水飛薊賓改善學(xué)習(xí)記憶作用研究進(jìn)展

張曉東 金 戈

(沈陽醫(yī)學(xué)院2012級臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，遼寧 沈陽 110034)

水飛薊賓改善學(xué)習(xí)記憶作用研究進(jìn)展

張曉東 金 戈1

(沈陽醫(yī)學(xué)院2012級臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，遼寧 沈陽 110034)

水飛薊賓；氧化應(yīng)激；神經(jīng)保護(hù)；抗感染

水飛薊素是從水飛薊的種子中提取出來的一種黃酮木質(zhì)素類混合物，包括水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭、水飛薊寧等成分，其中水飛薊賓含量為60%～70%，故目前藥理及臨床研究皆以水飛薊賓為主〔1～3〕。水飛薊賓作為水飛薊素的主要成分，被用于制成保肝藥利肝隆(Legalon)并作為其主要的有效組分。20世紀(jì)70年代初，我國各地陸續(xù)開始從西德引進(jìn)這種保肝藥用植物，經(jīng)過數(shù)年種植研究發(fā)現(xiàn)了它除具有改善肝功能、保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用，且在動物實(shí)驗(yàn)中沒有明顯的慢性毒副作用，用以治療急性及慢性肝炎、黃疸型肝炎谷丙轉(zhuǎn)氨酶長期異常、病毒型肝炎、肝硬化、肺結(jié)核等病有一定療效之外，還有多種用途〔4〕。學(xué)者〔2〕利用其有效成分，作為植物生長刺激素來研究抗氧化損傷性作用及保護(hù)中樞神經(jīng)的作用及抗感染等作用。本文主要對水飛薊賓藥理作用改善學(xué)習(xí)記憶的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗感染作用

1.1抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(procaspase)-1活化途徑 炎癥發(fā)生與procaspase-1有關(guān)〔5〕。半胱天冬酶(caspase)-1可以剪切白細(xì)胞介素(IL)-1β前體，使其轉(zhuǎn)化成IL-1β活化形式，從而引發(fā)炎癥。水飛薊賓具有抗感染作用，可通過抑制活性氧(ROS)水平的上調(diào)，抑制caspase-1的活化，調(diào)節(jié)炎癥因子的基因表達(dá)和釋放及炎細(xì)胞遷移和趨化，產(chǎn)生抗感染作用。王瓊〔5〕在水飛薊賓對中波紫外線(UVB)誘導(dǎo)皮膚炎癥保護(hù)作用研究中表明加入水飛薊賓的實(shí)驗(yàn)組小鼠與模型組小鼠相比背部表皮層和真皮層中caspase-1活化被顯著抑制。

1.2抑制一氧化氮(NO)合成途徑 NO是一種具有復(fù)雜生物化學(xué)機(jī)制的信號分子，部分實(shí)驗(yàn)顯示NO是一種潛在于人體內(nèi)的炎癥因子。水飛薊賓能夠通過抑制NO合酶(NOS)〔6〕，減少毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，也能夠調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝，抑制前列腺素(PG)E2和白三烯(LT)4的合成，從而使毛細(xì)血管通透性降低，炎癥細(xì)胞游離出減少,蛋白滲出減少,炎癥反應(yīng)減輕，組織腫脹度下降。據(jù)報道，NO同時還可作為一種潛在的神經(jīng)信號分子傳遞信息，使神經(jīng)系統(tǒng)興奮〔7〕，促使毛細(xì)血管舒張、通透性增強(qiáng)、血管壁變薄、炎癥細(xì)胞和蛋白質(zhì)成分游出、局部釋放組胺、PGE2、緩激肽等炎性介質(zhì)。

2 抗氧化應(yīng)激作用

氧化應(yīng)激反應(yīng)是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，能夠?qū)е轮行粤＜?xì)胞炎性浸潤、蛋白酶分泌增多〔8〕。體內(nèi)氧化與抗氧化兩大系統(tǒng)作用失衡，更傾向于氧化，是導(dǎo)致衰老和糖尿病〔9〕、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病(AD)等疾病的重要因素。有研究表明，糖尿病可伴發(fā)一種較高的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并可在不同的腦區(qū)域減少抗氧化防御系統(tǒng)的活動，而水飛薊賓已被證實(shí)在各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯哂泻軓?qiáng)的抗氧化作用〔10〕。當(dāng)人體內(nèi)發(fā)生氧化損傷時，必然存在抗氧化系統(tǒng)拮抗損傷，兩大系統(tǒng)分別是：①酶抗氧化系統(tǒng)，包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)；②非酶抗氧化系統(tǒng)，包括維生素C/E、谷胱甘肽(GSH)、類胡蘿卜素等。水飛薊賓對羥自由基(-OH)有選擇性清除作用，可以使體內(nèi)的SOD、GSH等抗氧化酶含量增多，對核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB也有特異性抑制作用，使得其抗氧化應(yīng)激分子機(jī)制更為明確〔11〕。水飛薊賓通過抑制氧化應(yīng)激而改善β-淀粉樣蛋白(Aβ)引起的認(rèn)知功能障礙等對拓展水飛薊賓的藥用前景具有重要價值〔12〕。

