二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜癌的研究進(jìn)展

白 云 底建敏

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050051)

二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜癌的研究進(jìn)展

白 云 底建敏

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050051)

二甲雙胍；子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌(EC)已經(jīng)成為世界女性第6大好發(fā)腫瘤〔1〕。在西方國家，EC是最常見的婦科惡性腫瘤，約占女性腫瘤的6%〔2，3〕。EC患者中約80%診斷時處于Ⅰ期，通常通過全子宮切除術(shù)治療〔4〕。然而，由于肥胖、月經(jīng)不規(guī)律、慢性無排卵及多囊卵巢綜合征(PCOS)等因素導(dǎo)致EC在年輕女性中多發(fā)，發(fā)病年齡逐年下降。Amant等〔5〕數(shù)據(jù)表明約25%的EC患者為絕經(jīng)前女性，且有5%發(fā)生于40歲之前。子宮切除對于年輕未生育女性而言意味著完全喪失生育能力〔6〕，鑒于年輕女性的生育要求，保留生育功能的治療十分重要。與此同時，隨著EC患者的增多，治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(如盆腔外轉(zhuǎn)移)的患者也逐年增多。再次手術(shù)治療對于這部分患者并不適用，放化療的有效性有限且預(yù)后較差〔7〕。EC患者中有75%～85%為Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣腺癌，其多與內(nèi)膜長時間無孕激素拮抗的雌激素刺激有關(guān)〔8〕。孕激素治療Ⅰ型EC得到廣泛應(yīng)用，也有很多研究證實(shí)了孕激素治療的有效性〔9，10〕。然而近年，孕激素治療EC出現(xiàn)抵抗的現(xiàn)象多有報(bào)道且孕激素極少用于治療非雌激素依賴的Ⅱ型EC。Session等〔11〕報(bào)道了經(jīng)孕激素治療無效，孕激素抵抗患者，應(yīng)用胰島素增敏藥物二甲雙胍后，內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)的個案。有研究推薦二甲雙胍作為用于年輕有生育要求的EC患者的另一長期治療藥物〔12〕。二甲雙胍用于EC的保守治療得到關(guān)注，其在PCOS患者EC預(yù)防中的應(yīng)用也有報(bào)道，但各研究報(bào)道的治療有效性各異且二甲雙胍治療EC的治療機(jī)制未明，需進(jìn)一步驗(yàn)證，其用于治療及預(yù)防時所用的劑量需要進(jìn)一步明確，且其治療機(jī)制需要進(jìn)一步研究，從而有利于二甲雙胍在EC治療中的進(jìn)一步應(yīng)用并有利于EC靶向治療的新方法的開發(fā)。

1 二甲雙胍治療及預(yù)防EC的有效性

高胰島素血癥是EC的一個高危因素，尤其在肥胖患者中，由于胰島素抵抗，為了抑制高血糖，過多的胰島素被分泌入血。與此相對應(yīng)的流行病學(xué)證據(jù)證明至少40%的EC緣于過度肥胖〔13〕。胰島素本身通過激活胰島素樣生長因子(IGF)- 1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長〔14〕。雙胍類藥物改善胰島素抵抗、降低血胰島素濃度。

Ko等〔15〕對2005～2010年間用二甲雙胍治療的患有EC的糖尿病患者與未用二甲雙胍治療的患者開展多中心隊(duì)列研究，并對二甲雙胍治療的結(jié)局，包括：復(fù)發(fā)間隔(TTR)、無復(fù)發(fā)生存期(RFS)、總生存期(OS)，進(jìn)行單因素及多因素模型分析。兩組患者腫瘤的分期、分級及輔助治療的情況均相似。運(yùn)用二甲雙胍治療的患者RFS及OS得到改善。在對年齡、腫瘤分期、分級、腫瘤組織學(xué)及輔助治療情況進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)未用二甲雙胍治療的患者疾病進(jìn)展及死亡的可能為用二甲雙胍治療者的1.8倍(95%CI：1.1～2.9，P=0.02)并且未用二甲雙胍者由于各種原因死亡的總概率為用藥者的2.3倍(95%CI：1.3～4.2，P=0.005)；二甲雙胍的應(yīng)用與TTR無關(guān)。此項(xiàng)研究表明二甲雙胍作為EC治療的輔助用藥可改善患者預(yù)后，降低總死亡率。但此研究是針對糖尿病患者的研究，是否適用于非糖尿病的EC患者需要進(jìn)一步研究。

