特利加壓素致自主神經(jīng)功能紊亂1例

曹銘晨，胡曉燕，唐寧，楊智威，任煒，汪川，邢曉敏，荊凡波，李蕾（青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島 266000）

1 病例資料

患者，女，56 歲，因5 d 前無明顯誘因出現(xiàn)黑便，伴腹脹及陣發(fā)性腹痛，無發(fā)熱，無惡心、嘔吐，無胸悶、憋氣，于2020年8月12日于本院急診內(nèi)科就診。上腹部CT 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描見肝左葉及膽囊術(shù)后改變、肝臟多發(fā)占位介入術(shù)后、脾腫大、十二指腸憩室；彩色多普勒超聲檢查見腹腔積液；核磁共振（MRI）平掃＋增強(qiáng)掃描見肝硬化、脾大并食管胃底靜脈曲張。既往有肝惡性腫瘤、乙型肝炎史，無高血壓、糖尿病，否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院體檢：體溫36.5℃，脈搏90 次·min－1，呼吸17次·min－1，血壓110/63 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），身高165 cm，體質(zhì)量67 kg。生化檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 3.24×109·L－1↓，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.61×109·L－1↓，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.56×1012·L－1↓，血紅蛋白 86 g·L－1↓，紅細(xì)胞壓積 26.20%↓，平均紅細(xì)胞體積 102.30 fL↓，淋巴細(xì)胞百分率18.80%↓，單核細(xì)胞百分率 10.80%↑，血小板52×109·L－1↓，平均血小板體積 11.9 fL↑，紅細(xì)胞體積分布寬度59.70 fL↑，血小板比積 0.06%↓，血清谷草轉(zhuǎn)氨酶 141.00 U·L－1↑，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶 116.00 U·L－1↑，白蛋白 23.60 g·L－1↓，總膽紅素 94.30 μmol·L－1↑。入院診斷：肝惡性腫瘤、乙型肝炎后肝硬化失代償期伴腹腔積液、食管胃底靜脈曲張破裂出血。

患者入院后治療方案采用止血、保肝、抑酸、降低門靜脈壓力等治療，分別給予注射用泮托拉唑鈉（規(guī)格為40 mg/支，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：20061231）40 mg ＋100 mL 0.9%氯化鈉注射液ivgtt st，異甘草酸鎂注射液G（規(guī)格為50 mg/10 mL，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）100 mg ＋250 mL 5%葡萄糖注射液ivgtt st，注射用矛頭蝮蛇血凝酶（規(guī)格為2 U/支，蓬萊諾康藥業(yè)有限公司，批號(hào)：2001153）2U iv st，呋塞米注射液（規(guī)格為20 mg/2 mL，河南潤弘制藥股份有限公司，批號(hào)：2001163）20 mg iv st，酚磺乙胺注射液（規(guī)格為500 mg/2 mL，山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：20051872）500 mg iv st，特利加壓素（規(guī)格為1 mg/支，深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：1127200506）1 mg iv q6 h。特利加壓素靜脈注射后約30 min 后患者自覺全身燥熱、周身不適，同時(shí)伴隨出汗，測(cè)量體溫正常，停用特利加壓素2 h 后該不良反應(yīng)得到緩解，因患者仍有出血傾向，且不良反應(yīng)尚不能完全確認(rèn)由特利加壓素導(dǎo)致，故再次使用該藥，不良反應(yīng)再次出現(xiàn)。筆者查閱上述藥物的藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)僅注射用矛頭蝮蛇血凝酶說明書中指出可能導(dǎo)致發(fā)熱、多汗等不良反應(yīng)且發(fā)生率較低，其他藥物未發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致類似不良反應(yīng)的報(bào)道。進(jìn)一步查閱該患者病歷，患者于2020年6月因食管胃底靜脈曲張破裂出血就診于本院急診內(nèi)科，給予包括泮托拉唑鈉、異甘草酸鎂注射液G、注射用矛頭蝮蛇血凝酶、呋塞米注射液、酚磺乙胺注射液的止血、保肝、抑酸治療方案，期間未發(fā)生任何不良反應(yīng)。本次治療方案中僅有特利加壓素為新增藥物，提示該不良反應(yīng)與特利加壓素關(guān)聯(lián)性最高。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表，特利加壓素藥物不良反應(yīng)評(píng)分為7 分，該患者全身燥熱、出汗、周身不適由特利加壓素引起的可能性為很可能，結(jié)果見表1。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表