2.1水飛薊賓對SOD含量升高的作用 水飛薊賓能夠清除氧化自由基、抑制脂質(zhì)5-脂氧化酶的活化來降低LT4含量,升高SOD的含量。有實(shí)驗(yàn)〔13〕將實(shí)驗(yàn)家兔分為假手術(shù)組、對照組、水飛薊賓組、高壓氧組、高壓氧水飛薊賓聯(lián)合治療組，以一側(cè)后肢制作缺血再灌注損傷模型,缺血6 h，再灌注1 h，取脛前肌測定SOD含量。結(jié)果治療組的SOD增加，器官的微循環(huán)有改善,水飛薊賓聯(lián)合治療組對缺血再灌注損傷具有明顯減輕氧化損傷的作用。

2.2抗GSH排空作用 GSH具有對抗化學(xué)誘導(dǎo)細(xì)胞毒的作用。GSH能參與活性氧化異生物質(zhì)的清除及氫過氧化物的還原〔14〕。水飛薊賓可以增加人體內(nèi)GSH的含量水平?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)給予水飛薊賓后,在胃、腸、肝等消化器官中,GSH明顯增加,說明水飛薊賓能夠增加氨基酸在組織器官中的通透性,這使GSH合成增加。水飛薊賓使消化器官內(nèi)GSH增加,這樣可以保護(hù)組織免受病毒等病原微生物的損害,起到解毒作用〔15,16〕。

3 神經(jīng)保護(hù)作用

3.1水飛薊賓對缺血性腦組織的神經(jīng)保護(hù) 缺血性心腦血管病是目前臨床常見病、好多發(fā)，腦組織缺血后能夠繼發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、炎癥反應(yīng)及胞內(nèi)鈣超載等一系列復(fù)雜的病理反應(yīng)〔12〕。有研究表明，在腦缺血的早期大腦內(nèi)就能夠用產(chǎn)生大量受到NF-κB誘導(dǎo)調(diào)控的炎癥介質(zhì)，包括IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α`等。NF-κB是與細(xì)胞凋亡和炎性釋放相關(guān)聯(lián)的重要轉(zhuǎn)錄因子〔17〕，能夠促使多種炎癥因子和凋亡基因的表達(dá)。腦缺血時NF-κB被誘導(dǎo)激活，從而誘導(dǎo)缺血性腦損傷及神經(jīng)元的死亡。水飛薊賓能夠抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，從而來保護(hù)神經(jīng)功能〔12〕。水飛薊賓也是目前臨床治療缺血性腦血管病的重要研究手段〔18〕。

神經(jīng)細(xì)胞的死亡包括凋亡和壞死。長期以來，研究工作者認(rèn)為由于神經(jīng)細(xì)胞廣泛壞死導(dǎo)致了神經(jīng)元的死亡，但關(guān)于神經(jīng)細(xì)胞凋亡的具體機(jī)制并不十分明確〔19〕。Bax與Bcl-2是調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵基因，基因打靶小鼠的研究表明，Bcl-2能夠抑制細(xì)胞凋亡，而且Bcl-2基因表達(dá)水平的高低與細(xì)胞凋亡的敏感度呈正相關(guān)，Bax是Bcl-2家族成員中關(guān)鍵的促凋亡基因。Bcl-2與Bax相結(jié)合形成異二聚體是Bcl-2發(fā)揮其抗凋亡作用的首要條件。因此，Bax的過量表達(dá)則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，Bcl-2的過量表達(dá)可以減少細(xì)胞凋亡。水飛薊賓作用后能夠上調(diào)Bcl-2、下調(diào)Bax的表達(dá)可以抑制腦缺血損傷所導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用〔12,19〕。