Nevadunsky等〔16〕對蒙蒂菲奧里醫(yī)療中心(MMC)/愛因斯坦醫(yī)學(xué)院1999年1月至2009年12月985例EC患者進(jìn)行單中心的回顧性隊(duì)列研究。其中114例(12%)EC患者合并有糖尿病并用二甲雙胍治療，136例(14%)合并糖尿病但未用二甲雙胍治療，其余735例(74%)未被診斷為糖尿病。結(jié)果表明，患有糖尿病并用二甲雙胍治療的患者與其他兩組比有較好的OS。在多因素分析中，對年齡、臨床分期、分級、放化療、血脂水平進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的應(yīng)用仍與較好的OS顯著相關(guān)(HR=0.54，95%CI：0.30～0.97，P<0.04)。因此，進(jìn)一步提示二甲雙胍作為EC輔助治療的可行性。

二甲雙胍不僅能改善Ⅰ型EC的預(yù)后，而且Sarfstein等〔17〕體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)對于Ⅱ型EC，子宮內(nèi)膜漿液性癌(USC)，二甲雙胍作用于IGF通路，誘導(dǎo)USC細(xì)胞系凋亡，抑制該細(xì)胞系增生及遷徙。該研究提示，二甲雙胍可能作為USC這類高度侵襲性內(nèi)膜癌的一種新的有吸引力的治療方法。二甲雙胍用于EC的預(yù)防得到動物實(shí)驗(yàn)及個案報(bào)道的支持。Erdemoglu等〔18〕用二甲雙胍成功逆轉(zhuǎn)了小鼠由雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生。Tas等〔19〕證實(shí)二甲雙胍顯著降低代表內(nèi)膜增生的各項(xiàng)指標(biāo)。Session等〔11，20〕對經(jīng)孕激素治療無效，孕激素抵抗的子宮內(nèi)膜增生患者，應(yīng)用二甲雙胍后，內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)的個案報(bào)道也證實(shí)二甲雙胍用于預(yù)防EC的有效性。

雖然二甲雙胍用于預(yù)防和治療EC的有效性得到了多數(shù)回顧性研究、個案報(bào)到及體外實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，但仍缺乏臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)對該治療方法的有效性加以證實(shí)。

2 二甲雙胍治療EC的可能機(jī)制

2.1 激活一磷酸腺苷(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)繼而抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路過度活化，上調(diào)孕激素受體(PR) AMPK是一系列生理過程，包括：脂肪酸過氧化；脂肪、蛋白質(zhì)、膽固醇合成；細(xì)胞周期抑制及細(xì)胞凋亡等〔21〕。AMPK活性改變與腫瘤發(fā)生有關(guān)。Xie等〔22〕進(jìn)行二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制研究，結(jié)果表明二甲雙胍通過增加AMPK磷酸化，從而顯著促進(jìn)PR表達(dá)；同時檢測到二甲雙胍降低了p70核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)的磷酸化，這一過程可被AMPK抑制劑阻斷。研究結(jié)果表明二甲雙胍促進(jìn)子宮內(nèi)膜PR的表達(dá)，從而增加孕激素對子宮內(nèi)膜的作用，這一過程通過激活A(yù)MPK繼而抑制mTOR通路的過度活化而完成。

2.2 降低端粒酶活性 腫瘤細(xì)胞的增生需要通過端粒酶來維持端粒的長度，組織中人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)mRNA的水平代表了端粒酶的水平及細(xì)胞的增生活性〔23〕。Cantrell 等〔23〕研究表明在應(yīng)用二甲雙胍后ECC- 1及Ishikawa 細(xì)胞系中hTERT mRNA的水平均下降，即二甲雙胍抑制了端粒酶的活性。然而，是二甲雙胍的直接作用使得hTERT mRNA表達(dá)下調(diào)，還是由于二甲雙胍使得細(xì)胞周期停滯于G1期，從而使hTERT mRNA水平下降需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 誘導(dǎo)帶環(huán)指域的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子(CGRRF)1表達(dá) CGRRF1可能參與抑制細(xì)胞增生及蛋白泛素化的過程。Zhang等〔24〕通過反轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT- qPCR)及多目標(biāo)跟蹤(MTT)、蛋白印跡法(WB)技術(shù)，對正常及癌變子宮內(nèi)膜的CGRRF1 mRNA表達(dá)及CGRRF1對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖和凋亡作用進(jìn)行研究。結(jié)果表明二甲雙胍顯著誘導(dǎo)CGRRF1在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的表達(dá)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明CGRRF1過表達(dá)抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增生，CGRRF1的表達(dá)缺失與癌變相關(guān)。由此可推斷，CGRRF1可作為二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜病變有效性的一個新的組織標(biāo)志物。