2 討論

特利加壓素是一種人工合成的前體藥物，體內(nèi)被氨基肽酶水解三甘氨?；筠D(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物[1]，具有釋放緩慢、無需持續(xù)靜脈給藥的特點(diǎn)[2]。臨床上近年來廣泛應(yīng)用于消化、泌尿、生殖系統(tǒng)出血、感染性休克、門靜脈高壓癥、肝腎綜合征、肝硬化合并肝腹水等的治療。特利加壓素的主要作用部位為內(nèi)臟和皮膚，選擇性地作用于內(nèi)臟循環(huán)動(dòng)脈血管平滑肌V1受體，收縮內(nèi)臟血管，降低門靜脈血流量及壓力，從而控制食管胃底急性靜脈曲張破裂出血[3-5]。特利加壓素通過收縮內(nèi)臟動(dòng)脈顯著增加有效循環(huán)血容量，并直接作用于腎單位集合管及球旁細(xì)胞受體，使內(nèi)源性血管收縮系統(tǒng)（交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）失活，增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率，降低腎血管阻力，改善腎功能減少腹水量[6]。

特利加壓素常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、低鈉血癥及血壓升高等，其他罕見的不良反應(yīng)包括心律失常、心動(dòng)變緩、冠狀動(dòng)脈供血不足、心肌梗死、缺血性結(jié)腸炎和皮膚壞死等，個(gè)別患者還出現(xiàn)支氣管肌肉痙攣而導(dǎo)致呼吸困難，或子宮肌肉痙攣，子宮肌肉和子宮內(nèi)膜的血液循環(huán)障礙等[6-12]。還有部分患者的血清Na＋水平明顯降低而導(dǎo)致急性低鈉血癥，甚至誘發(fā)神志異常、癲癇、滲透性脫髓鞘綜合征等嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[9-12]。

人體的自主神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)涉及全身多個(gè)系統(tǒng)，患者自覺癥狀較多，如胸悶憋氣、心慌氣短、胃腸道不適、失眠健忘、頭痛頭暈、僵硬發(fā)緊、皮膚發(fā)熱但體溫正常、陣熱陣汗、皮膚發(fā)麻發(fā)癢或全身游走性疼痛和異常感覺等[13-14]。特利加壓素藥品說明書的不良反應(yīng)項(xiàng)中指出患者可能會(huì)因?yàn)檠苁湛s而出現(xiàn)面部和體表蒼白，而周身皮膚發(fā)熱、出汗通常與局部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張有關(guān)，臨床通常不會(huì)把這種不良反應(yīng)與特利加壓素相關(guān)聯(lián)。作者查閱近幾年文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)未見類似報(bào)道，僅2016年有文獻(xiàn)指出全身燥熱、出汗、周身不適可能是特利加壓素新的不良反應(yīng)，但未詳細(xì)報(bào)道，并指出需要臨床繼續(xù)關(guān)注[15]。特利加壓素導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的不良反應(yīng)原因尚不明確，推測(cè)可能有以下幾種可能：① 由于特利加壓素需要在體內(nèi)經(jīng)過酶解作用生成活性代謝物賴氨酸-加壓素后，繼續(xù)在肝臟、腎臟和其他組織中被降解，患者肝功能異常導(dǎo)致藥物的體內(nèi)代謝過程改變，造成藥物的半衰期延長，分布在組織的藥物濃度或血藥濃度升高等一系列改變，可能是藥物代謝途徑異常增加了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；② 特利加壓素是一種人工合成的多肽類藥物，本藥品生產(chǎn)相關(guān)材料中指出，其合成過程中可能產(chǎn)生6 種由不同氨基酸序列組成的多肽類雜質(zhì)A ～F，考慮可能這些多肽類雜質(zhì)造成蛋白質(zhì)相關(guān)的過敏反應(yīng)；③Na＋、K＋、Ca2＋等離子平衡在維持人體神經(jīng)系統(tǒng)靜息和興奮方面發(fā)揮重要作用，特利加壓素可能導(dǎo)致患者的血清Na＋水平明顯降低，同時(shí)呋塞米的利尿作用增強(qiáng)異甘草酸鎂注射液的排鉀作用，易導(dǎo)致血清鉀值的下降，此外泮托拉唑鈉注射液說明書中也指出其可能導(dǎo)致低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥等不良反應(yīng)，綜合以上因素考慮患者體內(nèi)K＋、Na＋、Ca2＋等電解質(zhì)水平的突然改變可能誘發(fā)自主神經(jīng)功能的紊亂。因此，臨床醫(yī)務(wù)人員關(guān)注特利加壓素導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)的不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并積極干預(yù)，避免藥源性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。