王超慧〔12〕在大鼠腦中動脈閉塞實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭薪o予大劑量水飛薊賓干預(yù)后，神經(jīng)功能缺損得到明顯改善；腦組織含水量下降、腦梗死體積減小；給予大劑量水飛薊賓后，病變側(cè)大腦Bcl-2及Bcl-2 mRNA的表達(dá)明顯上調(diào)，同時Bax、NF-κB蛋白及其轉(zhuǎn)錄mRNA 的表達(dá)水平下調(diào)。表明水飛薊賓在腦缺血壞死后的急性反應(yīng)期通過抗感染和抗凋亡兩方面作用起到了一定的神經(jīng)保護(hù)作用。

3.2水飛薊賓改善認(rèn)知障礙及神經(jīng)保護(hù)功能 AD是發(fā)生于老年中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，可伴有進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損傷，是老年期癡呆的最常見類型〔20〕。有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦皮層內(nèi)的學(xué)習(xí)記憶相關(guān)區(qū)域能夠出現(xiàn)神經(jīng)元大量丟失、反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞活化、神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)纖維纏結(jié)、細(xì)胞外沉積以Aβ為核心的老年斑的幾種典型病變。水飛薊賓可通過降低淀粉樣前體蛋白(APP)表達(dá)，抑制Aβ斑塊的形成，來改善海馬注射Aβ大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。但最近的研究發(fā)現(xiàn)臨床AD患者及AD動物模型認(rèn)知功能水平與Aβ聚集形成的老年斑和過度磷酸化的tau蛋白僅存在弱相關(guān)性，甚至無相關(guān)性〔21～23〕。發(fā)病早期即可出現(xiàn)海馬突觸丟失，并與認(rèn)知功能障礙呈強(qiáng)相關(guān)性。因此突觸可塑性影響及炎癥免疫的相關(guān)研究越來越受到國內(nèi)外研究人員的關(guān)注。陳魁敏等〔22〕以側(cè)腦室注射Aβ建立的AD小鼠模型研究水飛薊賓的神經(jīng)保護(hù)功能。結(jié)果顯示，水飛薊賓組小鼠自發(fā)交替反應(yīng)率增高，水飛薊賓可提高AD模型小鼠新物體辨別實(shí)驗(yàn)優(yōu)先指數(shù)，提高Y迷宮實(shí)驗(yàn)自發(fā)反應(yīng)交替率。表明水飛薊賓可以降低小鼠腦內(nèi)TNF-α等炎癥相關(guān)因子表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)，改善AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。研究表明，在長期的鋁暴露環(huán)境下會導(dǎo)致人體產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，神經(jīng)行為、神經(jīng)化學(xué)的異常，認(rèn)知功能障礙等。有實(shí)驗(yàn)〔24〕研究了水飛薊賓對AlCl3誘導(dǎo)的小鼠的海馬組織神經(jīng)毒性作用。結(jié)果顯示，通過AlCl3誘導(dǎo)6 w時海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、乙酰膽堿酶活性等水平明顯降低。而在水飛薊賓治療組明顯觀察到AlCl3所致的海馬生化異常和認(rèn)知功能障礙的明顯改善。水飛薊賓對AlCl3所致的認(rèn)知功能障礙，學(xué)習(xí)記憶功能有顯著的保護(hù)功能〔24〕。

3.3水飛薊賓對抑郁模型的改善作用 抑郁癥是一種常見的、復(fù)雜的精神疾病，是精神疾病領(lǐng)域的一大難題，其常見的癥狀包括情緒波動大、食欲不振、睡眠不良等，嚴(yán)重者可伴有自殺傾向。在抑郁模型小鼠中能夠觀察到5-羥色胺(HT)、BDNF的水平降低。實(shí)驗(yàn)〔25〕研究了水飛薊賓對小鼠應(yīng)激性行為和神經(jīng)可塑性的影響。結(jié)果表明，水飛薊賓明顯減輕應(yīng)激引起的抑郁行為。此外，水飛薊賓治療增加了在小鼠額葉皮層和海馬中的BDNF的水平，5-HT和去甲腎上腺素水平。研究表明了水飛薊賓通過提高神經(jīng)可塑性顯著改善慢性溫和抑郁模型行為學(xué)相關(guān)指標(biāo)〔25〕。

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R741.05

A

1005-9202(2017)23-6002-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.116

遼寧省自然科學(xué)基金指導(dǎo)計劃項(xiàng)目(20170540880)；遼寧省教育廳一般項(xiàng)目(L2014409)；沈陽市科技局一般項(xiàng)目(F13-220-9-27)；遼寧省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃 (1169)

1 沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室

金 戈(1976-)，女，副教授，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究。

張曉東(1994-)，男，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究。

〔2016-11-06修回〕

(編輯 杜 娟)