2.4 下調(diào)乙二醛酶(Glo)Ⅰ的表達(dá) GloⅠ幾乎存在于所有的哺乳動物細(xì)胞中，在腫瘤組織中常常存在GloⅠ的過表達(dá)〔25〕。許多研究表明升高的GloⅠ與腫瘤細(xì)胞的化療抵抗有關(guān)。Zhang等〔26〕通過MTT、實(shí)時聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、Western印跡方法檢測了分別經(jīng)孕激素、二甲雙胍及二者共同處理的不同EC細(xì)胞中GloI的表達(dá)及細(xì)胞的增生和凋亡情況。結(jié)果表明，孕激素抵抗的Ishikawa細(xì)胞經(jīng)過GloⅠ基因敲除后恢復(fù)了孕激素敏感性；二甲雙胍下調(diào)Ishikawa細(xì)胞中GloⅠ的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增生并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。該研究提示，EC細(xì)胞中GloⅠ的表達(dá)失調(diào)可能是引起孕激素抵抗的原因，也是二甲雙胍逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞孕激素作用的靶點(diǎn)。

綜上，胰島素抵抗和高胰島素血癥是導(dǎo)致EC的高危因素，因此二甲雙胍可用于EC的預(yù)防和治療。雖然二甲雙胍用于內(nèi)膜癌的治療得到了很多研究的支持〔15～20〕，且近年來對于二甲雙胍在治療和預(yù)防EC的可能分子機(jī)制上的研究也有顯著的進(jìn)展，但是目前仍有一些研究認(rèn)為二甲雙胍的應(yīng)用與EC患者的OS無關(guān)〔16〕，與此同時有研究表明二甲雙胍的應(yīng)用并不能降低患EC的風(fēng)險(xiǎn)〔27〕。因此在二甲雙胍成為臨床常規(guī)治療EC的選擇前，二甲雙胍抗腫瘤活性的有效性及其調(diào)控機(jī)制仍需更多的研究來說明和證實(shí)，需要更多的基礎(chǔ)研究和大型的臨床病例研究來評估二甲雙胍在EC治療中的作用。

1 Jemal A，Bray F，Center MM,etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2011；61(2)：69- 90.

2 Gusberg SB,Mulvihill MN.Endometrial cancer.Epidemiology〔J〕.Clin Obstet Gynaecol,1986;13(4):665- 72.

3 Benedet JL，Bender H，Jones H 3rd,etal.FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers.FIGO Committee on Gynecdogic Oncology〔J〕.Int J Gynaecol Obstet，2000；70(2)：209- 62.

4 Pitson G，Colgan T，Levin W，etal.Stage Ⅱ endometrial carcinoma：prognostic factors and risk classification in 170 patients〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002；53(4)：862- 7.

5 Amant F，Moerman P，Neven P.Endometrial cancer〔J〕.Lancet,2005;366(9484)：491- 505.

6 Amant F，Van Calsteren K，Vergote I,etal.Gynecologic oncology in pregnancy〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol，2008；67(3)：187- 95.

7 Fleming GF，Brunetto VL，Cella D,etal.Phase Ⅲ trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial carcinoma：a gynecologic oncology group study〔J〕.J Clin Oncol，2004；22(11)：2159- 66.

8 Garg K，Soslow RA.Endometrial carcinoma in women aged 40 years and younger〔J〕.Arch Pathol Lab Med，2014；138(3)：335- 42.

9 Baker J，Obermair A，Gebski V，etal.Efficacy of oral or intrauterine device- delivered progestin in patients with complex endometrial hyperplasia with atypia or early endometrial adenocarcinoma：a meta- analysis and systematic review of the literature〔J〕.Gynecol Oncol，2012；125(1)：263- 70.

