. Diverse pathological pattern could be seen with microscope. Components of tumor consisted of glandular epithelial cells (glandular cells) and myoepithelial cells (basal cells). Immunohistochemistry showed glandular cells expressed CK7, E-Cadherin, CK5/6, and CD117, while basal cell expressed P63, SMA, and s-100. Follow-up data of all 6 patients were acquired, and no recurrence or distant metastases happened. Conclusion Breast ACC is a rare type of breast cancer with unique histological pattern and immune phenotype. Its prognosis is good.

breast; adenoid cystic carcinoma (ACC); immune phenotype; pathological pattern; prognosis

2016-05-03

周 玨(1976-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事病理診斷及研究工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.12.037

R655.8

A

1673-5293(2016)12-1540-03