10 Park JY，Kim DY，Kim JH.Long- term oncologic outcomes after fertility- sparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer (KGOG 2002)〔J〕.Eur J Cancer,2013；49(4)：868- 74.

11 Session DR，Kalli KR，Tummon IS，etal.Treatment of atypical endometrial hyperplasia with an insulin- sensitizing agent〔J〕.Gynecol Endocrinol，2003；17(5)：405- 7.

12 Shao R，Li X，F(xiàn)eng Y,etal.Direct effects of metformin in the endometrium：a hypothetical mechanism for the treatment of women with PCOS and endometrial carcinoma〔J〕.J Exp Clin Cancer Res，2014；33：41.

13 Kaaks R，Lukanova A，Kurzer MS.Obesity，endogenous hormones，and endometrial cancer risk：a synthetic review〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2002;11(12)：1531- 43.

14 Kacalska O，Krzyczkowska- Sendrakowska M，Milewicz T,etal.Molecular action of insulin- sensitizing agents〔J〕.Endokrynol Pol,2005；56(3)：308- 13.

15 Ko EM，Walter P，Jackson A,etal.Metformin is associated with improved survival in endometrial cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2014；132(2)：438- 42.

16 Nevadunsky NS，Van Arsdale A，Strickler HD,etal.Metformin use and endometrial cancer survival〔J〕.Gynecol Oncol，2014；132(1)：236- 40.

17 Sarfstein R，F(xiàn)riedman Y，Attias- Geva Z,etal.Metformin downregulates the insulin/IGF- Ⅰ signaling pathway and inhibits different uterine serous carcinoma (USC) cells proliferation and migration in p53- dependent or- independent manners〔J〕.PLoS One,2013;8(4)：e61537.

18 Erdemoglu E，Güney M，Giray SG，etal.Effects of metformin on mam- malian target of rapamycin in a mouse model of endometrial hyperplasia〔J〕.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2009；145(2)：195- 9.

19 Tas M，Kutuk MS，Serin IS，etal.Comparison of antiproliferativeeffects of metformin and progesterone on estrogen- induced endometrial hyperplasia in rats〔J〕.Gynecol Endocrinol,2013；29(4)：311- 4.

20 Shen ZQ，Zhu HT，Lin JF.Reverse of progestin- resistant atypical endometrial hyperplasia by metformin and oral contraceptives〔J〕.Obstet Gynecol，2008；112(2 Pt 2)：465- 7.

21 Brown KA，Samarajeewa NU，Simpson ER.Endocrine- related cancers and the role of AMPK〔J〕.Mol Cell Endocrinol，2013；366(2)：170- 9.

22 Xie Y，Wang YL，Yu L,etal.Metformin promotes progesterone receptor expression via inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) in endometrial cancer cells〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol，2011；126(3- 5)：113- 20.

23 Cantrell LA，Zhou C，Mendivil A，etal.Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation- implications for a novel treatment strategy〔J〕.Gynecol Oncol，2010；116:92- 8.

24 Zhang Q，Schmandt R，Celestino J,etal.CGRRF1 as a novel biomarker of tissue response to metformin in the context of obesity〔J〕.Gynecol Oncol,2014；133(1)：83- 9.

25 Sakamoto H，Mashima T，Kizaki A，etal.Glyoxalase Ⅰ is involved in resistance of human leukemia cells to antitumor agent- induced apoptosis〔J〕.Blood,2000；95(10)：3214- 8.

26 Zhang Z,Dong L,Sui L,etal.Mietformin reverses progestin resistance in endometrial cancer cells by downregulating gloI expression〔J〕.Int J Gynecol Cancer,2011;21(2):213- 21.

27 Becker C，Jick SS，Meier CR,etal.Metformin and the risk of endometrial cancer：a case- control analysis〔J〕.Gynecol Oncol，2013；129(3)：565- 9.

〔2016- 04- 23修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

底建敏(1968- )，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤研究。

白 云(1989- )，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事子宮內(nèi)膜癌研究。

R731

A

1005- 9202(2017)15- 3900- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.114